• -1 ml de solution injectable contient 0,25 mmol de sel disodique de l’acide gadoxétique (équivalant à 181,43 mg de sel disodique de l’acide gadoxétique).
• +1 ml de solution injectable contient 0,25 mmol de sel disodique de l'acide gadoxétique (équivalant à 181,43 mg de sel disodique de l'acide gadoxétique).
• -Primovist est un produit de contraste à base de gadolinium, destiné à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T1 du foie.
• +Primovist est un produit de contraste à base de gadolinium, destiné à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T1 du foie.
• -Primovist est une solution aqueuse prête à l’emploi. Cette solution est administrée non diluée par injection intraveineuse en bolus avec un débit d’environ 2 ml/s à l’aide d’une aiguille de gros calibre ou d’un cathéter (calibre recommandé de 18 à 20). Après injection du produit de contraste, l’aiguille intraveineuse doit être rincée avec une solution saline physiologique.
• -Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables connus des produits de contraste. Afin d’éviter tout risque d’aspiration, les patients ne doivent par conséquent plus rien manger dans les 2 heures précédant l’examen.
• +Primovist est une solution aqueuse prête à l'emploi. Cette solution est administrée non diluée par injection intraveineuse en bolus avec un débit d'environ 2 ml/s à l'aide d'une aiguille de gros calibre ou d'un cathéter (calibre recommandé de 18 à 20). Après injection du produit de contraste, l'aiguille intraveineuse doit être rincée avec une solution saline physiologique.
• +Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables connus des produits de contraste. Afin d'éviter tout risque d'aspiration, les patients ne doivent par conséquent plus rien manger dans les 2 heures précédant l'examen.
• -Une fois l’injection terminée, le patient doit rester sous surveillance pendant au moins une demi-heure car l’expérience montre que les effets indésirables des produits de contraste surviennent en général durant cette période.
• -Une fois l’injection en bolus de Primovist terminée, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de contraste dynamique exploite les différences entre les cinétiques de prise de contraste des divers types de lésions hépatiques pendant les phases artérielle, veineuse portale et d’équilibrage, dans le but d’obtenir des informations permettant leur classification (lésions bénignes/malignes) et leur caractérisation spécifique. La visualisation des lésions hépatiques hypervascularisées est en outre améliorée.
• -La phase tardive hépatocellulaire commence environ 10 minutes après l’injection (dans les études cliniques, la plupart des données ont été obtenues 20 minutes post-injection), la fenêtre diagnostique étant d’au moins 120 minutes. Elle est réduite à 60 minutes chez les patients hémodialysés et chez ceux dont le taux de bilirubine est accru (>3 mg/dl). Chez ces derniers, le contraste hépatocytaire peut être réduit (voir aussi «Interactions»).
• +Une fois l'injection terminée, le patient doit rester sous surveillance pendant au moins une demi-heure car l'expérience montre que les effets indésirables des produits de contraste surviennent en général durant cette période.
• +Une fois l'injection en bolus de Primovist terminée, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de contraste dynamique exploite les différences entre les cinétiques de prise de contraste des divers types de lésions hépatiques pendant les phases artérielle, veineuse portale et d'équilibrage, dans le but d'obtenir des informations permettant leur classification (lésions bénignes/malignes) et leur caractérisation spécifique. La visualisation des lésions hépatiques hypervascularisées est en outre améliorée.
• +La phase tardive hépatocellulaire commence environ 10 minutes après l'injection (dans les études cliniques, la plupart des données ont été obtenues 20 minutes post-injection), la fenêtre diagnostique étant d'au moins 120 minutes. Elle est réduite à 60 minutes chez les patients hémodialysés et chez ceux dont le taux de bilirubine est accru (>3 mg/dl). Chez ces derniers, le contraste hépatocytaire peut être réduit (voir aussi «Interactions»).
• -L’élimination hépatique de Primovist entraîne une prise de contraste des structures biliaires.
• -Pour davantage d’informations sur l’utilisation de Primovist, voir «Remarques particulières/Remarques concernant le stockage».
• +L'élimination hépatique de Primovist entraîne une prise de contraste des structures biliaires.
• +Pour davantage d'informations sur l'utilisation de Primovist, voir «Remarques particulières/Remarques concernant le stockage».
• -On ne dispose pas de données cliniques chez les patients de moins de 18 ans jusqu’à présent. Par conséquent, l’utilisation de Primovist n’est pas recommandée chez ces patients.
• +On ne dispose pas de données cliniques chez les patients de moins de 18 ans jusqu'à présent. Par conséquent, l'utilisation de Primovist n'est pas recommandée chez ces patients.
• -Bien que l’exposition au sel disodique de l’acide gadoxétique soit accrue d’environ 50% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, aucun ajustement de la dose n’est recommandé.
• -Avant une nouvelle administration chez un patient atteint d’insuffisance rénale, il faut respecter un délai suffisant pour s’assurer que le produit de contraste ait été éliminé du corps (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il faut soigneusement peser les avantages et les risques, étant donné que l’élimination de produits de contraste est nettement ralentie chez ce type de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bien que l'exposition au sel disodique de l'acide gadoxétique soit accrue d'environ 50% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, aucun ajustement de la dose n'est recommandé.
• +Avant une nouvelle administration chez un patient atteint d'insuffisance rénale, il faut respecter un délai suffisant pour s'assurer que le produit de contraste ait été éliminé du corps (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il faut soigneusement peser les avantages et les risques, étant donné que l'élimination de produits de contraste est nettement ralentie chez ce type de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, surtout dans le cas d’un taux sérique de bilirubine anormalement accru (>3 mg/dl), la concentration plasmatique et la demi-vie du produit de contraste sont augmentées, l’excrétion hépatobiliaire est réduite et l’effet de contraste hépatique est diminué.
• +Aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, surtout dans le cas d'un taux sérique de bilirubine anormalement accru (>3 mg/dl), la concentration plasmatique et la demi-vie du produit de contraste sont augmentées, l'excrétion hépatobiliaire est réduite et l'effet de contraste hépatique est diminué.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Les règles de sécurité usuelles en imagerie par résonance magnétique (IRM), comme p.ex. l’exclusion des pacemakers et des implants ferromagnétiques, doivent être observées.
• +Les règles de sécurité usuelles en imagerie par résonance magnétique (IRM), comme p.ex. l'exclusion des pacemakers et des implants ferromagnétiques, doivent être observées.
• -À l’instar d’autres produits de contraste administrés par voie intraveineuse, Primovist peut déclencher des réactions de type anaphylactoïde/d’hypersensibilité ou d’autres réactions idiosyncratiques à manifestation cardiovasculaire, respiratoire ou cutanée pouvant aller jusqu’au des réactions sévères telles qu’un choc.
• -Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques/allergoïdes et ceux souffrant d’asthme bronchique ont un risque accru de réactions sévères (on a rapporté des états engageant le pronostic vital et/ou des cas de décès).
• -Chez les patients présentant une prédisposition allergique, le choix d’utiliser Primovist exige une évaluation rigoureuse des avantages et des risques.
• -La majorité des réactions d’hypersensibilité se produisent en l’espace d’une demi-heure après l’administration du produit de contraste. Il est par conséquent recommandé de surveiller attentivement le patient après la procédure.
• -Tous les médicaments et les équipements nécessaires pour le traitement de réactions d’hypersensibilité devront être à portée de main, et toutes les mesures appropriées seront prévues afin de pouvoir intervenir en cas d’urgence avant et pendant l’administration de Primovist. Dans de rares cas, des réactions tardives (se manifestant au bout de plusieurs heures ou de quelques jours) peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).
• +À l'instar d'autres produits de contraste administrés par voie intraveineuse, Primovist peut déclencher des réactions de type anaphylactoïde/d'hypersensibilité ou d'autres réactions idiosyncratiques à manifestation cardiovasculaire, respiratoire ou cutanée pouvant aller jusqu'au des réactions sévères telles qu'un choc.
• +Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques/allergoïdes et ceux souffrant d'asthme bronchique ont un risque accru de réactions sévères (on a rapporté des états engageant le pronostic vital et/ou des cas de décès).
• +Chez les patients présentant une prédisposition allergique, le choix d'utiliser Primovist exige une évaluation rigoureuse des avantages et des risques.
• +La majorité des réactions d'hypersensibilité se produisent en l'espace d'une demi-heure après l'administration du produit de contraste. Il est par conséquent recommandé de surveiller attentivement le patient après la procédure.
• +Tous les médicaments et les équipements nécessaires pour le traitement de réactions d'hypersensibilité devront être à portée de main, et toutes les mesures appropriées seront prévues afin de pouvoir intervenir en cas d'urgence avant et pendant l'administration de Primovist. Dans de rares cas, des réactions tardives (se manifestant au bout de plusieurs heures ou de quelques jours) peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).
• -Chez les patients sans insuffisance rénale, le sel disodique de l’acide gadoxétique est éliminé en parts égales par voie rénale et par voie hépatobiliaire.
• -La présence ou non d’une insuffisance rénale doit être vérifiée chez chaque patient dans le cadre de l’anamnèse et/ou par des tests de laboratoire.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il faut soigneusement peser les avantages et les risques, étant donné que l’élimination de produits de contraste est nettement ralentie chez ce type de patients. Avant une nouvelle administration chez un patient atteint d’insuffisance rénale, il faut respecter un délai suffisant pour s’assurer que le produit de contraste a été éliminé du corps.
• -Le sel disodique de l’acide gadoxétique peut être éliminé du corps par hémodialyse.
• -Environ 30% de la dose administrée sont éliminés du corps dans le cadre d’une séance de dialyse individuelle de 3 heures commencée une heure après l’injection. Chez des patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, le sel disodique de l’acide gadoxétique a été presque entièrement éliminé par dialyse et excrétion biliaire en l’espace d’une période d’observation de 6 jours, la majeure partie de la substance étant éliminée en l’espace de 3 jours.
• -Chez les patients dialysés, une hémodialyse doit être envisagée directement après l’administration de Primovist afin d’accélérer l’élimination du produit de contraste.
• -Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés dans le cadre d’une utilisation de produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients présentant une insuffisance rénale aiguë ou chronique sévère (GFR <30 ml/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale aiguë d’un quelconque degré de sévérité suite à un syndrome hépatorénal ou en phase péri-opératoire. Bien que l’exposition systémique de l’organisme au gadolinium, qui est éliminé à la fois par voie rénale et par voie hépatobiliaire, soit moindre en comparaison avec d’autres produits de contraste à élimination exclusivement rénale, la survenue d’une FSN est aussi possible avec Primovist. Ainsi, l’utilisation du produit chez ces patients ne devra être envisagée qu’avec précaution.
• +Chez les patients sans insuffisance rénale, le sel disodique de l'acide gadoxétique est éliminé en parts égales par voie rénale et par voie hépatobiliaire.
• +La présence ou non d'une insuffisance rénale doit être vérifiée chez chaque patient dans le cadre de l'anamnèse et/ou par des tests de laboratoire.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il faut soigneusement peser les avantages et les risques, étant donné que l'élimination de produits de contraste est nettement ralentie chez ce type de patients. Avant une nouvelle administration chez un patient atteint d'insuffisance rénale, il faut respecter un délai suffisant pour s'assurer que le produit de contraste a été éliminé du corps.
• +Le sel disodique de l'acide gadoxétique peut être éliminé du corps par hémodialyse.
• +Environ 30% de la dose administrée sont éliminés du corps dans le cadre d'une séance de dialyse individuelle de 3 heures commencée une heure après l'injection. Chez des patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, le sel disodique de l'acide gadoxétique a été presque entièrement éliminé par dialyse et excrétion biliaire en l'espace d'une période d'observation de 6 jours, la majeure partie de la substance étant éliminée en l'espace de 3 jours.
• +Chez les patients dialysés, une hémodialyse doit être envisagée directement après l'administration de Primovist afin d'accélérer l'élimination du produit de contraste.
• +Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés dans le cadre d'une utilisation de produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients présentant une insuffisance rénale aiguë ou chronique sévère (GFR <30 ml/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale aiguë d'un quelconque degré de sévérité suite à un syndrome hépatorénal ou en phase péri-opératoire. Bien que l'exposition systémique de l'organisme au gadolinium, qui est éliminé à la fois par voie rénale et par voie hépatobiliaire, soit moindre en comparaison avec d'autres produits de contraste à élimination exclusivement rénale, la survenue d'une FSN est aussi possible avec Primovist. Ainsi, l'utilisation du produit chez ces patients ne devra être envisagée qu'avec précaution.
• -La prudence s’impose lors de l’administration de Primovist à des patients souffrant d’atteintes cardiovasculaires sévères, car on ne dispose pour l’heure que de données limitées chez ces patients.
• -Les données précliniques n’ont pas révélé de signes particuliers mettant en cause la sécurité du produit. Lors de l’administration d’autres complexes du gadolinium pour l’IRM, on a toutefois observé des modifications de l’ECG (y compris des allongements transitoires de l’intervalle QTc) d’importance clinique incertaine. On ne dispose pas de telles études à propos dans le cas de Primovist. Par souci de sécurité, une prudence particulière dans l’utilisation de Primovist est recommandée chez des patients
• +La prudence s'impose lors de l'administration de Primovist à des patients souffrant d'atteintes cardiovasculaires sévères, car on ne dispose pour l'heure que de données limitées chez ces patients.
• +Les données précliniques n'ont pas révélé de signes particuliers mettant en cause la sécurité du produit. Lors de l'administration d'autres complexes du gadolinium pour l'IRM, on a toutefois observé des modifications de l'ECG (y compris des allongements transitoires de l'intervalle QTc) d'importance clinique incertaine. On ne dispose pas de telles études à propos dans le cas de Primovist. Par souci de sécurité, une prudence particulière dans l'utilisation de Primovist est recommandée chez des patients
• -·ayant déjà présenté des arythmies suite à l’administration de médicaments ralentissant la repolarisation,
• +·ayant déjà présenté des arythmies suite à l'administration de médicaments ralentissant la repolarisation,
• -L’administration intramusculaire accidentelle doit absolument être évitée, car elle peut provoquer des réactions locales d’intolérance telles qu’une nécrose focale (voir «Données précliniques»).
• +L'administration intramusculaire accidentelle doit absolument être évitée, car elle peut provoquer des réactions locales d'intolérance telles qu'une nécrose focale (voir «Données précliniques»).
• +Accumulation dans l'organisme
• +Après administration de sel disodique de l'acide gadoxétique, une accumulation de gadolinium peut se produire dans le cerveau et dans d'autres tissus organiques (os, foie, reins, au niveau cutané). Ceci peut entraîner des augmentations dose-dépendantes de l'intensité du signal sur les images du cerveau pondérées en T1, surtout dans le noyau dentelé, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniques ne sont pas connues. Le bénéfice diagnostique potentiel de l'utilisation du sel disodique de l'acide gadoxétique chez des patients chez lesquels des examens répétés sont nécessaires doit être évalué par rapport au dépôt potentiel de gadolinium dans le cerveau et les autres tissus.
• +Autres composants
• +Ce médicament contient 11,7 mg de sodium par ml et la posologie est de 0,1 ml/kg de poids corporel. Ceci doit être pris en compte chez les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium.
• +
• -Interférences avec les inhibiteurs de l’OATP (protéine de transport des anions organiques)
• +Interférences avec les inhibiteurs de l'OATP (protéine de transport des anions organiques)
• -Une étude sur les interactions effectuée auprès de volontaires sains a montré que l’administration simultanée d’érythromycine, un inhibiteur de l’OATP, n’a influencé ni l’efficacité ni les propriétés pharmacocinétiques de Primovist. Aucune autre étude clinique n’a été effectuée pour examiner les interactions avec d’autres médicaments.
• +Une étude sur les interactions effectuée auprès de volontaires sains a montré que l'administration simultanée d'érythromycine, un inhibiteur de l'OATP, n'a influencé ni l'efficacité ni les propriétés pharmacocinétiques de Primovist. Aucune autre étude clinique n'a été effectuée pour examiner les interactions avec d'autres médicaments.
• -Des taux accrus de bilirubine (>3 mg/dl) ou de ferritine peuvent diminuer l’effet de contraste hépatique de Primovist. En cas d’utilisation de Primovist chez ce type de patients, l’examen par IRM doit être terminé au plus tard 60 minutes après l’administration de Primovist.
• +Des taux accrus de bilirubine (>3 mg/dl) ou de ferritine peuvent diminuer l'effet de contraste hépatique de Primovist. En cas d'utilisation de Primovist chez ce type de patients, l'examen par IRM doit être terminé au plus tard 60 minutes après l'administration de Primovist.
• -Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation chez la femme enceinte.
• -Des expérimentations animales avec des doses cliniquement significatives n’ont pas fourni d’indices d’une toxicité pour la reproduction après administration de doses répétées (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation chez la femme enceinte.
• +Des expérimentations animales avec des doses cliniquement significatives n'ont pas fourni d'indices d'une toxicité pour la reproduction après administration de doses répétées (voir «Données précliniques»).
• -Les produits de contraste contenant du gadolinium passent en très faibles quantités dans le lait maternel. Aux doses cliniques, la faible concentration dans le lait maternel et la faible absorption intestinale chez l’enfant permettent de supposer une absence d’effets sur le nourrisson.
• -C’est au médecin et à la mère allaitante de décider si l’allaitement doit être poursuivi ou interrompu pour 24 h après l’administration de Primovist.
• +Les produits de contraste contenant du gadolinium passent en très faibles quantités dans le lait maternel. Aux doses cliniques, la faible concentration dans le lait maternel et la faible absorption intestinale chez l'enfant permettent de supposer une absence d'effets sur le nourrisson.
• +C'est au médecin et à la mère allaitante de décider si l'allaitement doit être poursuivi ou interrompu pour 24 h après l'administration de Primovist.
• -Le profil de sécurité de Primovist est basé sur l’expérience acquise auprès de 1’900 patients d’études cliniques et sur les données postcommercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥0,5%) sont des nausées, des céphalées, une sensation de chaleur, une augmentation de la tension artérielle et des étourdissements. La majorité des effets indésirables ont été d’intensité légère à modérée. La réaction la plus sérieuse est un choc anaphylactoïde. Dans de rares cas, on a observé des réactions allergiques tardives (au bout de plusieurs heures ou de plusieurs jours).
• +Le profil de sécurité de Primovist est basé sur l'expérience acquise auprès de 1'900 patients d'études cliniques et sur les données postcommercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥0,5%) sont des nausées, des céphalées, une sensation de chaleur, une augmentation de la tension artérielle et des étourdissements. La majorité des effets indésirables ont été d'intensité légère à modérée. La réaction la plus sérieuse est un choc anaphylactoïde. Dans de rares cas, on a observé des réactions allergiques tardives (au bout de plusieurs heures ou de plusieurs jours).
• -Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1’000, <1/100): rare (≥1/10’000, <1/1’000); très rare (<1/10’000).
• -Les effets indésirables observés après commercialisation du produit et pour lesquels il n’a pas été possible de déterminer la fréquence sont mentionnés sans indication de la fréquence.
• +Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100): rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés après commercialisation du produit et pour lesquels il n'a pas été possible de déterminer la fréquence sont mentionnés sans indication de la fréquence.
• -Des états d’agitation ont été observés.
• +Des états d'agitation ont été observés.
• -Occasionnels: troubles respiratoires (dyspnée [il existe des rapports d’états mettant engageant le pronostic vital et/ou de cas de décès], détresse respiratoire).
• +Occasionnels: troubles respiratoires (dyspnée [il existe des rapports d'états mettant engageant le pronostic vital et/ou de cas de décès], détresse respiratoire).
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Occasionnels: douleurs thoraciques, réactions au site d’injection (dont extravasation, brûlure, sensation de froid, irritation, douleur), sensation de chaleur, frissons, fatigue, perturbation du bien-être.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Occasionnels: douleurs thoraciques, réactions au site d'injection (dont extravasation, brûlure, sensation de froid, irritation, douleur), sensation de chaleur, frissons, fatigue, perturbation du bien-être.
• -Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés en association avec l’utilisation de certains produits de contraste contenant du gadolinium (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Chez moins de 1% des patients, de légères élévations du fer sérique et de la bilirubine sérique ont été constatées après administration de Primovist. Ces élévations n’ont cependant pas dépassé le double ou le triple de la valeur de base et les valeurs se sont normalisées en 1–4 jours.
• +Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés en association avec l'utilisation de certains produits de contraste contenant du gadolinium (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Chez moins de 1% des patients, de légères élévations du fer sérique et de la bilirubine sérique ont été constatées après administration de Primovist. Ces élévations n'ont cependant pas dépassé le double ou le triple de la valeur de base et les valeurs se sont normalisées en 1–4 jours.
• -Des doses uniques de sel disodique de l’acide gadoxétique de 0,4 ml/kg (100 µmol/kg) de poids corporel ont été bien tolérées.
• -Une dose de 2,0 ml (500 µmol/kg) de poids corporel a été utilisée dans des études cliniques chez un nombre limité de patients. L’incidence des effets indésirables a été plus élevée chez ces patients, mais aucun nouvel effet indésirable n’a été constaté.
• -Compte tenu du faible volume utilisé (10 ml au maximum) et de la très faible absorption gastro-intestinale et sur la base des données disponibles de toxicité aiguë, une intoxication par prise orale accidentelle du produit de contraste est extrêmement improbable. Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• -Dans le cas d’un surdosage accidentel, Primovist peut être éliminé du corps par hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des doses uniques de sel disodique de l'acide gadoxétique de 0,4 ml/kg (100 µmol/kg) de poids corporel ont été bien tolérées.
• +Une dose de 2,0 ml (500 µmol/kg) de poids corporel a été utilisée dans des études cliniques chez un nombre limité de patients. L'incidence des effets indésirables a été plus élevée chez ces patients, mais aucun nouvel effet indésirable n'a été constaté.
• +Compte tenu du faible volume utilisé (10 ml au maximum) et de la très faible absorption gastro-intestinale et sur la base des données disponibles de toxicité aiguë, une intoxication par prise orale accidentelle du produit de contraste est extrêmement improbable. Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Dans le cas d'un surdosage accidentel, Primovist peut être éliminé du corps par hémodialyse. Toutefois, rien n'indique que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose systémique néphrogénique (FSN) (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Code ATC: V08CA10
• -Mécanisme d’action
• -Le sel disodique de l’acide gadoxétique (complexe de gadolinium(III) avec le ligand EOB-DTPA [dérivé éthoxybenzyle de l’acide pentaacétique diéthylènetriamine]) est un produit de contraste paramagnétique destiné à l’imagerie par résonance magnétique (IRM). L’EOB-DTPA forme avec l’ion gadolinium paramagnétique un complexe stable présentant une grande stabilité in vivo et in vitro (constante de stabilité thermodynamique: log KGdL = 23,46). Le sel disodique de l’acide gadoxétique est un composé hydrophile très hydrosoluble, avec un coefficient de partage d’environ 0,011 entre le n-butanol et un tampon à pH 7,6.
• -Dans la phase d’imagerie dynamique précoce et dans la phase tardive hépatocellulaire, Primovist améliore la détection de lésions hépatiques (p.ex. nombre, taille, distribution segmentaire et visualisation) et fournit des informations supplémentaires pour la classification et la caractérisation de lésions hépatiques focales. Tout cela augmente la fiabilité du diagnostic.
• -Dans l’imagerie pondérée en T1, le raccourcissement du temps de relaxation spin-réseau des noyaux excités, produit par l’ion gadolinium, augmente l’intensité du signal et améliore ainsi le contraste d’image de certains tissus.
• -L’efficacité paramagnétique (relaxivité r1), déterminée à partir de l’influence sur le temps de relaxation spin-réseau (T1) des protons dans le plasma, est d’environ 8,18 l/(mmol × s) à pH 7, 40 °C et 0,47 T; la relaxivité (r2) déterminée à partir de l’influence sur le temps de relaxation spin-réseau (T2) est d’environ 8,56 l/(mmol × s). L’efficacité paramagnétique ne dépend que légèrement de l’intensité du champ magnétique.
• +Code ATC
• +V08CA10
• +Mécanisme d'action
• +Le sel disodique de l'acide gadoxétique (complexe de gadolinium(III) avec le ligand EOB-DTPA [dérivé éthoxybenzyle de l'acide pentaacétique diéthylènetriamine]) est un produit de contraste paramagnétique destiné à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'EOB-DTPA forme avec l'ion gadolinium paramagnétique un complexe stable présentant une grande stabilité in vivo et in vitro (constante de stabilité thermodynamique: log KGdL = 23,46). Le sel disodique de l'acide gadoxétique est un composé hydrophile très hydrosoluble, avec un coefficient de partage d'environ 0,011 entre le n-butanol et un tampon à pH 7,6.
• +Dans la phase d'imagerie dynamique précoce et dans la phase tardive hépatocellulaire, Primovist améliore la détection de lésions hépatiques (p.ex. nombre, taille, distribution segmentaire et visualisation) et fournit des informations supplémentaires pour la classification et la caractérisation de lésions hépatiques focales. Tout cela augmente la fiabilité du diagnostic.
• +Dans l'imagerie pondérée en T1, le raccourcissement du temps de relaxation spin-réseau des noyaux excités, produit par l'ion gadolinium, augmente l'intensité du signal et améliore ainsi le contraste d'image de certains tissus.
• +Le sel disodique de l'acide gadoxétique produit, déjà à des concentrations faibles, une nette diminution des temps de relaxation en raison de sa relaxivité marquée. La relaxivité du sel disodique de l'acide gadoxétique, qui a été étudiée in vitro dans des conditions physiologiques et à des intensités de champ magnétique cliniquement pertinentes (1,5 et 3,0 T), se situe entre 5,4 et 7,3 l/(mmol.sec) (voir tableau 1).
• +Tableau 1: Relaxivités T1 l/(mmol.sec) des PCBG, étudiées in vitro dans des conditions physiologiques à 1,5 et 3 T
• + PCBG macrocycliques PCBG linéaires
• +Intensité du champ magnétique (T) Gadobutrol Acide gadotérique Gadotéridol Gadodiamide Gadobénate Acide gadoxétique
• +1,5 4,6-5,2 3,6-3,9 4,1-4,3 4,3-4,5 6,2-6,3 6,9-7,3
• +3,0 4,4-5,0 3,3-3,5 3,4-3,7 3,5-4,0 5,0-5,5 5,4-6,2
• +
• +La stabilité du complexe de divers PCBG a été étudiée in vitro dans des conditions physiologiques. Les quantités d'ions libres de gadolinium sont faibles pour le sel disodique de l'acide gadoxétique, ce qui indique une grande stabilité du complexe des PCBG dans des conditions physiologiques (voir tableau 2).
• +Tableau 2: libération de gadolinium (Gd) après 15 jours dans du sérum humain non traité auparavant (à un pH de 7,4 et à 37 °C) et vitesse initiale de la libération de Gd déterminée au moyen de l'analyse HPLC-ICP-MS (intervalle de confiance à 95% entre parenthèses)
• +Classe structurelle des PCBG DCI Libération de Gd3+ après 15 jours (%) Vitesse initiale (%/jour)
• +PCBG non ioniques linéaires Gadodiamide 20 (17-20) % 0,16 (0,15-0,17) %/jour
• +PCBG ioniques linéaires Gadobénate de diméglumine 1,9 (1,3-2,1) % 0,18 (0,13-0,38) %/jour
• +Sel disodique de l'acide gadoxétique 1,1 (0,8-1,2) % 0,07 (0,05-0,08) %/jour
• +PCBG macrocycliques Gadobutrol Toutes les mesures étaient inférieures aux limites de détection (c.-à-d. <0,1% après 15 jours)
• +Gadotéridol
• +Gadotérate de méglumine
• +
• -Le sel disodique de l’acide gadoxétique se comporte dans l’organisme comme d’autres composés très hydrophiles et biologiquement inertes qui sont excrétés à la fois par voie rénale et par voie hépatobiliaire.
• +Le sel disodique de l'acide gadoxétique se comporte dans l'organisme comme d'autres composés très hydrophiles et biologiquement inertes qui sont excrétés à la fois par voie rénale et par voie hépatobiliaire.
• -Après administration intraveineuse, le profil de concentration plasmatique du sel disodique de l’acide gadoxétique en fonction du temps est caractérisé par une réduction bi-exponentielle. Le sel disodique de l’acide gadoxétique est distribué dans l’espace extra-cellulaire (volume de distribution d’environ 0,21 l/kg à l’état stationnaire). La substance ne présente qu’une faible liaison aux protéines plasmatiques.
• -Il a été démontré chez des rats que le composé ne passe pas la barrière hémato-encéphalique intacte et ne franchit qu’en très faibles quantités la barrière placentaire.
• +Après administration intraveineuse, le profil de concentration plasmatique du sel disodique de l'acide gadoxétique en fonction du temps est caractérisé par une réduction bi-exponentielle. Le sel disodique de l'acide gadoxétique est distribué dans l'espace extra-cellulaire (volume de distribution d'environ 0,21 l/kg à l'état stationnaire). La substance ne présente qu'une faible liaison (moins de 10%).
• +Expérimentations animales
• +Il a été mis en évidence chez le rat que la barrière hémato-encéphalorachidienne est un site d'accès potentiel pour les PCBG. Tous les PCBG peuvent parvenir au cerveau en quantités identiques et très faibles via la barrière hémato-encéphalorachidienne. Ces résultats ont été évalués et publiés dans la littérature récente.
• +On a démontré chez le rat que les produits de contraste à base de gadolinium (PCBG) ne passent pas la barrière hémato-encéphalique intacte et ne traversent la barrière placentaire qu'en quantité faible.
• +Présence de gadolinium dans le cerveau et l'organisme
• +Le sel disodique de l'acide gadoxétique est un produit de contraste à base de gadolinium linéaire. Des études ont révélé que le gadolinium s'accumule dans l'organisme après administration de produits de contraste contenant du gadolinium. Ceci inclut une accumulation dans le cerveau et les autres tissus et organes.
• +Pour les produits de contraste de type linéaire à base de gadolinium, il peut en résulter – selon la dose administrée – une augmentation de l'intensité des signaux dans les images RM pondérées en T1 du cerveau, principalement dans le noyau dentelé, le globus pallidus et le thalamus. Des données non cliniques indiquent que des quantités faibles mais significatives de gadolinium sont libérées par les produits de contraste de type linéaire à base de gadolinium et qu'elles peuvent se lier à des molécules endogènes. Selon des données publiées, une intensité de signal visiblement supérieure a été mise en évidence dans l'imagerie native, même après l'administration de sel disodique de l'acide gadoxétique avec une fonction rénale et hépatique normale ainsi qu'une barrière hémato-encéphalique intacte.
• +Dans le cadre de quelques examens de tissus, en partie post mortem, des traces de gadolinium ont été décelées (dans le cerveau, les os, au niveau cutané, dans le foie, dans d'autres organes et tissus) pendant une période prolongée après administration de produits de contraste contenant du gadolinium. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
• -Le sel disodique de l’acide gadoxétique n’est pas métabolisé.
• +Le sel disodique de l'acide gadoxétique n'est pas métabolisé.
• -Le sel disodique de l’acide gadoxétique est éliminé complètement; l’élimination s’effectue à parts égales par la voie rénale et la voie hépatobiliaire.
• -Sept jours après injection intraveineuse de Gd-EOB-DTPA à des rats et à des singes, une quantité nettement inférieure à 1% de la dose administrée a été retrouvée dans l’organisme. Les concentrations les plus élevées ont été retrouvées dans les reins et le foie.
• -Chez l’homme, la demi-vie du sel disodique de l’acide gadoxétique est d’environ 1 h après l’administration de doses de 0,01 à 0,1 mmol/kg. On a constaté une clairance sérique totale (Cltot) d’environ 250 ml/min, tandis que la clairance rénale (Clr) est d’environ 120 ml/min. Cette valeur correspond aussi approximativement au taux de filtration glomérulaire chez les sujets sains.
• +Le sel disodique de l'acide gadoxétique est éliminé complètement; l'élimination s'effectue à parts égales par la voie rénale et la voie hépatobiliaire.
• +Sept jours après injection intraveineuse de Gd-EOB-DTPA à des rats et à des singes, une quantité nettement inférieure à 1% de la dose administrée a été retrouvée dans l'organisme. Les concentrations les plus élevées ont été retrouvées dans les reins et le foie.
• +Chez l'homme, la demi-vie du sel disodique de l'acide gadoxétique est d'environ 1 h après l'administration de doses de 0,01 à 0,1 mmol/kg. On a constaté une clairance sérique totale (Cltot) d'environ 250 ml/min, tandis que la clairance rénale (Clr) est d'environ 120 ml/min. Cette valeur correspond aussi approximativement au taux de filtration glomérulaire chez les sujets sains.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l’aire sous la courbe (AUC) était augmentée à 237 µmol × h/l (par rapport à 160 µmol × h/l chez des sujets sains). Chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale, la demi-vie était nettement prolongée (environ 20 h) et l’AUC était augmentée à environ 903 µmol × h/l. Au cours de la durée d’observation de 6 jours, environ 55% de la dose administrée ont été retrouvés dans les selles (la plus grande partie en l’espace de 3 jours).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, on a observé une augmentation légère à modérée de la concentration plasmatique, de la demi-vie et de l’élimination du produit dans les urines ainsi qu’une réduction de l’élimination hépatobiliaire en comparaison avec les sujets à fonction rénale normale.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, surtout dans le cas d’un taux sérique de bilirubine anormalement accru (>3 mg/dl), la concentration et la demi-vie du produit de contraste sont augmentées, l’élimination hépatobiliaire est réduite et l’effet de contraste hépatique est diminué.
• -Le sel disodique de l’acide gadoxétique peut être éliminé du corps par hémodialyse. Lors d’une séance de dialyse d’une durée moyenne d’environ 3 heures, commencée 1 h après l’administration, environ 30% de la dose de sel disodique de l’acide gadoxétique ont été éliminés par l’hémodialyse.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'aire sous la courbe (AUC) était augmentée à 237 µmol × h/l (par rapport à 160 µmol × h/l chez des sujets sains). Chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la demi-vie était nettement prolongée (environ 20 h) et l'AUC était augmentée à environ 903 µmol × h/l. Au cours de la durée d'observation de 6 jours, environ 55% de la dose administrée ont été retrouvés dans les selles (la plus grande partie en l'espace de 3 jours).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, on a observé une augmentation légère à modérée de la concentration plasmatique, de la demi-vie et de l'élimination du produit dans les urines ainsi qu'une réduction de l'élimination hépatobiliaire en comparaison avec les sujets à fonction rénale normale.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, surtout dans le cas d'un taux sérique de bilirubine anormalement accru (>3 mg/dl), la concentration et la demi-vie du produit de contraste sont augmentées, l'élimination hépatobiliaire est réduite et l'effet de contraste hépatique est diminué.
• +Le sel disodique de l'acide gadoxétique peut être éliminé du corps par hémodialyse. Lors d'une séance de dialyse d'une durée moyenne d'environ 3 heures, commencée 1 h après l'administration, environ 30% de la dose de sel disodique de l'acide gadoxétique ont été éliminés par l'hémodialyse.
• -Les résultats d’études précliniques basées sur des tests conventionnels de toxicité systémique, de génotoxicité et de toxicité de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.
• +Les résultats d'études précliniques basées sur des tests conventionnels de toxicité systémique, de génotoxicité et de toxicité de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• -Des études de tolérance systémique par administration intraveineuse quotidienne répétée n’ont pas donné de résultats contre-indiquant l’administration unique de Primovist à des fins diagnostiques chez l’être humain.
• -Des études de toxicité aiguë chez l’animal n’ont pas révélé de tels risques lors de l’administration de Primovist.
• +Des études de tolérance systémique par administration intraveineuse quotidienne répétée n'ont pas donné de résultats contre-indiquant l'administration unique de Primovist à des fins diagnostiques chez l'être humain.
• +Des études de toxicité aiguë chez l'animal n'ont pas révélé de tels risques lors de l'administration de Primovist.
• -Des études de génotoxicité (tests de mutation génique, chromosomique et génomique) n’ont pas mis en évidence de potentiel mutagène de Primovist in vivo ou in vitro.
• -Aucune étude d’évaluation du pouvoir cancérogène de Primovist n’a été réalisée. Ces études n’ont pas été jugées nécessaires compte tenu du fait que Primovist n’est ordinairement administré à un patient qu’une seule fois à des fins diagnostiques et n’a pas montré de propriétés génotoxiques ni d’effets toxiques sur les tissus à croissance rapide.
• +Des études de génotoxicité (tests de mutation génique, chromosomique et génomique) n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène de Primovist in vivo ou in vitro.
• +Aucune étude d'évaluation du pouvoir cancérogène de Primovist n'a été réalisée. Ces études n'ont pas été jugées nécessaires compte tenu du fait que Primovist n'est ordinairement administré à un patient qu'une seule fois à des fins diagnostiques et n'a pas montré de propriétés génotoxiques ni d'effets toxiques sur les tissus à croissance rapide.
• -L’administration intraveineuse répétée de doses élevées de Primovist (correspondant à 80 fois la dose par kg utilisée chez l’homme) dans des études sur le développement embryo-fœtal a conduit à une embryotoxicité chez le lapin (nombre accru de pertes postimplantation).
• +L'administration intraveineuse répétée de doses élevées de Primovist (correspondant à 80 fois la dose par kg utilisée chez l'homme) dans des études sur le développement embryo-fœtal a conduit à une embryotoxicité chez le lapin (nombre accru de pertes postimplantation).
• -Des études expérimentales sur la tolérance locale à Primovist après administration intravasculaire (intraveineuse et intra-artérielle) et paraveineuse ont montré que Primovist est bien toléré localement. L’administration intramusculaire, en revanche, a provoqué des réactions d’intolérance locales – y compris hémorragie interstitielle, œdèmes et nécrose focale de fibres musculaires – et doit donc absolument être évitée chez les patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des études sur les effets antigéniques et de sensibilisation par contact n’ont pas mis en évidence de potentiel sensibilisant de Primovist.
• +Des études expérimentales sur la tolérance locale à Primovist après administration intravasculaire (intraveineuse et intra-artérielle) et paraveineuse ont montré que Primovist est bien toléré localement. L'administration intramusculaire, en revanche, a provoqué des réactions d'intolérance locales – y compris hémorragie interstitielle, œdèmes et nécrose focale de fibres musculaires – et doit donc absolument être évitée chez les patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des études sur les effets antigéniques et de sensibilisation par contact n'ont pas mis en évidence de potentiel sensibilisant de Primovist.
• -Faute d’études de compatibilité, Primovist ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Faute d'études de compatibilité, Primovist ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -En raison du sel trisodique de l’acide caloxétique servant d’agent complexant libre contenu dans la solution de produit de contraste, les déterminations du fer sérique par des méthodes de complexométrie (p.ex. titrage complexométrique avec la ferrozine) peuvent donner des valeurs erronées (trop élevées ou trop faibles) jusqu’à 24 heures après un examen sous Primovist.
• +En raison du sel trisodique de l'acide caloxétique servant d'agent complexant libre contenu dans la solution de produit de contraste, les déterminations du fer sérique par des méthodes de complexométrie (p.ex. titrage complexométrique avec la ferrozine) peuvent donner des valeurs erronées (trop élevées ou trop faibles) jusqu'à 24 heures après un examen sous Primovist.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Primovist est chimiquement et physiquement stable. Cependant, pour des raisons microbiologiques, Primovist doit être utilisé immédiatement une fois ouvert. Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d’un examen doit être jetée.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Primovist est chimiquement et physiquement stable. Cependant, pour des raisons microbiologiques, Primovist doit être utilisé immédiatement une fois ouvert. Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d'un examen doit être jetée.
• -Ce médicament doit être contrôlé visuellement avant l’utilisation.
• -Primovist est une solution prête à l’emploi limpide, incolore à légèrement jaunâtre.
• +Ce médicament doit être contrôlé visuellement avant l'utilisation.
• +Primovist est une solution prête à l'emploi limpide, incolore à légèrement jaunâtre.
• -Les flacons pour injection contenant le produit de contraste ne sont pas destinés à un usage répété. Le bouchon de caoutchouc ne doit pas être percé plus d’une fois. Le prélèvement de ce produit dans la seringue ne doit se faire qu’immédiatement avant l’injection.
• -Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d’un examen doit être jetée.
• +Les flacons pour injection contenant le produit de contraste ne sont pas destinés à un usage répété. Le bouchon de caoutchouc ne doit pas être percé plus d'une fois. Le prélèvement de ce produit dans la seringue ne doit se faire qu'immédiatement avant l'injection.
• +Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d'un examen doit être jetée.
• -Ne sortir la seringue préremplie de son emballage et la préparer pour l’injection qu’immédiatement avant l’examen.
• -Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d’un examen doit être jetée.
• +Ne sortir la seringue préremplie de son emballage et la préparer pour l'injection qu'immédiatement avant l'examen.
• +Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d'un examen doit être jetée.
• -Février 2019.
• +Avril 2020.