• -OEMéd
• -Principe actif: Miglustatum.
• -Excipients: Excip. pro caps.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules de gélatine dure: 100 mg par capsule.
• -
• +Principes actifs
• +Miglustatum.
• +Excipients
• +Contenu de la capsule: carboxyméthylamidon sodique (type A) (0,190 mg de sodium par capsule), povidone K30, stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171); encre d'impression: oxyde de fer (E172), gomme-laque.
• +
• +
• -Pour le traitement oral de la maladie de Gaucher de type 1 dans sa forme légère à modérée chez les patients adultes. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels le traitement enzymatique substitutif n’est pas possible (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Pour le traitement des manifestations neurologiques progressives chez les patients adultes et pédiatriques souffrant de maladie de Niemann-Pick de type C.
• +Zavesca est indiqué:
• +·pour le traitement oral de la maladie de Gaucher de type 1 dans sa forme légère à modérée chez les patients adultes. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels le traitement enzymatique substitutif n'est pas possible (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +·pour le traitement des manifestations neurologiques progressives chez les patients adultes et pédiatriques souffrant de maladie de Niemann-Pick de type C.
• -Zavesca peut être pris au moment des repas ou indépendamment de ceux-ci.
• -
• -La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes atteints d’une maladie de Gaucher de type 1 est de 100 mg, trois fois par jour.
• -Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose passagèrement à 100 mg une ou deux fois par jour en raison de la survenue d’une diarrhée.
• -On ne dispose d’aucune expérience concernant le traitement par Zavesca chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 et âgés de moins de 18 ans. L’utilisation de Zavesca n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints de maladie de Gaucher de type 1. Aucune expérience sur l’utilisation de Zavesca chez les patients de plus de 70 ans n’est disponible.
• +La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes atteints d'une maladie de Gaucher de type 1 est de 100 mg, trois fois par jour.
• +Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose passagèrement à 100 mg une ou deux fois par jour en raison de la survenue d'une diarrhée.
• +On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement par Zavesca chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 et âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Zavesca n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints de maladie de Gaucher de type 1.
• +Aucune expérience sur l'utilisation de Zavesca chez les patients de plus de 70 ans n'est disponible.
• +La dose recommandée pour le traitement des patients adultes et adolescents atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C est de 200 mg, trois fois par jour. La posologie chez les patients de moins de 12 ans devrait être ajustée en fonction de la surface corporelle de la manière décrite ci-dessous:
• +Surface corporelle (m²) Dose recommandée
• +>1,25 200 mg 3× par jour
• +>0,88–1,25 200 mg 2× par jour
• +>0,73–0,88 100 mg 3× par jour
• +>0,47–0,73 100 mg 2× par jour
• +≤0,47 100 mg 1× par jour
• +
• -La dose recommandée pour le traitement des patients adultes et adolescents atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C est de 200 mg, trois fois par jour.
• -La posologie chez les patients de moins de 12 ans devrait être ajustée en fonction de la surface corporelle de la manière décrite ci-dessous:
• -Surface corporelle (m²) Dose recommandée
• ->1,25 200 mg 3× par jour
• ->0,88–1,25 200 mg 2× par jour
• ->0,73–0,88 100 mg 3× par jour
• ->0,47–0,73 100 mg 2× par jour
• -≤0,47 100 mg 1× par jour
• -
• -Chez certains patients, une réduction passagère de la dose peut s’avérer nécessaire en raison de la survenue d’une diarrhée.
• +Chez certains patients, une réduction passagère de la dose peut s'avérer nécessaire en raison de la survenue d'une diarrhée.
• -On ne dispose que d’une expérience limitée en ce qui concerne les patients de moins de 4 ans souffrant d’une maladie de Niemann-Pick de type C.
• -Insuffisance rénale
• -
• -Des données pharmacocinétiques indiquent que l’exposition systémique à Zavesca est accrue chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m², l’administration de Zavesca doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m², l’administration de Zavesca doit débuter par une dose de 1/3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -
• -Zavesca n’a pas été évalué chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
• +On ne dispose que d'une expérience limitée en ce qui concerne les patients de moins de 4 ans souffrant d'une maladie de Niemann-Pick de type C.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Zavesca n'a pas été évalué chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Des données pharmacocinétiques indiquent que l'exposition systémique à Zavesca est accrue chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 1⁄3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Zavesca peut être pris au moment des repas ou indépendamment de ceux-ci.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des composants (voir «Composition»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants (voir «Composition»).
• -Les expériences sur l’efficacité et plus particulièrement sur la sécurité à long terme de Zavesca sont actuellement très limitées. Jusqu’ici, son efficacité n’a été prouvée dans aucune étude contrôlée contre placebo. Le traitement enzymatique substitutif est donc le traitement de choix chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui nécessitent un traitement (voir «Propriétés/Effets»). C’est pourquoi le traitement par Zavesca ne doit être effectué que lorsqu’un TES n’est pas possible (surtout intolérance sévère ou anticorps neutralisants). Cette population cible n’a cependant fait l’objet d’aucune étude spéciale jusqu’ici. L’efficacité et la sécurité de Zavesca n’ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients atteints d’une forme sévère de la maladie de Gaucher.
• +Les expériences sur l'efficacité et plus particulièrement sur la sécurité à long terme de Zavesca sont actuellement très limitées. Jusqu'ici, son efficacité n'a été prouvée dans aucune étude contrôlée contre placebo. Le traitement enzymatique substitutif est donc le traitement de choix chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui nécessitent un traitement (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi le traitement par Zavesca ne doit être effectué que lorsqu'un TES n'est pas possible (surtout intolérance sévère ou anticorps neutralisants). Cette population cible n'a cependant fait l'objet d'aucune étude spéciale jusqu'ici. L'efficacité et la sécurité de Zavesca n'ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients atteints d'une forme sévère de la maladie de Gaucher.
• -
• -Environ 38% des patients des études cliniques sur la maladie de Gaucher de type 1 et 58% des patients des études cliniques sur la maladie de Niemann-Pick de type C ont fait état de tremblements pendant le traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme une exacerbation des tremblements physiologiques de la main. Les tremblements sont survenus en général pendant le premier mois de traitement et ont régressé dans de nombreux cas dans les 3 premiers mois de traitement. Une diminution de la dose administrée peut améliorer les tremblements en quelques jours, mais l’interruption du traitement est nécessaire dans certains cas.
• +Tremblements
• +Environ 38% des patients des études cliniques sur la maladie de Gaucher de type 1 et 58% des patients des études cliniques sur la maladie de Niemann-Pick de type C ont fait état de tremblements pendant le traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme une exacerbation des tremblements physiologiques de la main. Les tremblements sont survenus en général pendant le premier mois de traitement et ont régressé dans de nombreux cas dans les 3 premiers mois de traitement. Une diminution de la dose administrée peut améliorer les tremblements en quelques jours, mais l'interruption du traitement est nécessaire dans certains cas.
• -
• -Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca, indépendamment de la présence ou non d’affections associées telles qu’une carence en vitamine Bou une gammapathie monoclonale.
• -Les neuropathies périphériques semblent toutefois plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (GD1) que dans la population générale. Tous les patients devraient être surveillés sur le plan neurologique, au début et au cours du traitement. Le rapport risques-bénéfices devrait être soigneusement reconsidéré chez les patients présentant des symptômes tels que sensation d’engourdissement et fourmillements. Chez ces patients, un arrêt du traitement peut aussi s’avérer nécessaire.
• +Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca, indépendamment de la présence ou non d'affections associées telles qu'une carence en vitamine B12 ou une gammapathie monoclonale.
• +Les neuropathies périphériques semblent toutefois plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (GD1) que dans la population générale. Tous les patients devraient être surveillés sur le plan neurologique, au début et au cours du traitement. Le rapport risques-bénéfices devrait être soigneusement reconsidéré chez les patients présentant des symptômes tels que sensation d'engourdissement et fourmillements. Chez ces patients, un arrêt du traitement peut aussi s'avérer nécessaire.
• -
• -Des troubles gastro-intestinaux, essentiellement des diarrhées, ont été rapportés chez plus de 80% des patients (cf. «Effets indésirables»). Ces troubles se sont manifestés au début du traitement ou, de façon intermittente, en cours de traitement. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient légers à modérés. Le mécanisme repose probablement sur une inhibition des disaccharidases intestinales. En pratique clinique, on a observé que l’adaptation de l’alimentation (réduction de la consommation de lactose et d’autres hydrates de carbone), la prise de Zavesca indépendamment des repas et/ou l’administration concomitante d’un antidiarrhéique tel que le lopéramide peuvent diminuer les diarrhées. Chez certains patients, une réduction temporaire des doses peut s’avérer nécessaire. Les patients qui souffrent de diarrhées chroniques ou de troubles gastro-intestinaux persistants ne répondant pas à ces mesures nécessitent les investigations habituelles en pratique clinique. Zavesca n’a pas été testé chez des patients souffrant d’une maladie gastro-intestinale grave, en particulier une pathologie intestinale inflammatoire (cf. «Données précliniques»).
• -Le miglustat inhibe dans une faible mesure la lactase. Une prudence particulière s’impose donc en cas d’intolérance au lactose.
• -Une surveillance régulière du taux de vitamine Best recommandée en raison de la prévalence élevée des carences en vitamine Bchez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
• -
• +Des troubles gastro-intestinaux, essentiellement des diarrhées, ont été rapportés chez plus de 80% des patients (cf. «Effets indésirables»). Ces troubles se sont manifestés au début du traitement ou, de façon intermittente, en cours de traitement. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient légers à modérés. Le mécanisme repose probablement sur une inhibition des disaccharidases intestinales, telles que la sucrase-isomaltase, dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une diminution de l'absorption des dissaccharides alimentaires. En pratique clinique, on a observé que l'adaptation individuelle de l'alimentation (p.ex. réduction de la consommation de saccharose, de lactose et d'autres hydrates de carbone), la prise de Zavesca entre les repas et/ou l'administration concomitante d'un antidiarrhéique tel que le lopéramide peuvent améliorer les troubles gastro-intestinaux induits par le miglustat. Chez certains patients, une réduction temporaire des doses peut s'avérer nécessaire. Les patients qui souffrent de diarrhées chroniques ou de troubles gastro-intestinaux persistants ne répondant pas à ces mesures nécessitent les investigations habituelles en pratique clinique. Zavesca n'a pas été testé chez des patients souffrant d'une maladie gastro-intestinale grave, en particulier une pathologie intestinale inflammatoire (cf. «Données précliniques»).
• +Le miglustat inhibe dans une faible mesure la lactase. Une prudence particulière s'impose donc en cas d'intolérance au lactose.
• -
• -La sécurité cardiaque du miglustat concernant l’allongement du QTc n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1.
• +La sécurité cardiaque du miglustat concernant l'allongement du QTc n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1.
• -
• -Les patients de sexe masculin devraient utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Zavesca. Des études chez le rat ont montré que le miglustat a des effets défavorables sur la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu’il diminue la fertilité (voir «Données précliniques»). Jusqu’à ce que l’on dispose de plus amples données, il est conseillé aux patients désirant un enfant d’interrompre la prise de Zavesca et d’utiliser une contraception fiable pendant les trois mois suivant le traitement par Zavesca, avant de procréer un enfant.
• +Les patients de sexe masculin devraient utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Zavesca. Des études chez le rat ont montré que le miglustat a des effets défavorables sur la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu'il diminue la fertilité (voir «Données précliniques»). Jusqu'à ce que l'on dispose de plus amples données, il est conseillé aux patients désirant un enfant d'interrompre la prise de Zavesca et d'utiliser une contraception fiable pendant les trois mois suivant le traitement par Zavesca, avant de procréer un enfant.
• -
• -En raison des expériences limitées, Zavesca ne devrait être utilisé qu’avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L’exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Pharmacocinétique»). Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie. L’utilisation chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillée.
• +En raison des expériences limitées, Zavesca ne devrait être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L'exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Pharmacocinétique»). Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie. L'utilisation chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillée.
• +Le contrôle régulier du taux de plaquettes est recommandé chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Une diminution des plaquettes non associée à des hémorragies a été observée chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 chez lesquels un TES a été remplacé par Zavesca.
• +
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Une quantité limitée de données suggère que l’utilisation simultanée de Zavesca et de Cerezyme chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 peut entraîner une diminution de l’exposition au miglustat (une réduction de la Cd’environ 22% et une réduction de l’AUC de 14% ont été constatées lors d’une petite étude en groupes parallèles). Il ressort également de cette étude que Zavesca n’a aucun effet ou seulement un effet limité sur la pharmacocinétique de Cerezyme.
• -Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe pas de données concernant l’emploi de miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets sur la reproduction, dont des dystocies (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Zavesca ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives.
• +Une quantité limitée de données suggère que l'utilisation simultanée de Zavesca et de Cerezyme chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 peut entraîner une diminution de l'exposition au miglustat (une réduction de la Cmax d'environ 22% et une réduction de l'AUC de 14% ont été constatées lors d'une petite étude en groupes parallèles). Il ressort également de cette étude que Zavesca n'a aucun effet ou seulement un effet limité sur la pharmacocinétique de Cerezyme.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi de miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets sur la reproduction, dont des dystocies (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Zavesca ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives.
• -
• -On ignore si le miglustat est sécrété dans le lait maternel. Zavesca ne doit donc pas être pris pendant l’allaitement.
• +On ignore si le miglustat est sécrété dans le lait maternel. Zavesca ne doit donc pas être pris pendant l'allaitement.
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Un effet indésirable très fréquent a cependant été des vertiges. Les patients souffrant de sensation de vertiges ne devraient pas conduire de véhicules, ni utiliser de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Un effet indésirable fréquent a cependant été des vertiges. Les patients souffrant de sensation de vertiges ne devraient pas conduire de véhicules, ni utiliser de machines.
• -Les effets indésirables cités ci-dessous sont survenus dans les études cliniques effectuées avec Zavesca dans diverses indications chez 206 patients (dont 90 patients avec maladie de Gaucher de type 1 et 40 patients avec maladie de Niemann-Pick de type C) et sont répertoriés par système organique et par fréquence (très fréquent: >1/10, fréquent >1/100, <1/10). La plupart des effets indésirables survenus ont été d’intensité légère à modérée et les plus fréquents étaient les effets indésirables gastro-intestinaux comme la diarrhée et d’autres troubles abdominaux ainsi que la perte pondérale.
• -Troubles hématologiques et troubles du système lymphatique
• -
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• +Les effets indésirables cités ci-dessous sont survenus dans les études cliniques effectuées avec Zavesca dans diverses indications chez 247 patients (dont 132 patients avec maladie de Gaucher de type 1 et 40 patients avec maladie de Niemann-Pick de type C) et sont répertoriés par système organique et par fréquence (très fréquent: ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10). La plupart des effets indésirables survenus ont été d'intensité légère à modérée et les plus fréquents étaient les effets indésirables gastro-intestinaux comme la diarrhée et d'autres troubles abdominaux ainsi que la perte pondérale.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du métabolisme et de l’alimentation
• -
• -Très fréquents: Perte de poids.
• -Fréquents: Anorexie, baisse de l’appétit.
• -Troubles psychiatriques
• -
• -Fréquents: Insomnie, diminution de la libido.
• -Troubles du système nerveux
• -
• -
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: Perte de poids, baisse de l'appétit.
• +Fréquents: Anorexie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Dépression, insomnie, diminution de la libido.
• +Affections du système nerveux
• -Fréquents: Neuropathie périphérique, céphalées, paresthésies, vertiges, ataxie, hypoesthésies.
• -Troubles oculaires
• -
• -
• +Fréquents: Neuropathie périphérique, ataxie, amnésie, paresthésies, hypoesthésies, céphalées, vertiges.
• +Affections oculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• -
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles musculo-squelettiques, troubles du tissu conjonctif et troubles osseux
• -
• -Fréquents: Crampes musculaires.
• -Troubles généraux et troubles au lieu de l’administration
• -
• -Fréquent: Épuisement, faiblesse.
• -Une perte de poids a été observée chez environ 60% des patients. Après une durée de traitement de 12 mois, le point le plus bas a été atteint avec une perte de poids moyenne de 6–7% du poids corporel et une légère tendance à une reprise de poids se rapprochant de la valeur de base.
• -Des cas isolés de dysfonction cognitive ont été décrits au cours des études cliniques au sujet de l’utilisation de Zavesca lors de la maladie de Gaucher de type 1. Un lien de cause à effet avec Zavesca n’a toutefois pas été prouvé.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Crampes musculaires, faiblesse musculaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Épuisement, faiblesse, refroidissement et malaise.
• +Une perte de poids a été observée chez environ 55% des patients. La perte de poids maximale a été atteinte après 6 à 12 mois de traitement.
• +Des cas isolés de dysfonction cognitive ont été décrits au cours des études cliniques au sujet de l'utilisation de Zavesca lors de la maladie de Gaucher de type 1. Un lien de cause à effet avec Zavesca n'a toutefois pas été prouvé.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Aucun symptôme aigu de surdosage n’a pu être constaté. Zavesca a été utilisé dans des études cliniques chez des patients HIV positifs, pendant une durée allant jusqu’à six mois et à des doses s’élevant jusqu’à 3000 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été notamment une granulocytopénie, une sensation de vertige et des paresthésies. Une leucopénie et une neutropénie ont été observés dans un groupe similaire de patients ayant reçu 800 mg/jour ou plus.
• +Aucun symptôme aigu de surdosage n'a pu être constaté. Zavesca a été utilisé dans des études cliniques chez des patients HIV positifs, pendant une durée allant jusqu'à six mois et à des doses s'élevant jusqu'à 3000 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été notamment une granulocytopénie, une sensation de vertige et des paresthésies. Une leucopénie et une neutropénie ont été observés dans un groupe similaire de patients ayant reçu 800 mg/jour ou plus.
• -Code ATC: A16AX06
• -La maladie de Gaucher de type 1 est une affection métabolique héréditaire qui repose sur un trouble de la dégradation du glucosyl-céramide et entraîne une accumulation lysosomale de cette substance et un tableau clinique très polymorphe. Le miglustat inhibe le glucosyl-céramide synthase, un enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glycosphingolipides. Des études in vitro et in vivo ont montré que le miglustat peut diminuer la synthèse du glucosyl-céramide. Cette action inhibitrice constitue la base du traitement d’équilibre de substrat dans la maladie de Gaucher. Sur la base des données in vitro, il y a lieu de s’attendre à une action inhibitrice à des concentrations >1000 ng/ml. Les données actuelles ne permettent pas de dire avec certitude à partir de quelle concentration il y a lieu de s’attendre cliniquement à une action.
• +Code ATC
• +A16AX06
• +Mécanisme d'action
• +Maladie de Gaucher de type 1
• +La maladie de Gaucher de type 1 est une affection métabolique héréditaire qui repose sur un trouble de la dégradation du glucosyl-céramide et entraîne une accumulation lysosomale de cette substance et un tableau clinique très polymorphe. Le miglustat inhibe le glucosyl-céramide synthase, un enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glycosphingolipides. Des études in vitro et in vivo ont montré que le miglustat peut diminuer la synthèse du glucosyl-céramide. Cette action inhibitrice constitue la base du traitement d'équilibre de substrat dans la maladie de Gaucher. Sur la base des données in vitro, il y a lieu de s'attendre à une action inhibitrice à des concentrations >1000 ng/ml. Les données actuelles ne permettent pas de dire avec certitude à partir de quelle concentration il y a lieu de s'attendre cliniquement à une action.
• +Pharmacodynamique
• +
• -
• -L’étude d’homologation de Zavesca a été effectuée chez des patients qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas se soumettre à un TES. Les raisons en ont été notamment la charge induite par les perfusions intraveineuses ou des problèmes rencontrés avec l’abord veineux. 28 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée ont participé à cette étude non comparative d’une durée de 12 mois et 22 patients ont terminé l’étude. Après 12 mois, une diminution du volume du foie de 12,1% et une diminution moyenne du volume de la rate de 19,0% ont été constatés. Une augmentation moyenne de la concentration d’hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 8,29× 10/l ont été observés. 18 patients ont continué volontairement de recevoir Zavesca dans le cadre d’un protocole thérapeutique complémentaire. Les effets cliniques ont été évalués au bout de 24 et 36 mois chez 14 patients. Après trois ans de traitement continu par Zavesca, la diminution moyenne du volume du foie et de la rate a été respectivement de 17,5% et 29,6%. Une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 22,2× 10/l et une augmentation moyenne de la concentration d’hémoglobine de 0,95 g/dl ont été constatées.
• -Dans une deuxième étude contrôlée ouverte, 36 patients qui avaient été prétraités par un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins deux ans, ont été randomisés dans trois groupes thérapeutiques: poursuite de Cerezyme, Cerezyme en association avec Zavesca ou substitution de Cerezyme par Zavesca. Cette étude a été réalisée pendant une durée de six mois, suivie d’une période d’extension de 18 mois au cours de laquelle tous les patients ont reçu Zavesca. Au cours des six premiers mois, le volume du foie et de la rate ainsi que le taux d’hémoglobine sont restés stables chez les patients dont le traitement a été substitué par Zavesca. Chez certains patients, une diminution du nombre des thrombocytes et une augmentation de l’activité de la chitotriosidase ont cependant été observées. 29 patients ont poursuivi le traitement et ont permis d’obtenir des données au sujet de la monothérapie par Zavesca pendant une durée allant jusqu’à 24 mois après l’arrêt d’un TES. La maladie est restée sous contrôle chez la majorité des patients. Une stabilisation de l’évolution de la maladie a été observée chez 11 patients sur 15 (73%) en l’espace d’une durée de traitement moyenne de 19 mois.
• +L'étude d'homologation de Zavesca a été effectuée chez des patients qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas se soumettre à un TES. Les raisons en ont été notamment la charge induite par les perfusions intraveineuses ou des problèmes rencontrés avec l'abord veineux. 28 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée ont participé à cette étude non comparative d'une durée de 12 mois et 22 patients ont terminé l'étude. Après 12 mois, une diminution du volume du foie de 12,1% et une diminution moyenne du volume de la rate de 19,0% ont été constatés. Une augmentation moyenne de la concentration d'hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 8,29× 109/l ont été observés. 18 patients ont continué volontairement de recevoir Zavesca dans le cadre d'un protocole thérapeutique complémentaire. Les effets cliniques ont été évalués au bout de 24 et 36 mois chez 14 patients. Après trois ans de traitement continu par Zavesca, la diminution moyenne du volume du foie et de la rate a été respectivement de 17,5% et 29,6%. Une augmentation moyenne du nombre des thrombocytes de 22,2× 109/l et une augmentation moyenne de la concentration d'hémoglobine de 0,95 g/dl ont été constatées.
• +Dans une deuxième étude contrôlée ouverte, 36 patients qui avaient été prétraités par un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins deux ans, ont été randomisés dans trois groupes thérapeutiques: poursuite de Cerezyme, Cerezyme en association avec Zavesca ou substitution de Cerezyme par Zavesca. Cette étude a été réalisée pendant une durée de six mois, suivie d'une période d'extension de 18 mois au cours de laquelle tous les patients ont reçu Zavesca. Au cours des six premiers mois, le volume du foie et de la rate ainsi que le taux d'hémoglobine sont restés stables chez les patients dont le traitement a été substitué par Zavesca. Chez certains patients, une diminution du nombre des thrombocytes et une augmentation de l'activité de la chitotriosidase ont cependant été observées. 29 patients ont poursuivi le traitement et ont permis d'obtenir des données au sujet de la monothérapie par Zavesca pendant une durée allant jusqu'à 24 mois après l'arrêt d'un TES. La maladie est restée sous contrôle chez la majorité des patients. Une stabilisation de l'évolution de la maladie a été observée chez 11 patients sur 15 (73%) en l'espace d'une durée de traitement moyenne de 19 mois.
• -Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de trois études cliniques ouvertes chez des patients qui ont reçu 100 mg de miglustat trois fois par jour pendant une période allant jusqu’à 2 ans (n= 72). Dans une analyse regroupant ces trois études, la valeur moyenne du Z-score de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire et du col fémoral s’est améliorée au cours du traitement. Un effet a également été mis en évidence chez des patients après splénectomie ou atteints d’ostéoporose. Aucune crise osseuse, aucune nécrose avasculaire et aucune fracture ne se sont produites pendant le traitement.
• +Une étude ouverte, non comparative, d'une durée de 2 ans, a inclus 42 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu un traitement enzymatique substitutif (TES) pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisation de la maladie depuis au moins 2 ans. 41 patients ont été mis sous 100 mg de miglustat trois fois par jour en monothérapie. Le volume moyen du foie (critère d'évaluation principal) est resté inchangé entre le début et la fin du traitement; inversement, le volume de la rate a légèrement augmenté. Chez 6 des 41 patients, une progression de la maladie, déterminée à l'aide de signes prédéfinis, a été constatée au cours de l'évolution et a entraîné l'arrêt du traitement. Chez 13 des 41 patients, le traitement a dû être interrompu en raison d'effets indésirables.
• +Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de trois études cliniques ouvertes chez des patients qui ont reçu 100 mg de miglustat trois fois par jour pendant une période allant jusqu'à 2 ans (n= 72). Dans une analyse regroupant ces trois études, la valeur moyenne du Z-score de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire et du col fémoral s'est améliorée au cours du traitement. Un effet a également été mis en évidence chez des patients après splénectomie ou atteints d'ostéoporose. Aucune crise osseuse, aucune nécrose avasculaire et aucune fracture ne se sont produites pendant le traitement.
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• -La maladie de Niemann-Pick de type C est une affection neurodégénérative très rare, d’évolution progressive et à l’issue finalement fatale, et qui se caractérise par une perturbation du transport intracellulaire des lipides. Les manifestations neurologiques sont considérées comme étant la conséquence de l’accumulation de glycosphingolipides dans les neurones et les cellules gliales.
• -Des données concernant la sécurité et l’efficacité de Zavesca ont été collectées au cours d’une étude clinique prospective ouverte et par une analyse rétrospective. L’étude clinique incluait 29 patients adultes et adolescents pendant une durée contrôlée de 12 mois, suivie par une phase de prolongation d’une durée moyenne de 3,9 ans et maximale de 5,6 ans. En outre, 12 patients pédiatriques ont été inclus dans une sous-étude non contrôlée d’une durée moyenne de 3,1 ans et maximale de 4,4 ans. 14 des 41 participants à l’étude ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans. L’analyse rétrospective porte sur une série de cas, comprenant 66 patients, traités par Zavesca, en dehors de l’étude clinique, pendant en moyenne 1,5 années. Les deux groupes de données portent sur des patients pédiatriques, adolescents et adultes dont l’âge était compris entre 1 et 43 ans. La dose usuelle de Zavesca était de 200 mg trois fois par jour et a été ajustée en fonction de la surface corporelle chez les patients pédiatriques.
• -Dans l’ensemble, les données montrent que la progression des symptômes neurologiques cliniquement significatifs peut être arrêtée à l’aide d’un traitement par Zavesca chez les patients atteints d’une maladie de Niemann-Pick de type C.
• +La maladie de Niemann-Pick de type C est une affection neurodégénérative très rare, d'évolution progressive et à l'issue finalement fatale, et qui se caractérise par une perturbation du transport intracellulaire des lipides. Les manifestations neurologiques sont considérées comme étant la conséquence de l'accumulation de glycosphingolipides dans les neurones et les cellules gliales.
• +Des données concernant la sécurité et l'efficacité de Zavesca ont été collectées au cours d'une étude clinique prospective ouverte et par une analyse rétrospective. L'étude clinique incluait 29 patients adultes et adolescents pendant une durée contrôlée de 12 mois, suivie par une phase de prolongation d'une durée moyenne de 3,9 ans et maximale de 5,6 ans. En outre, 12 patients pédiatriques ont été inclus dans une sous-étude non contrôlée d'une durée moyenne de 3,1 ans et maximale de 4,4 ans. 14 des 41 participants à l'étude ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans. L'analyse rétrospective porte sur une série de cas, comprenant 66 patients, traités par Zavesca, en dehors de l'étude clinique, pendant en moyenne 1,5 années. Les deux groupes de données portent sur des patients pédiatriques, adolescents et adultes dont l'âge était compris entre 1 et 43 ans. La dose usuelle de Zavesca était de 200 mg trois fois par jour et a été ajustée en fonction de la surface corporelle chez les patients pédiatriques.
• +Dans l'ensemble, les données montrent que la progression des symptômes neurologiques cliniquement significatifs peut être arrêtée à l'aide d'un traitement par Zavesca chez les patients atteints d'une maladie de Niemann-Pick de type C.
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• -Chez les volontaires en bonne santé, le miglustat est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée. La prise simultanée d’un repas diminue le taux d’absorption (diminution de la Cde 36% et décalage du tde 2 heures), mais n’a pas de conséquence statistiquement significative sur l’ampleur de la résorption du miglustat (diminution de l’AUC de 14%).
• +Chez les volontaires en bonne santé, le miglustat est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. La prise simultanée d'un repas diminue le taux d'absorption (diminution de la Cmax de 36% et décalage du tmax de 2 heures), mais n'a pas de conséquence statistiquement significative sur l'ampleur de la résorption du miglustat (diminution de l'AUC de 14%).
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• -Elimination
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• +Métabolisme
• +Après l'administration unique d'une dose de 100 mg de miglustat marqué au 14C à des volontaires en bonne santé, 83% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 12% dans les matières fécales. Différents métabolites ont été identifiés tant dans l'urine que dans les selles. Avec 5% de la dose, le miglustat glucuronide était le principal métabolite urinaire. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 h, ce qui suggère l'existence d'un ou de plusieurs métabolites à très longue durée de demi-vie. Le métabolite en cause n'a pas été identifié, mais il pourrait s'accumuler et atteindre une concentration dépassant celle du miglustat à l'état d'équilibre (steady state).
• +Élimination
• -Après l’administration unique d’une dose de 100 mg de miglustat marqué auC à des volontaires en bonne santé, 83% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 12% dans les matières fécales. Différents métabolites ont été identifiés tant dans l’urine que dans les selles. Avec 5% de la dose, le miglustat glucuronide était le principal métabolite urinaire. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 h, ce qui suggère l’existence d’un ou de plusieurs métabolites à très longue durée de demi-vie. Le métabolite en cause n’a pas été identifié, mais il pourrait s’accumuler et atteindre une concentration dépassant celle du miglustat à l’état d’équilibre (steady state).
• -La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé. Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques avec maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l’enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour ajustée en fonction de la surface corporelle a entraîné des valeurs de Cet d’AUCenviron deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. A l’état d’équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients avec maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4–67,2% de la concentration plasmatique.
• +La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé. Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques avec maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l'enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour ajustée en fonction de la surface corporelle a entraîné des valeurs de Cmax et d'AUCτ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. A l'état d'équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients avec maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4–67,2% de la concentration plasmatique.
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• -Il ressort d’un nombre limité de données sur des patients atteints de la maladie de Fabry et d’insuffisance rénale que la CL/F baisse proportionnellement à la diminution de la fonction rénale. Alors que le nombre de patients présentant une insuffisance rénale légère ou moyenne a été très faible, les données suggèrent que la diminution approximative de la CL/F est de 40% et 60% pour une insuffisance rénale respectivement légère et modérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les données disponibles lors d’une insuffisance rénale sévère se limitent à deux patients présentant une clairance de la créatinine dans une fourchette de 18–29 ml/min et ne peuvent pas être extrapolées en dehors de cette fourchette. Ces données permettent de supposer que la baisse de la CL/F est au moins de 70% chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il ressort d'un nombre limité de données sur des patients atteints de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale que la CL/F baisse proportionnellement à la diminution de la fonction rénale. Alors que le nombre de patients présentant une insuffisance rénale légère ou moyenne a été très faible, les données suggèrent que la diminution approximative de la CL/F est de 40% et 60% pour une insuffisance rénale respectivement légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles lors d'une insuffisance rénale sévère se limitent à deux patients présentant une clairance de la créatinine dans une fourchette de 18–29 ml/min et ne peuvent pas être extrapolées en dehors de cette fourchette. Ces données permettent de supposer que la baisse de la CL/F est au moins de 70% chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• +Patients âgés
• +On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients âgés (> 70 ans).
• +
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• -Patients de différentes classes d’âge ou atteints d’insuffisance hépatique
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• -On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints de troubles de la fonction hépatique ou les patients âgés (>70 ans).
• -Les principaux effets toxiques, observés dans toutes les espèces, ont été une perte de poids et une diarrhée et, à fortes doses, une lésion de la muqueuse gastro-intestinale (érosions et ulcères). En outre, à des doses comparables ou modérément supérieures aux doses thérapeutiques, les effets suivants sont survenus dans des expérimentations animales: modifications des organes lymphatiques dans toutes les espèces testées, modifications des transaminases, vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, cataracte, affection rénale et modification du muscle cardiaque chez le rat. On ne dispose pas d’études détaillées sur un éventuel allongement de l’intervalle QT.
• -L’administration orale par sonde de miglustat aux doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour durant 2 ans à des rats Sprague Dawley mâles et femelles a entraîné pour toutes les doses chez les rats mâles une augmentation de l’incidence d’hyperplasie des cellules glandulaires interstitielles testiculaires (cellules interstitielles de Leydig) et des adénomes. Les concentrations plasmatiques obtenues avec la dose la plus faible étaient comparables aux taux plasmatiques trouvés avec des doses thérapeutiques recommandées chez l’homme (sur la base de l’AUC). L’effet était indépendant de la dose. On n’a pas mesuré de «No Observed Effect Level» (valeur NOEL). Chez les rats mâles et femelles, on n’a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l’incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe. Des études ont mis en évidence un mécanisme spécifique chez le rat, mécanisme qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l’homme.
• -L’administration orale par sonde de doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/jour (réduction de la dose après six mois) de miglustat durant 2 ans à des souris CD1 mâles et femelles a entraîné dans les deux sexes une augmentation de l’incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques du côlon.
• -Les dosages en mg/kg/jours corrigés en fonction de l’excrétion fécale étaient 8, 16 et 33/19 fois plus élevés que la dose thérapeutique la plus élevée recommandée chez l’homme (200 mg trois fois par jour).
• -Des tumeurs intestinales sont occasionnellement survenues à tous les dosages. Leur incidence était statistiquement plus importante dans le groupe sous dose forte. On ne peut exclure que ces résultats aient une signification pour la sécurité chez l’homme. On n’a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l’incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe.
• -Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n’a pas présenté de potentiel mutagène ou clastogène.
• -Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré des effets réversibles sur l’épithélium des tubes séminifères du testicule. D’autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d’une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a eu un effet sur la survie des embryons/foetus chez le rat et le lapin. Des dystocies ont été rapportées. Une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d’anomalies vasculaires a été observée chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
• -Chez la rate femelle, des modifications de la lactation ont été observés dans une étude d’une durée d’un an. Le mécanisme de cet effet n’est pas connu.
• -Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12jour post-partum jusqu’au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu’un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés.
• -L’étude de toxicité sur de jeunes rats n’a suggéré l’existence d’aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d’études sur des rats adultes.
• +Les principaux effets toxiques, observés dans toutes les espèces, ont été une perte de poids et une diarrhée et, à fortes doses, une lésion de la muqueuse gastro-intestinale (érosions et ulcères). En outre, à des doses comparables ou modérément supérieures aux doses thérapeutiques, les effets suivants sont survenus dans des expérimentations animales: modifications des organes lymphatiques dans toutes les espèces testées, modifications des transaminases, vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, cataracte, affection rénale et modification du muscle cardiaque chez le rat. On ne dispose pas d'études détaillées sur un éventuel allongement de l'intervalle QT.
• +L'administration orale par sonde de miglustat aux doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour durant 2 ans à des rats Sprague Dawley mâles et femelles a entraîné pour toutes les doses chez les rats mâles une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules glandulaires interstitielles testiculaires (cellules interstitielles de Leydig) et des adénomes. Les concentrations plasmatiques obtenues avec la dose la plus faible étaient comparables aux taux plasmatiques trouvés avec des doses thérapeutiques recommandées chez l'homme (sur la base de l'AUC0-infini). L'effet était indépendant de la dose. On n'a pas mesuré de «No Observed Effect Level» (valeur NOEL). Chez les rats mâles et femelles, on n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe. Des études ont mis en évidence un mécanisme spécifique chez le rat, mécanisme qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l'homme.
• +L'administration orale par sonde de doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/jour (réduction de la dose après six mois) de miglustat durant 2 ans à des souris CD1 mâles et femelles a entraîné dans les deux sexes une augmentation de l'incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques du côlon.
• +Les dosages en mg/kg/jours corrigés en fonction de l'excrétion fécale étaient 8, 16 et 33/19 fois plus élevés que la dose thérapeutique la plus élevée recommandée chez l'homme (200 mg trois fois par jour).
• +Des tumeurs intestinales sont occasionnellement survenues à tous les dosages. Leur incidence était statistiquement plus importante dans le groupe sous dose forte. On ne peut exclure que ces résultats aient une signification pour la sécurité chez l'homme. On n'a pas observé de relation entre le traitement et une augmentation de l'incidence des tumeurs dans un quelconque autre organe.
• +Mutagénicité
• +Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n'a pas présenté de potentiel mutagène ou clastogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré des effets réversibles sur l'épithélium des tubes séminifères du testicule. D'autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d'une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a eu un effet sur la survie des embryons/fœtus chez le rat et le lapin. Des dystocies ont été rapportées. Une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d'anomalies vasculaires a été observée chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
• +Chez la rate femelle, des modifications de la lactation ont été observés dans une étude d'une durée d'un an. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu.
• +Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12ème jour post-partum jusqu'au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu'un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés.
• +L'étude de toxicité sur de jeunes rats n'a suggéré l'existence d'aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d'études sur des rats adultes.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Présentation
• +Zavesca caps 84. (B)
• +
• -Juin 2010.
• +Août 2020.