• -Principe actif: bevacizumabum (anticorps monoclonal humanisé, fabriqué sur cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• -Excipients: tréhalose dihydraté, phosphate de sodium, polysorbate 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution à diluer pour perfusion.
• -Liquide stérile limpide à légèrement opalescent, incolore à brun clair, pour perfusion intraveineuse.
• -1 flacon de 4 ml contient 100 mg de bévacizumab.
• -1 flacon de 16 ml contient 400 mg de bévacizumab.
• -
• +Principes actifs
• +Bevacizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients
• +α,α-Trehalosum dihydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas anhydricus, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.
• +1 ml de solution à diluer contient 1,35 mg de sodium, soit 5,42 mg ou 21,67 mg par flacon.
• +
• +
• -Généralités
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Il n'est pas recommandé de réduire la dose d'Avastin en cas d'effets indésirables. Dans de tels cas, il convient éventuellement d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• -La dose recommandée d’Avastin est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Enfants et adolescents
• -Avastin n’est pas approuvé chez les patients de moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité d’Avastin n’ont pas été démontrées chez ce groupe de patients (voir la fin des rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Certains rapports dont il convient de tenir compte font état de cas d’ostéonécrose non-mandibulaire chez des patients de moins de 18 ans. Il convient également de tenir compte des dysplasies épiphysaires rapportées lors de l’expérimentation animale (voir «Données précliniques»).
• -Patients âgés
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Insuffisance rénale
• -L'innocuité et l'efficacité d'Avastin n'ont pas été étudiées chez les insuffisants rénaux.
• -Insuffisance hépatique
• -
• +La dose recommandée d'Avastin est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Il n'est pas recommandé de réduire la dose d'Avastin en cas d'effets indésirables. Dans de tels cas, il convient éventuellement d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'innocuité et l'efficacité d'Avastin n'ont pas été étudiées chez les insuffisants rénaux.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients du groupe d'âge ≥65 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Enfants et adolescents
• +Avastin n'est pas approuvé chez les patients de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité d'Avastin n'ont pas été démontrées chez ce groupe de patients (voir la fin des rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Certains rapports dont il convient de tenir compte font état de cas d'ostéonécrose non-mandibulaire chez des patients de moins de 18 ans. Il convient également de tenir compte des dysplasies épiphysaires rapportées lors de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques»).
• -Les patientes atteintes d’un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique et traitées par Avastin peuvent présenter un risque accru de développement de fistules entre le vagin et le tractus gastro-intestinal (fistules entérovaginales) (voir «Effets indésirables»).
• +Les patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique et traitées par Avastin peuvent présenter un risque accru de développement de fistules entre le vagin et le tractus gastro-intestinal (fistules entérovaginales) (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients sous Avastin présentent éventuellement une augmentation du risque de formation de fistules (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Avastin doit être interrompu durablement chez les patients avec fistules trachéo-œsophagiennes (TO) ou d'autre nature de grade de sévérité 4. On ne dispose que d'informations limitées sur la poursuite d'Avastin chez les patients souffrant d'autres types de fistules. L'arrêt du traitement par Avastin doit être pris en considération en cas de fistules internes en-dehors du tractus gastro-intestinal.
• +Les patients sous Avastin présentent éventuellement une augmentation du risque de formation de fistules (voir «Effets indésirables»).
• +Le traitement par Avastin doit être interrompu durablement chez les patients avec fistules trachéo-œsophagiennes (TO) ou d'autre nature de grade de sévérité 4. On ne dispose que d'informations limitées sur la poursuite d'Avastin chez les patients souffrant d'autres types de fistules. L'arrêt du traitement par Avastin doit être pris en considération en cas de fistules internes en-dehors du tractus gastro-intestinal.
• -Etant donné que dans le cadre des études cliniques l'utilisation quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] (par exemple acide acétylsalicylique à des doses >325 ​mg par jour) était exclue, aucune donnée n'est disponible sur Avastin en association avec de telles substances.
• +Etant donné que dans le cadre des études cliniques l'utilisation quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] (par exemple acide acétylsalicylique à des doses >325 mg par jour) était exclue, aucune donnée n'est disponible sur Avastin en association avec de telles substances.
• -Dans certaines études cliniques, des événements correspondant à une insuffisance cardiaque chronique (ICC) ont été rapportés. La symptomatologie allait d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG/LVEF) à l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique, nécessitant un traitement, voire une hospitalisation.
• -La plupart des patients avec ICC souffraient d'un cancer du sein métastatique et avaient déjà reçu précédemment un traitement d'anthracycline ou une radiothérapie sur la paroi thoracique gauche ou présentaient d'autres facteurs de risque d'ICC, comme p.ex. une coronaropathie préexistante ou une thérapie cardiotoxique concomitante (voir «Effets indésirables»). La prudence est conseillée avec Avastin chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives ou avec insuffisance cardiaque préexistante.
• +Dans certaines études cliniques, des événements correspondant à une insuffisance cardiaque chronique (ICC) ont été rapportés. La symptomatologie allait d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG/LVEF) à l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique, nécessitant un traitement, voire une hospitalisation. La plupart des patients avec ICC souffraient d'un cancer du sein métastatique et avaient déjà reçu précédemment un traitement d'anthracycline ou une radiothérapie sur la paroi thoracique gauche ou présentaient d'autres facteurs de risque d'ICC, comme p.ex. une coronaropathie préexistante ou une thérapie cardiotoxique concomitante (voir «Effets indésirables»). La prudence est conseillée avec Avastin chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives ou avec insuffisance cardiaque préexistante.
• -Avastin peut compromettre le processus de cicatrisation (voir «Données précliniques» et «Effets indésirables»). Des complications graves de la cicatrisation, à l’issue fatale, ont été rapportées.
• -Le traitement par Avastin doit être instauré au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou ne doit l'être qu'après cicatrisation complète de la plaie.
• +Avastin peut compromettre le processus de cicatrisation (voir «Données précliniques» et «Effets indésirables»). Des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale, ont été rapportées. Le traitement par Avastin doit être instauré au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou ne doit l'être qu'après cicatrisation complète de la plaie.
• -Dans les essais cliniques, la fréquence de la protéinurie chez les patients sous Avastin en combinaison avec une chimiothérapie était plus élevée que chez ceux sous chimiothérapie seule. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) est survenue chez jusqu’à 1,4% des patients traités par Avastin (voir «Effets indésirables»).
• +Dans les essais cliniques, la fréquence de la protéinurie chez les patients sous Avastin en combinaison avec une chimiothérapie était plus élevée que chez ceux sous chimiothérapie seule. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) est survenue chez jusqu'à 1,4% des patients traités par Avastin (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas d'ostéonécrose de ​la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec Avastin, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.
• +Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec Avastin, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.
• +Anévrisme et dissections artérielles
• +L'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'instaurer le traitement par Avastin, ce risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Données in vivo
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Données in vivo
• +
• -Lors de l’emploi d’Avastin en association avec une radiothérapie (aucune autorisation pour aucune maladie), des taux d’infection accrus ont été constatés par l’administration supplémentaire d’Avastin (voir «Effets indésirables»).
• +Lors de l'emploi d'Avastin en association avec une radiothérapie (aucune autorisation pour aucune maladie), des taux d'infection accrus ont été constatés par l'administration supplémentaire d'Avastin (voir «Effets indésirables»).
• -Etant donné que l’angiogenèse joue un rôle déterminant dans le développement fœtal, l’inhibition de l’angiogenèse après administration d’Avastin pourrait retentir négativement sur l’issue d’une grossesse. Avastin s’est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin (voir «Données précliniques»).
• -Il n’a pas été procédé à des études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Etant donné que les IgG passent la barrière placentaire, il est pensable qu’Avastin inhibe l’angiogenèse chez le fœtus. Après la commercialisation, des cas d’anomalies fœtales (incluant déformations des extrémités, anomalies cardiaques) ont été observées chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Effets indésirables»). Avastin est contre-indiqué pendant la grossesse. Il est instamment recommandé aux femmes en âge de procréer de se soumettre à une contraception fiable pendant un traitement par Avastin. Pour des raisons ayant trait à la pharmacocinétique, la contraception doit être poursuivie pendant au moins six mois après l’administration de la dernière dose d’Avastin.
• -Fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Les études d'innocuité sur l'animal, conduites avec des doses répétées, ont montré que le bévacizumab peut exercer un effet préjudiciable sur la fertilité féminine (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»). Une sous-étude conduite chez 295 femmes préménopausées dans le cadre du programme de développement clinique en cours a mis en évidence une incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne plus élevée dans le groupe bévacizumab en comparaison au groupe témoin. Après l'interruption du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez la plupart des patientes. Les effets à long terme d'un traitement par le bévacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.
• +Etant donné que l'angiogenèse joue un rôle déterminant dans le développement fœtal, l'inhibition de l'angiogenèse après administration d'Avastin pourrait retentir négativement sur l'issue d'une grossesse. Avastin s'est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin (voir «Données précliniques»).
• +Il n'a pas été procédé à des études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Etant donné que les IgG passent la barrière placentaire, il est pensable qu'Avastin inhibe l'angiogenèse chez le fœtus. Après la commercialisation, des cas d'anomalies fœtales (incluant déformations des extrémités, anomalies cardiaques) ont été observées chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Effets indésirables»). Avastin est contre-indiqué pendant la grossesse. Il est instamment recommandé aux femmes en âge de procréer de se soumettre à une contraception fiable pendant un traitement par Avastin. Pour des raisons ayant trait à la pharmacocinétique, la contraception doit être poursuivie pendant au moins six mois après l'administration de la dernière dose d'Avastin.
• +Fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Les études d'innocuité sur l'animal, conduites avec des doses répétées, ont montré que le bévacizumab peut exercer un effet préjudiciable sur la fertilité féminine (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»). Une sous-étude conduite chez 295 femmes préménopausées dans le cadre du programme de développement clinique en cours a mis en évidence une incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne plus élevée dans le groupe bévacizumab en comparaison au groupe témoin. Après l'interruption du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez la plupart des patientes. Les effets à long terme d'un traitement par le bévacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.
• -Plus de 5700 patients souffrant de différents types de tumeurs malignes ont été traités dans le cadre d'études cliniques avec Avastin (en général en association avec une chimiothérapie). Le profil de sécurité de cette population d'étude est présenté ci-dessous.
• -Les effets indésirables observés le plus fréquemment dans toutes les études cliniques ont été les suivants: hypertension, fatigue ou asthénie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales.
• +Plus de 5700 patients souffrant de différents types de tumeurs malignes ont été traités dans le cadre d'études cliniques avec Avastin (en général en association avec une chimiothérapie). Le profil de sécurité de cette population d'étude est présenté ci-dessous. Les effets indésirables observés le plus fréquemment dans toutes les études cliniques ont été les suivants: hypertension, fatigue ou asthénie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales.
• -Les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000). La plupart des effets indésirables sont des réactions qu'on observe habituellement au cours d'une chimiothérapie. Avastin peut cependant renforcer ces réactions en combinaison avec les médicaments de chimiothérapie. L’érythrodysesthésie palmo-plantaire [syndrome mains-pieds] sous l’association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la capécitabine, la neuropathie périphérique sensitive sous l’association avec le paclitaxel ou l’oxaliplatine ou encore les problèmes unguéaux ou la perte de cheveux sous l’association avec le paclitaxel en sont des exemples.
• +Les effets indésirables sont énumérés par classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000). La plupart des effets indésirables sont des réactions qu'on observe habituellement au cours d'une chimiothérapie. Avastin peut cependant renforcer ces réactions en combinaison avec les médicaments de chimiothérapie. L'érythrodysesthésie palmo-plantaire [syndrome mains-pieds] sous l'association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la capécitabine, la neuropathie périphérique sensitive sous l'association avec le paclitaxel ou l'oxaliplatine ou encore les problèmes unguéaux ou la perte de cheveux sous l'association avec le paclitaxel en sont des exemples.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquence inconnue: hypersensibilité, réactions liées à la perfusion avec les éventuelles manifestations associées suivantes: dyspnée/difficultés respiratoires, flush/rougeur/éruption, hypotension ou hypertension, diminution de la pression partielle de l'oxygène, douleurs thoraciques, rigidité et nausées/vomissements.
• -Troubles endocriniens
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité, réactions liées à la perfusion avec les éventuelles manifestations associées suivantes: dyspnée/difficultés respiratoires, flush/rougeur/éruption, hypotension ou hypertension, diminution de la saturation en oxygène, douleurs thoraciques, rigidité et nausées/vomissements.
• +Affections endocriniennes
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Fréquence inconnue: microangiopathie thrombotique rénale, se manifestant cliniquement par une protéinurie.
• -Organes respiratoires
• +Fréquence inconnue: microangiopathie thrombotique rénale, se manifestant cliniquement par une protéinurie, anévrismes et dissections artérielles.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquence inconnue: ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d’ostéonécrose en d’autres sites que l’os de la mâchoire ont été constatés chez des patients pédiatriques traités par Avastin (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquence inconnue: ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose en d'autres sites que l'os de la mâchoire ont été constatés chez des patients pédiatriques traités par Avastin (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: douleurs dans la région du bassin.
• -Des cas d’anomalies fœtales (déformations des extrémités; encéphalocèle; communications interventriculaires, persistance du canal artériel ou absence d’artère coronaire) ont été observés chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Grossesse» et «Données précliniques»).
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Des cas d'anomalies fœtales (déformations des extrémités; encéphalocèle; communications interventriculaires, persistance du canal artériel ou absence d'artère coronaire) ont été observés chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Grossesse» et «Données précliniques»).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Fréquents: douleurs dans la région du bassin.
• +Description de certains effets indésirables
• -Dans les études cliniques, des perforations gastro-intestinales sont survenues avec une incidence inférieure à 1% chez les patients présentant un cancer du poumon non épidermoïde et non à petites cellules, avec une incidence allant jusqu’à 1,3% chez les patients présentant un cancer du sein métastatique, avec une incidence allant jusqu’à 2% chez les patients avec carcinome rénal métastatique ou cancer de l’ovaire et avec une incidence allant jusqu’à 2,7% (y compris les fistules et les abcès gastro-intestinaux) chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum. Des perforations gastro-intestinales ont également été rapportées chez les patients avec récidive de glioblastome. Dans une étude clinique réalisée chez des patientes atteintes d’un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), 3,2% des patientes ont présenté des perforations gastro-intestinales (de tous grades). Toutes ces patientes avaient subi préalablement une radiothérapie sur la région du bassin.
• +Dans les études cliniques, des perforations gastro-intestinales sont survenues avec une incidence inférieure à 1% chez les patients présentant un cancer du poumon non épidermoïde et non à petites cellules, avec une incidence allant jusqu'à 1,3% chez les patients présentant un cancer du sein métastatique, avec une incidence allant jusqu'à 2% chez les patients avec carcinome rénal métastatique ou cancer de l'ovaire et avec une incidence allant jusqu'à 2,7% (y compris les fistules et les abcès gastro-intestinaux) chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum. Des perforations gastro-intestinales ont également été rapportées chez les patients avec récidive de glioblastome. Dans une étude clinique réalisée chez des patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), 3,2% des patientes ont présenté des perforations gastro-intestinales (de tous grades). Toutes ces patientes avaient subi préalablement une radiothérapie sur la région du bassin.
• -Dans des essais cliniques avec Avastin, on a rapporté jusqu’à 2% de fistules gastro-intestinales (de tous grades) chez les patients atteints d’un cancer colorectal ou ovarien métastatique et un peu moins fréquemment chez les patients ayant d’autres types de tumeurs.
• -Dans une étude conduite chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique, l’incidence des fistules entérovaginales était de 8,3% sous Avastin contre 0,9% dans le groupe contrôle. Une radiothérapie avait été réalisée dans la région du bassin chez toutes ces patientes. Les patientes avec fistules entérovaginales peuvent en outre développer des occlusions intestinales nécessitant un traitement chirurgical et une dérivation (stomie).
• +Dans des essais cliniques avec Avastin, on a rapporté jusqu'à 2% de fistules gastro-intestinales (de tous grades) chez les patients atteints d'un cancer colorectal ou ovarien métastatique et un peu moins fréquemment chez les patients ayant d'autres types de tumeurs.
• +Dans une étude conduite chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique, l'incidence des fistules entérovaginales était de 8,3% sous Avastin contre 0,9% dans le groupe contrôle. Une radiothérapie avait été réalisée dans la région du bassin chez toutes ces patientes. Les patientes avec fistules entérovaginales peuvent en outre développer des occlusions intestinales nécessitant un traitement chirurgical et une dérivation (stomie).
• -Dans les études cliniques sur toutes les indications, l'incidence globale des événements hémorragiques de grade 3-5 selon les NCI-CTC chez les patients traités par Avastin se situait entre 0,4%-6,9% contre 0-4,5% chez les patients des groupes contrôle sous chimiothérapie seule.
• +Dans les études cliniques sur toutes les indications, l'incidence globale des événements hémorragiques de grade 3–5 selon les NCI-CTC chez les patients traités par Avastin se situait entre 0,4%-6,9% contre 0–4,5% chez les patients des groupes contrôle sous chimiothérapie seule.
• -L’incidence globale des événements thromboemboliques artériels s’est élevée jusqu’à 5,9% chez les patients sous Avastin contre 2,1% chez les patients du groupe contrôle. Un décours fatal a été rapporté chez 0,8% des patients traités par Avastin plus chimiothérapie versus 0,5% de ceux sous chimiothérapie seule. Des accidents vasculaires cérébraux (y compris les attaques ischémiques transitoires) sont survenus chez ≤2,3% des patients sous Avastin contre 0,5% des patients du groupe contrôle. L'incidence de l'infarctus du myocarde était de 1,4% chez les patients sous Avastin contre 0,7% chez les patients des groupes contrôle.
• -L'étude clinique AVF2192g a inclus des patients avec cancer du côlon ou du rectum métastatique ne pouvant plus être traités par l'irinotécan. Des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 11% (11/100) des patients sous Avastin versus 5,8% (6/104) dans le groupe contrôle sous chimiothérapie seule. Dans une étude clinique non contrôlée (AVF3708g), menée chez des patients atteints d'un glioblastome récidivant, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 6,3% (5/79) des patients traités par Avastin associé à l'irinotécan et chez 4,8% (4/84) des patients traités par Avastin seul.
• +L'incidence globale des événements thromboemboliques artériels s'est élevée jusqu'à 5,9% chez les patients sous Avastin contre 2,1% chez les patients du groupe contrôle. Un décours fatal a été rapporté chez 0,8% des patients traités par Avastin plus chimiothérapie versus 0,5% de ceux sous chimiothérapie seule. Des accidents vasculaires cérébraux (y compris les attaques ischémiques transitoires) sont survenus chez ≤2,3% des patients sous Avastin contre 0,5% des patients du groupe contrôle. L'incidence de l'infarctus du myocarde était de 1,4% chez les patients sous Avastin contre 0,7% chez les patients des groupes contrôle.
• +L'étude clinique AVF2192 g a inclus des patients avec cancer du côlon ou du rectum métastatique ne pouvant plus être traités par l'irinotécan. Des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 11% (11/100) des patients sous Avastin versus 5,8% (6/104) dans le groupe contrôle sous chimiothérapie seule. Dans une étude clinique non contrôlée (AVF3708g), menée chez des patients atteints d'un glioblastome récidivant, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 6,3% (5/79) des patients traités par Avastin associé à l'irinotécan et chez 4,8% (4/84) des patients traités par Avastin seul.
• -L’utilisation d’Avastin a entraîné des complications graves de la cicatrisation, à l’issue fatale dans certains cas (voir «Mises en garde et précautions en général»).
• +L'utilisation d'Avastin a entraîné des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale dans certains cas (voir «Mises en garde et précautions en général»).
• -Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur Avastin en association avec une chimiothérapie et une radiothérapie (pas d’application autorisée pour aucune maladie) a révélé un taux accru d’infections de tout degré ainsi qu’un taux accru d’infections de degré 3 à 5 suite à l’administration supplémentaire d’Avastin par rapport à une chimiothérapie et une radiothérapie seule.
• +Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur Avastin en association avec une chimiothérapie et une radiothérapie (pas d'application autorisée pour aucune maladie) a révélé un taux accru d'infections de tout degré ainsi qu'un taux accru d'infections de degré 3 à 5 suite à l'administration supplémentaire d'Avastin par rapport à une chimiothérapie et une radiothérapie seule.
• -Dans des études cliniques randomisées, le risque d'événement thromboembolique artériel tel qu'accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde était plus élevé chez les patients de plus de 65 ans sous Avastin que chez ceux de moins de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables/Thromboembolies»).
• -D'autres réactions avec une augmentation de l'incidence, observées chez les patients de >65 ans, étaient les leucopénies et les thrombopénies de grade 3-4, de même que les neutropénies de tous grades, des diarrhées, des nausées, des céphalées et une fatigue.
• +Dans des études cliniques randomisées, le risque d'événement thromboembolique artériel tel qu'accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde était plus élevé chez les patients de plus de 65 ans sous Avastin que chez ceux de moins de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables/Thromboembolies»). D'autres réactions avec une augmentation de l'incidence, observées chez les patients de >65 ans, étaient les leucopénies et les thrombopénies de grade 3-4, de même que les neutropénies de tous grades, des diarrhées, des nausées, des céphalées et une fatigue.
• -Dans toutes les études cliniques, on a pu observer les modifications suivantes des valeurs de laboratoire de grade 3 à 4 avec une augmentation de l'incidence (≥2%) chez les patients sous Avastin plus chimiothérapie par rapport aux patients du groupe contrôle traités par chimiothérapie seule:
• -hyperglycémie, diminution de l'hémoglobine, hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline, thrombopénie, élévation du temps de prothrombine et de la valeur de l'INR (Normalised Ratio). Des études cliniques ont révélé que l’utilisation d’Avastin est associée à une augmentation passagère de la créatinine sérique (d’un facteur 1,5 à 1,9 par rapport à la valeur initiale) avec et sans protéinurie. L’augmentation de la créatinine sérique observée au cours du traitement par Avastin n’a pas été accompagnée d’une incidence accrue d’insuffisance rénale cliniquement manifeste.
• +Dans toutes les études cliniques, on a pu observer les modifications suivantes des valeurs de laboratoire de grade 3 à 4 avec une augmentation de l'incidence (≥2%) chez les patients sous Avastin plus chimiothérapie par rapport aux patients du groupe contrôle traités par chimiothérapie seule: hyperglycémie, diminution de l'hémoglobine, hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline, thrombopénie, élévation du temps de prothrombine et de la valeur de l'INR (Normalised Ratio). Des études cliniques ont révélé que l'utilisation d'Avastin est associée à une augmentation passagère de la créatinine sérique (d'un facteur 1,5 à 1,9 par rapport à la valeur initiale) avec et sans protéinurie. L'augmentation de la créatinine sérique observée au cours du traitement par Avastin n'a pas été accompagnée d'une incidence accrue d'insuffisance rénale cliniquement manifeste.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L01XC07
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01XC07
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Tableau 1. Résultats de l'étude AVF2107g en termes d'efficacité
• +Tableau 1. Résultats de l'étude AVF2107 g en termes d'efficacité
• -Intervalle de confiance 95% 14,29-16,99 18,46-24,18 16,23-23,13
• +Intervalle de confiance 95% 14,29-16,99 18,46–24,18 16,23–23,13
• -NO16966: Il s'agit d'une étude clinique de phase III randomisée et en double aveugle (pour ce qui est du bévacizumab). Avastin à la dose de 7,5 mg/kg a été étudié en association avec la capécitabine orale et l'oxaliplatine i.v. (XELOX). L'administration a eu lieu toutes les 3 semaines. En alternative, 5 mg/kg d'Avastin a été administré en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. (FOLFOX-4). Le traitement a été réalisé ici toutes les 2 semaines. L'étude a compris deux phases: une phase initiale, ouverte, à 2 bras (partie I) dans laquelle les patients ont été randomisés dans deux groupes thérapeutiques différents (XELOX et FOLFOX-4). Une phase factorielle 2× 2, à 4 bras (partie II) a suivi, dans laquelle les patients ont été répartis par randomisation dans quatre groupes thérapeutiques (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). L'attribution au traitement par Avastin s'est faite en double aveugle dans la partie II.
• +NO16966: Il s'agit d'une étude clinique de phase III randomisée et en double aveugle (pour ce qui est du bévacizumab). Avastin à la dose de 7,5 mg/kg a été étudié en association avec la capécitabine orale et l'oxaliplatine i.v. (XELOX). L'administration a eu lieu toutes les 3 semaines. En alternative, 5 mg/kg d'Avastin a été administré en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. (FOLFOX-4). Le traitement a été réalisé ici toutes les 2 semaines. L'étude a compris deux phases: une phase initiale, ouverte, à 2 bras (partie I) dans laquelle les patients ont été randomisés dans deux groupes thérapeutiques différents (XELOX et FOLFOX-4). Une phase factorielle 2x 2, à 4 bras (partie II) a suivi, dans laquelle les patients ont été répartis par randomisation dans quatre groupes thérapeutiques (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). L'attribution au traitement par Avastin s'est faite en double aveugle dans la partie II.
• -PFS médiane (mois) HR valeur p PFS médiane (mois) HR valeur p
• + PFS médiane (mois) HR valeur p PFS médiane (mois) HR valeur p
• -Intervalle de confiance 95% 10,12-11,86 12,09-14,03
• +Intervalle de confiance 95% 10,12–11,86 12,09–14,03
• - Toutes les chimiothérapies Chimiothérapie + Avastin HR (IC à 95%)/valeur p
• + Toutes les chimiothérapies Chimiothérapie + Avastin HR (IC à 95%)/valeur p
• - Oxaliplatine Oxaliplatine + AVA HR (IC à 95%)/valeur p
• + Oxaliplatine Oxaliplatine + AVA HR (IC à 95%)/valeur p
• - Irinotécan Irinotécan + AVA HR (IC à 95%)/valeur p
• + Irinotécan Irinotécan + AVA HR (IC à 95%)/valeur p
• - Cisplatine/Gemcitabine + placebo Cisplatine/Gemcitabine + Avastin 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines Cisplatine/Gemcitabine + Avastin 15 mg/kg toutes les 3 semaines
• + Cisplatine/Gemcitabine + placebo Cisplatine/Gemcitabine + Avastin 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines Cisplatine/Gemcitabine + Avastin 15 mg/kg toutes les 3 semaines
• -L'étude clinique BO17705 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée et réalisée en double aveugle pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Avastin, administré en combinaison avec l'interféron (IFN)-alpha-2a, par comparaison à l'IFN-alpha-2a administré seul, en traitement de première ligne, lors de cancer rénal métastatique (MRCC). Les 649 patients randomisés (dont 641 étaient traités) souffraient d'un MRCC, présentaient un Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥70%, n'avaient aucune métastase dans le système nerveux central et possédaient des fonctions organiques de niveau adéquat. Aussi bien l'IFNalpha-2a (à raison de 3 fois par semaine au dosage recommandé de 9 millions d'U.I.) qu'Avastin (10 mg par kg toutes les deux semaines) ou le placebo ont été administrés jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur nationalité et du Motzer Score, de façon à respecter un bon équilibre entre les bras de traitement au niveau des facteurs pronostics.
• +L'étude clinique BO17705 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée et réalisée en double aveugle pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Avastin, administré en combinaison avec l'interféron (IFN)-alpha-2a, par comparaison à l'IFN-alpha-2a administré seul, en traitement de première ligne, lors de cancer rénal métastatique (MRCC). Les 649 patients randomisés (dont 641 étaient traités) souffraient d'un MRCC, présentaient un Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥70%, n'avaient aucune métastase dans le système nerveux central et possédaient des fonctions organiques de niveau adéquat. Aussi bien l'IFN-alpha-2a (à raison de 3 fois par semaine au dosage recommandé de 9 millions d'U.I.) qu'Avastin (10 mg par kg toutes les deux semaines) ou le placebo ont été administrés jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur nationalité et du Motzer Score, de façon à respecter un bon équilibre entre les bras de traitement au niveau des facteurs pronostics.
• -(valeur de p <0,0001)/(valeur de p <0,0001)
• + (valeur de p <0,0001)/(valeur de p <0,0001)
• -AVF2938: Il s'agit d'une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, dont l'objectif était d'étudier les effets de l'administration de 10 mg par kg d'Avastin (toutes les deux semaines) et de l'administration conjointe d'Avastin – au même dosage – et de 150 mg par jour d'erlotinib, chez des patients souffrant d'un cancer rénal métastatique. Au total, 104 patients ont été randomisés dans cette étude pour recevoir le traitement: 53 d'entre eux pour le traitement par Avastin à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus le placebo, et 51 pour le traitement par Avastin à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère d'efficacité primaire n'a révélé aucune différence entre le bras Avastin + placebo et le bras Avastin + erlotinib (valeur médiane de la PFS: 8,5 versus 9,9 mois). Dans chacun des bras de l'étude, sept patients ont répondu au traitement de manière objective.
• +AVF2938: Il s'agit d'une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, dont l'objectif était d'étudier les effets de l'administration de 10 mg par kg d'Avastin (toutes les deux semaines) et de l'administration conjointe d'Avastin - au même dosage - et de 150 mg par jour d'erlotinib, chez des patients souffrant d'un cancer rénal métastatique. Au total, 104 patients ont été randomisés dans cette étude pour recevoir le traitement: 53 d'entre eux pour le traitement par Avastin à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus le placebo, et 51 pour le traitement par Avastin à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère d'efficacité primaire n'a révélé aucune différence entre le bras Avastin + placebo et le bras Avastin + erlotinib (valeur médiane de la PFS: 8,5 versus 9,9 mois). Dans chacun des bras de l'étude, sept patients ont répondu au traitement de manière objective.
• -Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242)
• + Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242)
• -Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242)
• + Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242) Placebo + C/G (n= 242) Avastin + C/G (n= 242)
• -** Analyse finale de la survie globale après le décès d‘environ 73% des patients.
• +** Analyse finale de la survie globale après le décès d'environ 73% des patients.
• -·Bras CP: carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m² i.v. pendant 3 heures) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles.
• -·Bras CPB: carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m² i.v. pendant 3 heures) plus Avastin (15 mg/kg) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles, suivi d'Avastin en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +·Bras CP: carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 i.v. pendant 3 heures) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles.
• +·Bras CPB: carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 i.v. pendant 3 heures) plus Avastin (15 mg/kg) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles, suivi d'Avastin en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Tableau 12: Résultats concernant l'efficacité de l'étude GOG-0213
• +Tableau 12. Résultats concernant l'efficacité de l'étude GOG-0213
• -L’étude MO22224 a évalué l’efficacité et la sécurité du bévacizumab en association à une chimiothérapie dans le carcinome ovarien récidivant et résistant au platine. Il s’agit d’une étude de phase III, ouverte, randomisée, à deux bras, conçue pour évaluer le bévacizumab avec une chimiothérapie (CT + BV) par rapport à une chimiothérapie seule (CT).
• -Au total, 361 patientes ont été incluses dans cette étude et traitées jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable par une chimiothérapie (paclitaxel, topotécan ou doxorubine liposomale pégylée (DLP)) seule ou associée au bévacizumab:
• +L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la sécurité du bévacizumab en association à une chimiothérapie dans le carcinome ovarien récidivant et résistant au platine. Il s'agit d'une étude de phase III, ouverte, randomisée, à deux bras, conçue pour évaluer le bévacizumab avec une chimiothérapie (CT + BV) par rapport à une chimiothérapie seule (CT).
• +Au total, 361 patientes ont été incluses dans cette étude et traitées jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable par une chimiothérapie (paclitaxel, topotécan ou doxorubine liposomale pégylée (DLP)) seule ou associée au bévacizumab:
• -Les patientes incluses dans cette étude étaient atteintes d’un carcinome ovarien, avaient subi une progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement antérieur à base de platine et n’avaient pas reçu plus de deux chimiothérapies antérieures. 92,5% des patientes n’avaient pas été traitées préalablement par un principe actif antiangiogène.
• -Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression; les critères d’évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 13. Au total, 115 patientes ont été traitées par le paclitaxel (55 CT pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles; 60 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); au total, 120 patientes ont été traitées par le topotécan (63 CT pendant une durée médiane de 3 (2-5) cycles; 57 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); et au total, 126 patientes ont été traitées par la DLP (64 CT pendant une durée médiane de 3 (2-6) cycles; 62 CT + BV pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles).
• -Tableau 13. Résultats d’efficacité de l’étude MO22224 (AURELIA)
• +Les patientes incluses dans cette étude étaient atteintes d'un carcinome ovarien, avaient subi une progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement antérieur à base de platine et n'avaient pas reçu plus de deux chimiothérapies antérieures. 92,5% des patientes n'avaient pas été traitées préalablement par un principe actif antiangiogène.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression; les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 13. Au total, 115 patientes ont été traitées par le paclitaxel (55 CT pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles; 60 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); au total, 120 patientes ont été traitées par le topotécan (63 CT pendant une durée médiane de 3 (2-5) cycles; 57 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); et au total, 126 patientes ont été traitées par la DLP (64 CT pendant une durée médiane de 3 (2-6) cycles; 62 CT + BV pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles).
• +Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude MO22224 (AURELIA)
• -** Au moment de l’analyse finale de la survie globale (25 janvier 2013), 266 patients (73,7%) au total étaient décédés dans les deux bras thérapeutiques.
• +** Au moment de l'analyse finale de la survie globale (25 janvier 2013), 266 patients (73,7%) au total étaient décédés dans les deux bras thérapeutiques.
• -L’efficacité et la sécurité du traitement associant bévacizumab et chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) ont été examinées dans GOG-0240, une étude de phase III, randomisée, multicentrique avec 4 groupes de traitement, chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique.
• +L'efficacité et la sécurité du traitement associant bévacizumab et chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) ont été examinées dans GOG-0240, une étude de phase III, randomisée, multicentrique avec 4 groupes de traitement, chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique.
• -Le bévacizumab ou le placebo a été administré toutes les 3 semaines (q3w) jusqu’à la reprise de la progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable, en combinaison avec l’un des schémas suivants administré toutes les 3 semaines
• +Le bévacizumab ou le placebo a été administré toutes les 3 semaines (q3w) jusqu'à la reprise de la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, en combinaison avec l'un des schémas suivants administré toutes les 3 semaines
• -Les patientes incluses avaient un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique ou un carcinome spinocellulaire métastatique, un carcinome adénosquameux ou un adénocarcinome du col utérin et n’étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et/ou une radiothérapie à visée curative.
• -Le critère principal de l’efficacité était la survie globale (overall survival, OS).
• -La survie globale était de 12,9 mois dans le groupe sous chimiothérapie (n= 225) et de 16,8 mois (courbes de Kaplan-Meier) dans le groupe sous chimiothérapie + bévacizumab (n= 227), hazard ratio: 0,74 (0,58, 0,94) p= 0,0132 (test log-rank (stratifié)).
• -Enfants et adolescents
• -L’administration supplémentaire d’Avastin en plus du traitement standard n’a montré aucun bénéfice clinique chez les patients pédiatriques dans le cadre de deux études cliniques de phase II, tant chez les patients pédiatriques atteints de gliome de haut grade que chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcome métastatique ou de sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcomateux.
• +Les patientes incluses avaient un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique ou un carcinome spinocellulaire métastatique, un carcinome adénosquameux ou un adénocarcinome du col utérin et n'étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et/ou une radiothérapie à visée curative.
• +Le critère principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS).
• +La survie globale était de 12,9 mois dans le groupe sous chimiothérapie (n = 225) et de 16,8 mois (courbes de Kaplan-Meier) dans le groupe sous chimiothérapie + bévacizumab (n = 227), hazard ratio: 0,74 (0,58, 0,94) p = 0,0132 (test log-rank (stratifié)).
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +L'administration supplémentaire d'Avastin en plus du traitement standard n'a montré aucun bénéfice clinique chez les patients pédiatriques dans le cadre de deux études cliniques de phase II, tant chez les patients pédiatriques atteints de gliome de haut grade que chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcome métastatique ou de sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcomateux.
• -La pharmacocinétique du bévacizumab a été déterminée chez des patients souffrant de différents types de tumeurs solides. Les doses testées étaient de 0,1-10 mg/kg par semaine durant la phase I et de 3-20 mg/kg toutes les deux semaines (q2s) ou toutes les 3 semaines (q3s) durant la phase II; dans les essais de phase III, elles étaient de 5 mg/kg (q2s) ou 15 mg/kg (q3s). Le bévacizumab a été administré dans toutes les études cliniques sous la forme de perfusions i.v.
• +La pharmacocinétique du bévacizumab a été déterminée chez des patients souffrant de différents types de tumeurs solides. Les doses testées étaient de 0,1 –10 mg/kg par semaine durant la phase I et de 3–20 mg/kg toutes les deux semaines (q2s) ou toutes les 3 semaines (q3s) durant la phase II; dans les essais de phase III, elles étaient de 5 mg/kg (q2s) ou 15 mg/kg (q3s). Le bévacizumab a été administré dans toutes les études cliniques sous la forme de perfusions i.v.
• -Elimination
• +Élimination
• -Enfants et adolescents
• -La pharmacocinétique du bévacizumab a été évaluée chez 152 patients (âgés de 7 mois à 21 ans; pesant entre 5,9 kg et 125 kg) dans le cadre de 4 études cliniques en utilisant un modèle de pharmacocinétique de population. Les résultats de pharmacocinétique montrent que la clairance et le volume de distribution du bévacizumab, normalisés en fonction du poids corporel, étaient comparables chez les patients pédiatriques et adultes. L’âge n’a joué aucun rôle dans la pharmacocinétique du bévacizumab lors de la prise en compte du poids corporel.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique du bévacizumab chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale, dans la mesure où le bévacizumab n'est pas métabolisé ni éliminé principalement par les reins.
• -Insuffisance hépatique
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique du bévacizumab chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale, dans la mesure où le bévacizumab n'est pas métabolisé ni éliminé principalement par les reins.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du bévacizumab a été évaluée chez 152 patients (âgés de 7 mois à 21 ans; pesant entre 5,9 kg et 125 kg) dans le cadre de 4 études cliniques en utilisant un modèle de pharmacocinétique de population. Les résultats de pharmacocinétique montrent que la clairance et le volume de distribution du bévacizumab, normalisés en fonction du poids corporel, étaient comparables chez les patients pédiatriques et adultes. L'âge n'a joué aucun rôle dans la pharmacocinétique du bévacizumab lors de la prise en compte du poids corporel.
• -Toxicité après administration réitérée
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -Mutagénicité/Cancérogénicité
• -Il n'a été effectué aucune étude visant à évaluer le potentiel cancérogène et mutagène d'Avastin.
• +Mutagénicité
• +Il n'a été effectué aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène d'Avastin.
• +Carcinogénicité
• +Il n'a été effectué aucune étude visant à évaluer le potentiel cancérogène d'Avastin.
• -Chez le lapin, Avastin s’est révélé embryotoxique et tératogène à des doses inférieures à celles provoquant une toxicité maternelle. Les effets (diminution du poids corporel chez la mère et le fœtus, augmentation des résorptions fœtales et incidence accrue de malformations squelettiques chez le fœtus) ont été observés à toutes les doses étudiées dans la fourchette de 10–100 mg/kg (correspondant à 1 à 12 fois la dose recommandée chez l’être humain). Les malformations fœtales (p.ex. à type de déformations des extrémités) observées depuis la commercialisation après une exposition avant la conception ou durant le premier trimestre de la grossesse, sont mentionnées à la rubrique «Effets indésirables».
• +Chez le lapin, Avastin s'est révélé embryotoxique et tératogène à des doses inférieures à celles provoquant une toxicité maternelle. Les effets (diminution du poids corporel chez la mère et le fœtus, augmentation des résorptions fœtales et incidence accrue de malformations squelettiques chez le fœtus) ont été observés à toutes les doses étudiées dans la fourchette de 10–100 mg/kg (correspondant à 1 à 12 fois la dose recommandée chez l'être humain). Les malformations fœtales (p.ex. à type de déformations des extrémités) observées depuis la commercialisation après une exposition avant la conception ou durant le premier trimestre de la grossesse, sont mentionnées à la rubrique «Effets indésirables».
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver le médicament au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver les flacons dans l'emballage extérieur afin d'en protéger le contenu de la lumière.
• -Ne pas congeler. Ne pas secouer!
• +Stabilité après ouverture
• +La durée de stabilité chimique et physique après dilution dans une solution de NaCl (0,9%) est de 48 heures à 2-30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler. Ne pas secouer.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• -Remarques concernant la manipulation et l'élimination
• -La solution d'Avastin doit être préparée uniquement par un personnel médical qualifié, dans des conditions d'asepsie. La quantité nécessaire d'Avastin doit être diluée dans une solution saline (NaCl) 0,9% pour obtenir le volume à administrer. La concentration de la solution finale de bévacizumab doit contenir entre 1,4 et 16,5 mg/ml de principe actif. Jeter la quantité de substance non utilisée dans le flacon, le produit ne contenant pas de conservateur.
• -Les médicaments pour administration parentérale doivent être contrôlés avant administration quant à la présence de particules (impuretés) ou d'une coloration.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution d'Avastin doit être préparée uniquement par un personnel médical qualifié, dans des conditions d'asepsie. La quantité nécessaire d'Avastin doit être diluée dans une solution saline (NaCl) 0,9% pour obtenir le volume à administrer. La concentration de la solution finale de bévacizumab doit contenir entre 1,4 et 16,5 mg/ml de principe actif. Jeter la quantité de substance non utilisée dans le flacon, le produit ne contenant pas de conservateur. Les médicaments pour administration parentérale doivent être contrôlés avant administration quant à la présence de particules (impuretés) ou d'une coloration.
• -La durée de stabilité chimique et physique après dilution dans une solution de NaCl (0,9%) est de 48 heures à 2-30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• -Avril 2017.
• +Décembre 2019.