• -Zavesca n'a pas été évalué chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
• +Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie.
• -Des données pharmacocinétiques indiquent que l'exposition systémique à Zavesca est accrue chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 1⁄3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L'exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 50–70 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 2/3 de la dose recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ajustée de 30–50 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit débuter par une dose de 1⁄3 de la dose recommandée. Le traitement de patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Fertilité et tératogénicité
• -Les patients de sexe masculin devraient utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Zavesca. Des études chez le rat ont montré que le miglustat a des effets défavorables sur la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu'il diminue la fertilité (voir «Données précliniques»). Jusqu'à ce que l'on dispose de plus amples données, il est conseillé aux patients désirant un enfant d'interrompre la prise de Zavesca et d'utiliser une contraception fiable pendant les trois mois suivant le traitement par Zavesca, avant de procréer un enfant.
• +Effets sur la spermatogenèse
• +Jusqu'à ce que l'on dispose de connaissances plus approfondies, les patients de sexe masculin désirant avoir un enfant doivent interrompre le traitement par Zavesca pendant 3 mois avant la conception et utiliser une méthode contraceptive fiable 3 mois après l'arrêt du traitement par Zavesca. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que le miglustat altère la spermatogenèse et les paramètres des spermatozoïdes et qu'il diminue la fertilité (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• -En raison des expériences limitées, Zavesca ne devrait être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Il y a un rapport étroit entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L'exposition au miglustat est nettement augmentée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Pharmacocinétique»). Les expériences cliniques avec ce groupe de patients sont actuellement encore insuffisantes pour pouvoir donner une recommandation quant à la posologie. L'utilisation chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²) est déconseillée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +En raison des expériences limitées, Zavesca ne devrait être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique.
• +Maladie de Gaucher de type 1
• +Sodium
• +Femmes en âge de procréer ou leurs partenaires
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Zavesca.
• +Il faut signaler aux patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Zavesca et pendant les 3 mois suivant la dernière dose.
• -Il n'existe pas de données concernant l'emploi de miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets sur la reproduction, dont des dystocies (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Zavesca ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du miglustat chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction, notamment une diminution des taux de survie des fœtus et des embryons ainsi que des troubles du processus de mise bas (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le miglustat passe la barrière placentaire. Zavesca ne doit pas être pris pendant la grossesse.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques suffisantes. Les expérimentations animales ont révélé que le miglustat altère les paramètres des spermatozoïdes (mobilité et morphologie) et qu'il diminue ainsi la fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• -La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé. Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques avec maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l'enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour ajustée en fonction de la surface corporelle a entraîné des valeurs de Cmax et d'AUCτ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. A l'état d'équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients avec maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4–67,2% de la concentration plasmatique.
• +La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé.
• +Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'exposition systémique à Zavesca est augmentée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Enfants et adolescents
• +Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques atteints d'une maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients atteints d'une maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l'enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour, ajustée en fonction de la surface corporelle, a entraîné des valeurs de Cmax et d'AUCτ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. À l'état d'équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients atteints d'une maladie de Gaucher de type 3 oscillait entre 31,4% et 67,2% de la concentration plasmatique.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Génotoxicité
• +Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n'a pas présenté d'effets mutagènes ou clastogènes.
• +Carcinogénicité
• +
• -Mutagénicité
• -Dans les essais standards sur la toxicité génétique, le miglustat n'a pas présenté de potentiel mutagène ou clastogène.
• -Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré des effets réversibles sur l'épithélium des tubes séminifères du testicule. D'autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d'une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a eu un effet sur la survie des embryons/fœtus chez le rat et le lapin. Des dystocies ont été rapportées. Une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d'anomalies vasculaires a été observée chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
• +Des études de toxicité avec des doses répétées chez le rat ont montré une dégénérescence et une atrophie des tubes séminifères. D'autres études ont montré des modifications des paramètres des spermatozoïdes (nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie), à des posologies comparables aux doses thérapeutiques. Ces modifications se sont accompagnées d'une diminution de la fertilité et ont été réversibles. Le miglustat a diminué la survie des embryons/fœtus chez le rat et le lapin. Une prolongation du processus de mise bas ainsi qu'une incidence accrue de pertes postimplantatoires et d'anomalies vasculaires ont été observées chez le lapin. Il se peut que ces effets soient en partie en rapport avec la toxicité sur la femelle mère.
• -Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12ème jour post-partum jusqu'au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu'un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés.
• -L'étude de toxicité sur de jeunes rats n'a suggéré l'existence d'aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d'études sur des rats adultes.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Dans une étude de toxicité menée sur de jeunes rats, du miglustat a été administré à des doses de 20, 60 et 100 mg/kg/jour à partir du 12e jour post-partum jusqu'au jour 70. Une prise de poids passagèrement diminuée ainsi qu'un développement de la maturité sexuelle légèrement retardé ont été observés. L'étude de toxicité sur de jeunes rats n'a suggéré l'existence d'aucun autre organe cible différent de ceux constatés lors d'études sur des rats adultes.
• -Zavesca caps 84. (B)
• +Zavesca 100 mg: 84 capsules. (B)
• -Juillet 2021.
• +Février 2022.