• -Principe actif: darifénacine (sous forme de bromhydrate).
• -Excipients: Excip. pro compresso.
• +Principe actif: darifénacine (sous forme de bromhydrate)
• +Excipients: Excip. pro compresso
• -Emselex 7.5 mg: comprimé retard à 7.5 mg de darifénacine.
• -Emselex 15 mg: comprimé retard à 15 mg de darifénacine.
• -Les comprimés retard d’Emselex sont de forme ronde, plate et convexe, de couleur blanche (7.5 mg), resp. pêche claire (15 mg) et portent les inscriptions «DF» sur une face et «7.5», resp. «15» sur l’autre.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• +Emselex 7,5 mg: comprimé retard à 7,5 mg de darifénacine
• +Emselex 15 mg: comprimé retard à 15 mg de darifénacine
• +Les comprimés retard d’Emselex sont de forme ronde, plate et convexe, de couleur blanche (7,5 mg), resp. pêche claire (15 mg) et portent les inscriptions «DF» sur une face et «7,5», resp. «15» sur l’autre.
• +Indications/possibilités d’emploi
• -Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie/mode d’emploi
• -La dose initiale recommandée est de 7.5 mg par jour. Il convient de réévaluer les patients après deux semaines de traitement. Chez les patients nécessitant un meilleur contrôle des symptômes, la dose pourra être portée à 15 mg par jour en fonction de la réponse individuelle.
• +La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Il convient de réévaluer les patients après deux semaines de traitement. Chez les patients nécessitant un meilleur contrôle des symptômes, la dose pourra être portée à 15 mg par jour en fonction de la réponse individuelle.
• -Chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p. ex. fluoxétine, paroxétine) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), le passage à une dose de 15 mg ne sera effectué qu’avec prudence.
• -Emselex est contre-indiqué chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole).
• +Chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p.ex. fluoxétine, paroxétine) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), le passage à une dose de 15 mg ne sera effectué qu’avec prudence.
• +Emselex est contre-indiqué chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole).
• -·une rétention urinaire,
• -·un glaucome à angle fermé non contrôlé,
• -·une myasthénie grave,
• -·des troubles de la vidange gastrique,
• -·une colite ulcéreuse grave,
• -·un mégacôlon toxique,
• -·une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C),
• -·ou recevant un traitement simultané par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (cf. «Interactions»).
• -·une hypersensibilité à la darifénacine ou à l’un des excipients.
• +·une rétention urinaire
• +·un glaucome à angle fermé non contrôlé
• +·une myasthénie grave
• +·des troubles de la vidange gastrique
• +·une colite ulcéreuse grave
• +·un mégacôlon toxique
• +·une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C)
• +·ou recevant un traitement simultané par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (cf. «Interactions»)
• +·une hypersensibilité à la darifénacine ou à l’un des excipients
• -·hernie hiatale / reflux gastro-œsophagien
• -·risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.
• -·traitement par des médicaments susceptibles de causer ou d’aggraver une œsophagite (p.ex. bisphosphonates oraux)
• -Le traitement simultané par la darifénacine et des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter l’exposition à la darifénacine (cf. «Interactions»). Il existe notamment un risque d’augmentation significative de l’exposition à la darifénacine chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6, traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le polymorphisme du CYP2D6 étant habituellement inconnu en dehors d’études cliniques, il convient par principe de ne pas administrer la darifénacine en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).
• -En cas de traitement simultané par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), la darifénacine ne doit être utilisée qu’avec prudence, notamment à la dose élevée de 15 mg.
• -En cas de survenue d’un angio-œdème au niveau de la langue ou du larynx ou de troubles respiratoires, le patient doit arrêter immédiatement Emselex et consulter un médecin (cf. «Effets indésirables»).
• +·hernie hiatale/reflux gastro-oesophagien
• +·risque de diminution de la motilité gastro-intestinale
• +·traitement par des médicaments susceptibles de causer ou d’aggraver une oesophagite (p.ex. bisphosphonates oraux)
• +Le traitement simultané par la darifénacine et des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter l’exposition à la darifénacine (cf. «Interactions»). Il existe notamment un risque d’augmentation significative de l’exposition à la darifénacine chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6, traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le polymorphisme du CYP2D6 étant habituellement inconnu en dehors d’études cliniques, il convient par principe de ne pas administrer la darifénacine en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).
• +En cas de traitement simultané par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), la darifénacine ne doit être utilisée qu’avec prudence, notamment à la dose élevée de 15 mg.
• +En cas de survenue d’un angio-oedème au niveau de la langue ou du larynx ou de troubles respiratoires, le patient doit arrêter immédiatement Emselex et consulter un médecin (cf. «Effets indésirables»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Dans les études cliniques réalisées avec la darifénacine aux doses de 7.5 mg et 15 mg, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Chez 84.7% des patients ayant présenté des effets indésirables, ceux-ci ont été légers à modérés. Au cours des études de phase III, les effets indésirables n’ont conduit à un arrêt du traitement que chez 4% des patients. Comme le laissait prévoir le profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquents observés dans 3 études cliniques de phase III (n=1069) ont été une sécheresse buccale (20.2% sous 7.5 mg, 35.0% sous 15 mg, vs 8.0% sous placebo) et une constipation (14.8% sous 7.5 mg, 21.0% sous 15 mg, vs 5.4% sous placebo). Les effets anticholinergiques sont en règle générale dose-dépendants.
• -L’incidence des effets indésirables sous des doses d’Emselex de 7.5 mg et 15 mg a diminué au cours de la période de traitement allant jusqu’à 6 mois. Une tendance comparable a également été observée pour la fréquence des interruptions de traitement.
• -L’incidence des effets indésirables graves a été comparable sous darifénacine 7.5 mg et 15 mg une fois par jour et sous placebo.
• -Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon les classes d’organes et la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥10%, fréquents ≥1% à <10%, occasionnels ≥0.1% à <1%.
• +Dans les études cliniques réalisées avec la darifénacine aux doses de 7,5 mg et 15 mg, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Chez 84,7% des patients ayant présenté des effets indésirables, ceux-ci ont été légers à modérés. Au cours des études de phase III, les effets indésirables n’ont conduit à un arrêt du traitement que chez 4% des patients. Comme le laissait prévoir le profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquents observés dans 3 études cliniques de phase III (n= 1069) ont été une sécheresse buccale (20,2% sous 7,5 mg et 35,0% sous 15 mg, vs 8,0% sous placebo) et une constipation (14,8% sous 7,5 mg et 21,0% sous 15 mg, vs 5,4% sous placebo). Les effets anticholinergiques sont en règle générale dose-dépendants.
• +L’incidence des effets indésirables sous des doses d’Emselex de 7,5 mg et 15 mg a diminué au cours de la période de traitement allant jusqu’à 6 mois. Une tendance comparable a également été observée pour la fréquence des interruptions de traitement.
• +L’incidence des effets indésirables graves a été comparable sous darifénacine 7,5 mg et 15 mg une fois par jour et sous placebo.
• +Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon les classes d’organes et la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥10%, fréquents ≥1% à <10%, occasionnels ≥0,1% à <1%.
• -Occasionnels: infection urinaire.
• +Occasionnels: infection urinaire
• -Occasionnels: pensées anormales.
• +Occasionnels: pensées anormales
• -Fréquents: céphalées.
• -Occasionnels: insomnie, somnolence, vertiges, dysgueusie.
• +Fréquents: céphalées
• +Occasionnels: insomnie, somnolence, vertiges, dysgueusie
• -Fréquents: yeux secs.
• -Occasionnels: troubles visuels (p.ex. vue floue).
• +Fréquents: yeux secs
• +Occasionnels: troubles visuels (p.ex. vue floue)
• -Occasionnels: hypertension.
• +Occasionnels: hypertension
• -Occasionnels: rhinite, toux, dyspnée.
• +Occasionnels: rhinite, toux, dyspnée
• -Très fréquents (entre parenthèses: incidences pour 7.5 mg resp. 15 mg): sécheresse buccale (20%, resp. 35%), constipation (15%, resp. 21%).
• -Fréquents: dyspepsie, nausées, douleurs abdominales.
• -Occasionnels: diarrhées, flatulences, stomatite ulcéreuse.
• +Très fréquents (entre parenthèses: incidences pour 7,5 mg resp. 15 mg): sécheresse buccale (20%, resp. 35%), constipation (15%, resp. 21%).
• +Fréquents: dyspepsie, nausées, douleurs abdominales
• +Occasionnels: diarrhées, flatulences, stomatite ulcéreuse
• -Occasionnels: augmentation des paramètres hépatiques (SGPT et SGOT).
• +Occasionnels: augmentation des paramètres hépatiques (SGPT et SGOT)
• -Occasionnels: peau sèche, éruption cutanée, prurit, hyperhidrose.
• +Occasionnels: peau sèche, éruption cutanée, prurit, hyperhidrose
• -Occasionnels: affections des voies urinaires, douleurs de la vessie, rétention urinaire.
• +Occasionnels: affections des voies urinaires, douleurs de la vessie, rétention urinaire
• -Occasionnels: dysfonction érectile, vaginite.
• +Occasionnels: dysfonction érectile, vaginite
• -Occasionnels: œdèmes (p. ex. œdèmes périphériques, œdème facial), asthénie.
• +Occasionnels: oedèmes (p.ex. oedèmes périphériques, oedème facialoe), asthénie
• -Dans le cadre de l’expérience post-marketing mondiale, des réactions d’hypersensibilité généralisées, incluant un angio-œdème avec ou sans obstruction des voies respiratoires et des palpitations, ont été rapportées en rapport avec la darifénacine. Comme ces événements spontanément rapportés proviennent de l’expérience post-marketing mondiale, leur fréquence et leur lien de causalité avec la darifénacine ne peuvent pas être établis de manière fiable.
• +Dans le cadre de l’expérience post-marketing mondiale, des réactions d’hypersensibilité généralisées, incluant un angio-oedème avec ou sans obstruction des voies respiratoires et des palpitations, ont été rapportées en rapport avec la darifénacine. Comme ces événements spontanément rapportés proviennent de l’expérience post-marketing mondiale, leur fréquence et leur lien de causalité avec la darifénacine ne peuvent pas être établis de manière fiable.
• -Un surdosage de darifénacine peut produire des effets anticholinergiques marqués (p. ex. sécheresse buccale, troubles visuels, vertiges, tachycardie). Une surveillance médicale étroite s’impose et le traitement est principalement symptomatique.
• +Un surdosage de darifénacine peut produire des effets anticholinergiques marqués (p.ex. sécheresse buccale, troubles visuels, vertiges, tachycardie). Une surveillance médicale étroite s’impose et le traitement est principalement symptomatique.
• -Effets anticholinergiques centraux sévères (p. ex. hallucinations, forte excitation): physostigmine (titration de la dose jusqu’à obtention de l’effet thérapeutique souhaité)
• -Convulsions ou autres états d’excitation marqués: benzodiazépines
• -Insuffisance respiratoire: ventilation artificielle
• -Tachycardie: bêtabloquants
• -Rétention urinaire: cathétérisme
• -Forte gêne liée à une mydriase: placer le patient dans une pièce sombre, le cas échéant collyre de pilocarpine.
• +Effets anticholinergiques centraux sévères (p.ex. hallucinations, forte excitation): physostigmine (titration de la dose jusqu’à obtention de l’effet thérapeutique souhaité).
• +Convulsions ou autres états d’excitation marqués: benzodiazépines.
• +·Insuffisance respiratoire: ventilation artificielle
• +·Tachycardie: bêtabloquants
• +·Rétention urinaire: cathétérisme
• +·Forte gêne liée à une mydriase: placer le patient dans une pièce sombre, le cas échéant collyre de pilocarpine
• -Pharmacodynamique
• +Pharmacodynamie
• -Le traitement d’Emselex 7.5 mg et 15 mg par jour a été testé dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées de phase III, randomisées en double aveugle, chez des hommes et des femmes présentant les symptômes d’une vessie hyperactive. Comme le montre le tableau ci-dessous, l’analyse globalisée des résultats versus placebo du traitement d’Emselex 7.5 mg et 15 mg tirés de trois de ces études a révélé une amélioration statistiquement significative du critère primaire d’efficacité représenté par la réduction des épisodes d’incontinence.
• - N Valeur initiale (médiane) Changement p. r. à la ligne de base (médiane) Différence par rapport au placebo (médiane) Intervalle de confiance à 95% Valeur de p
• - Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine
• - Placebo (1002 & 1041) 271 16.6 -7.0 -- -- --
• - Darifénacine 7.5 mg 1x/jour 335 16.0 -8.8 -2.0* (-3.6–0.7) 0.004
• -
• - Placebo (1002, 1001 & 1041) 384 16.6 -7.5 -- -- --
• - Darifénacine 15 mg 1x/jour 330 16.9 -10.6 -3.2* (-4.5–2.0) <0.001
• +Le traitement d’Emselex 7,5 mg et 15 mg par jour a été testé dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées de phase III, randomisées en double aveugle, chez des hommes et des femmes présentant les symptômes d’une vessie hyperactive. Comme le montre le tableau ci-dessous, l’analyse globalisée des résultats versus placebo du traitement d’Emselex 7,5 mg et 15 mg tirés de trois de ces études a révélé une amélioration statistiquement significative du critère primaire d’efficacité représenté par la réduction des épisodes d’incontinence.
• + N Valeur Changement Diffé-
• + initiale par rap- rence par
• + (médiane) port à rapport
• + la ligne au
• + de base placebo
• + (médiane) (médiane)
• +Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine
• +Placebo
• +(1002 + 1041) 271 16,6 –7,0 –
• +Darifénacine
• +7,5 mg 1×/jour 335 16,0 –8,8 –2,0*
• +Placebo
• +(1002, 1001 +
• +1041) 384 16,6 –7,5 –
• +Darifénacine
• +15 mg 1×/jour 330 16,9 –10,6 –3,2*
• + Intervalle de Valeur
• + confiance à 95% de p
• +Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine
• +Placebo (1002 + 1041) – –
• +Darifénacine 7,5 mg 1×/jour (–3,6–0,7) 0,004
• +Placebo (1002, 1001 + 1041) – –
• +Darifénacine 15 mg 1×/jour (–4,5–2,0) <0,001
• -*La différence entre la darifénacine et le placebo était statistiquement significative (p<0.05, test de Wilcoxon stratifié).
• -Emselex 7.5 mg et 15 mg a réduit le degré de sévérité et le nombre des épisodes d’urgences mictionnelles et le nombre de mictions avec augmentation significative du volume mictionnel moyen par rapport aux valeurs initiales.
• -Emselex 7.5 mg et 15 mg est associé à une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo de certains aspects de la qualité de vie, mesurés par le Questionnaire Kings Health et dont font partie la gêne liée à l’incontinence, certains problèmes fonctionnels, les limitations imposées à la vie sociale et le degré de sévérité.
• -Les pourcentages de la réduction médiane du nombre d’épisodes d’incontinence par semaine par rapport à la valeur initiale étaient comparables chez les hommes et les femmes avec les deux dosages (7.5 mg et 15 mg). La différence par rapport au placebo du nombre d’épisodes d’incontinence était plus faible chez les hommes que chez les femmes, tant en pourcentage qu’en valeur absolue.
• +* La différence entre la darifénacine et le placebo était statistiquement significative (p <0,05, test de Wilcoxon stratifié).
• +Emselex 7,5 mg et 15 mg a réduit le degré de sévérité et le nombre des épisodes d’urgences mictionnelles et le nombre de mictions avec augmentation significative du volume mictionnel moyen par rapport aux valeurs initiales.
• +Emselex 7,5 mg et 15 mg est associé à une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo de certains aspects de la qualité de vie, mesurés par le Questionnaire King’s Health et dont font partie la gêne liée à l’incontinence, certains problèmes fonctionnels, les limitations imposées à la vie sociale et le degré de sévérité.
• +Les pourcentages de la réduction médiane du nombre d’épisodes d’incontinence par semaine par rapport à la valeur initiale étaient comparables chez les hommes et les femmes avec les deux dosages (7,5 mg et 15 mg). La différence par rapport au placebo du nombre d’épisodes d’incontinence était plus faible chez les hommes que chez les femmes, tant en pourcentage qu’en valeur absolue.
• -Une étude comparative réalisée chez n=288 sujets (dont 20% étaient des métaboliseurs lents pour le CYP2D6) a évalué l’effet de 15 mg et 75 mg de darifénacine sur la durée de l’intervalle QT par rapport au placebo et à 400 mg de moxifloxacine comme contrôle positif. La durée du traitement a été de 4 semaines. Un allongement de l’intervalle QTcF n’a été observé sous aucun des deux dosages de darifénacine.
• -Dans une autre étude réalisée chez n=179 adultes en bonne santé (44% d’hommes et 56% de femmes) âgés de 18 à 65 ans, l’influence d’un traitement par 7.5 mg et 15 mg de darifénacine pendant 6 jours (c.-à-d. jusqu’à l’obtention de l’état d’équilibre) sur l’intervalle QT / QTc a été évaluée. Aucun des deux dosages n’a entraîné, par comparaison au placebo, d’allongement de l’intervalle QT ou QTc par rapport à la valeur initiale.
• +Une étude comparative réalisée chez n= 288 sujets (dont 20% étaient des métaboliseurs lents pour le CYP2D6) a évalué l’effet de 15 mg et 75 mg de darifénacine sur la durée de l’intervalle QT par rapport au placebo et à 400 mg de moxifloxacine comme contrôle positif. La durée du traitement a été de 4 semaines. Un allongement de l’intervalle QTcF n’a été observé sous aucun des deux dosages de darifénacine.
• +Dans une autre étude réalisée chez n= 179 adultes en bonne santé (44% d’hommes et 56% de femmes) âgés de 18 à 65 ans, l’influence d’un traitement par 7,5 mg et 15 mg de darifénacine pendant 6 jours (c.-à-d. jusqu’à l’obtention de l’état d’équilibre) sur l’intervalle QT/QTc a été évaluée. Aucun des deux dosages n’a entraîné, par comparaison au placebo, d’allongement de l’intervalle QT ou QTc par rapport à la valeur initiale.
• -La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. En raison de différences génétiques, l’enzyme CYP2D6 fait défaut chez environ 7% des individus dans la population caucasienne; ceux-ci sont appelés métaboliseurs lents («poor metabolisers»). Inversement, une faible partie de la population présente une activité accrue du CYP2D6 (appelés métaboliseurs ultrarapides). Après l’administration de 15 mg de darifénacine une fois par jour, le rapport entre les métaboliseurs lents et métaboliseurs ultrarapides pour la Cmax et l’AUC a été de1.9 et de 1.7 à l’état d’équilibre. Si rien d’autre n’est mentionné, les indications suivantes s’appliquent aux personnes dont l’activité du CYP2D6 est normale (métaboliseurs rapides).
• +La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. En raison de différences génétiques, l’enzyme CYP2D6 fait défaut chez environ 7% des individus dans la population caucasienne; ceux-ci sont appelés métaboliseurs lents («poor metabolisers»). Inversement, une faible partie de la population présente une activité accrue du CYP2D6 (appelés métaboliseurs ultrarapides). Après l’administration de 15 mg de darifénacine une fois par jour, le rapport entre les métaboliseurs lents et métaboliseurs ultrarapides pour la Cmax et l’AUC a été de 1,9 et de 1,7 à l’état d’équilibre. Si rien d’autre n’est mentionné, les indications suivantes s’appliquent aux personnes dont l’activité du CYP2D6 est normale (métaboliseurs rapides).
• -En raison d’un métabolisme de premier passage prononcé, la darifénacine a une biodisponibilité de 15% resp. 19% à l’état d’équilibre après administration d’une dose journalière de 7.5 mg resp. 15 mg.
• -Le taux plasmatique maximal est atteint environ 7 h après la prise du comprimé retard. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenues après six jours de traitement. Les fluctuations des taux de la darifénacine entre les valeurs maximales et minimales à l’état d’équilibre sont faibles (PTF: 0.87 pour 7.5 mg et 0.76 pour 15 mg), si bien que le maintien de la concentration thérapeutique est assuré durant la totalité de l’intervalle de temps entre deux prises. La prise de nourriture n’a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la darifénacine.
• +En raison d’un métabolisme de premier passage prononcé, la darifénacine a une biodisponibilité de 15% resp. 19% à l’état d’équilibre après administration d’une dose journalière de 7,5 mg resp. 15 mg.
• +Le taux plasmatique maximal est atteint environ 7 h après la prise du comprimé retard. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenues après six jours de traitement. Les fluctuations des taux de la darifénacine entre les valeurs maximales et minimales à l’état d’équilibre sont faibles (PTF: 0,87 pour 7,5 mg et 0,76 pour 15 mg), si bien que le maintien de la concentration thérapeutique est assuré durant la totalité de l’intervalle de temps entre deux prises. La prise de nourriture n’a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la darifénacine.
• -·la monohydroxylation du cycle dihydrobenzofurane,
• -·l’ouverture du cycle du dihydrobenzofurane,
• -·la N-désalkylation de l’azote de la pyrrolidine.
• +·la monohydroxylation du cycle dihydrobenzofurane
• +·l’ouverture du cycle du dihydrobenzofurane
• +·la N-désalkylation de l’azote de la pyrrolidine
• -Le doublement de la dose de 7.5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de l’exposition à l’état d’équilibre. Cette dose-dépendance est probablement provoquée par la saturation du métabolisme catalysé par le CYP2D6, peut-être aussi par une certaine saturation du CYP3A4 dans la paroi intestinale.
• +Le doublement de la dose de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de l’exposition à l’état d’équilibre. Cette dose-dépendance est probablement provoquée par la saturation du métabolisme catalysé par le CYP2D6, peut-être aussi par une certaine saturation du CYP3A4 dans la paroi intestinale.
• -Après administration orale d’une solution de darifénacine marquée au 14C à des volontaires sains, environ 60% de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine et 40% dans les selles. Seule une faible proportion de la dose excrétée (3%) était de la darifénacine inchangée. La clairance de la darifénacine est estimée à 40 l/h. La demi-vie d’élimination de la darifénacine après administration chronique est de 13-19 h environ.
• +Après administration orale d’une solution de darifénacine marquée au 14C à des volontaires sains, environ 60% de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine et 40% dans les selles. Seule une faible proportion de la dose excrétée (3%) était de la darifénacine inchangée. La clairance de la darifénacine est estimée à 40 l/h. La demi-vie d’élimination de la darifénacine après administration chronique est de 13–19 h environ.
• -Le métabolisme de la darifénacine chez les métaboliseurs CYP2D6 lents passe principalement par le CYP3A4. Dans une étude de pharmacocinétique, l’exposition à l’état d’équilibre était augmentée de 164% resp. de 99% chez les métaboliseurs lents sous traitement de 7.5 mg resp. 15 mg une fois par jour. Une analyse pharmacocinétique des données d’une population de phase III a cependant montré que l’exposition à l’état d’équilibre n’est en moyenne supérieure que de 66% chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Il existe une importante superposition des plages de concentration plasmatique dans ces deux populations.
• +Le métabolisme de la darifénacine chez les métaboliseurs CYP2D6 lents passe principalement par le CYP3A4. Dans une étude de pharmacocinétique, l’exposition à l’état d’équilibre était augmentée de 164% resp. de 99% chez les métaboliseurs lents sous traitement de 7,5 mg resp. 15 mg une fois par jour. Une analyse pharmacocinétique des données d’une population de phase III a cependant montré que l’exposition à l’état d’équilibre n’est en moyenne supérieure que de 66% chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Il existe une importante superposition des plages de concentration plasmatique dans ces deux populations.
• -Une petite étude menée chez des patients (n=24) avec insuffisance rénale de gravité variable (clairance de la créatinine entre 10 et 136 ml/min) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour pour atteindre l’état d’équilibre n’a pas montré d’influence de la fonction rénale sur la clairance de la darifénacine.
• +Une petite étude menée chez des patients (n= 24) avec insuffisance rénale de gravité variable (clairance de la créatinine entre 10 et 136 ml/min) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour pour atteindre l’état d’équilibre n’a pas montré d’influence de la fonction rénale sur la clairance de la darifénacine.
• -La concentration plasmatique de darifénacine libre était environ 4.7 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Ceci repose sur des modifications de la liaison aux protéines.
• +La concentration plasmatique de darifénacine libre était environ 4,7 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Ceci repose sur des modifications de la liaison aux protéines.
• -In vitro, la darifénacine a entraîné une inhibition concentration-dépendante du hERG tail current (IC50=77 nM) et a bloqué la liaison du dofétilide tritié au canal hERG (IC50=1100 nM).
• +In vitro, la darifénacine a entraîné une inhibition concentration-dépendante du hERG tail current (IC50 = 77 nM) et a bloqué la liaison du dofétilide tritié au canal hERG (IC50 = 1100 nM).
• -Des études de carcinogénicité sur deux ans avec administration diététique de darifénacine ont été réalisées chez la souris et le rat. Ni chez la souris (jusqu’à 100 mg/kg/jour), ni chez le rat (jusqu’à 15 mg/kg/jour), on n’a observé d’indice parlant en faveur d’une action carcinogène du médicament. Par rapport à l’exposition obtenue chez l’être humain avec la dose maximale recommandée (Maximum Human Recommended Dose (MHRD) soit 15 mg), ces posologies correspondent à une exposition à la darifénacine libre supérieure d’un facteur de 32 environ chez la souris, d’un facteur de 12 chez le rat femelle et d’un facteur de 8 chez le rat mâle .
• +Des études de carcinogénicité sur deux ans avec administration diététique de darifénacine ont été réalisées chez la souris et le rat. Ni chez la souris (jusqu’à 100 mg/kg/jour), ni chez le rat (jusqu’à 15 mg/kg/jour), on n’a observé d’indice parlant en faveur d’une action carcinogène du médicament. Par rapport à l’exposition obtenue chez l’être humain avec la dose maximale recommandée (Maximum Human Recommended Dose (MHRD) soit 15 mg), ces posologies correspondent à une exposition à la darifénacine libre supérieure d’un facteur de 32 environ chez la souris, d’un facteur de 12 chez le rat femelle et d’un facteur de 8 chez le rat mâle.
• -L’expérimentation animale n’a pas montré d’effets délétères directs ni indirects sur la fertilité, la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal. En cas d’exposition systémique jusqu’à 11 fois supérieure à l’exposition clinique normalement attendue, on a observé dans des études en phase péri- et postnatales des difficultés lors de la mise bas et une toxicité sur le développement postnatal chez le rat (poids et développement de l’animal en bas âge).
• +L’expérimentation animale n’a pas montré d’effets délétères directs ni indirects sur la fertilité, la grossesse ou le développement embryonnaire/foetal. En cas d’exposition systémique jusqu’à 11 fois supérieure à l’exposition clinique normalement attendue, on a observé dans des études en phase péri- et postnatales des difficultés lors de la mise bas et une toxicité sur le développement postnatal chez le rat (poids et développement de l’animal en bas âge).
• -Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
• +Les médicaments doivent être tenus hors de la portée des enfants.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP :» sur le récipient.
• -Feuilles de blisters claires en PVC/CTFE/aluminium.
• -Emselex 7.5 mg, emballages de 14 et 56 comprimés.
• -Emselex 15 mg, emballages de 14 et 56 comprimés. [B]
• +Emselex comprimés retard 7,5 mg 14 comprimés (B)
• +Emselex comprimés retard 7,5 mg 56 comprimés (B)
• +Emselex comprimés retard 15 mg 14 comprimés (B)
• +Emselex comprimés retard 15 mg 56 comprimés (B)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Bern
• +CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster