• -Monohydrate d'acide citrique, croscarmellose de sodium, hydroxypropylméthyl-cellulose, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, antioxydants: gallate de propyle (E310), butylhydroxyanisole (E320).
• +Acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate de propyle (E310), butylhydroxyanisole (E320).
• +Inegy 10/10 contient 58,23 mg de lactose monohydraté et jusqu'à 0,32 mg de sodium par comprimé.
• +Inegy 10/20 contient 126,5 mg de lactose monohydraté et jusqu'à 0,65 mg de sodium par comprimé.
• +Inegy 10/40 contient 262,9 mg de lactose monohydraté et jusqu'à 1,30 mg de sodium par comprimé.
• +Inegy 10/80 contient 535,8 mg de lactose monohydraté et jusqu'à 2,59 mg de sodium par comprimé.
• +Voir «Mises en garde et précautions».
• +
• -Inegy diminue, lorsqu’il est utilisé en accompagnement d’un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le cholestérol HDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou d'hyperlipidémie mixte.
• +Inegy diminue, lorsqu'il est utilisé en accompagnement d'un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le cholestérol HDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou d'hyperlipidémie mixte.
• -Inegy diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d’autres traitements concomitants (comme par exemple une aphérèse LDL).
• +Inegy diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d'autres traitements concomitants (comme par exemple une aphérèse LDL).
• -La fourchette des doses se situe entre 10/10 mg par jour et 10/80 mg par jour. La dose recommandée au début du traitement est de 10/10 mg par jour. Après le début du traitement ou le titrage d’Inegy, les taux lipidiques doivent être contrôlés après 2 à 4 semaines, et la dose peut éventuellement être adaptée sans dépasser 10/40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la posologie de 10/80 mg doit rester réservée aux patients prenant 10/80 mg d’Inegy de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.
• +La fourchette des doses se situe entre 10/10 mg par jour et 10/80 mg par jour. La dose recommandée au début du traitement est de 10/10 mg par jour. Après le début du traitement ou le titrage d'Inegy, les taux lipidiques doivent être contrôlés après 2 à 4 semaines, et la dose peut éventuellement être adaptée sans dépasser 10/40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la posologie de 10/80 mg doit rester réservée aux patients prenant 10/80 mg d'Inegy de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.
• -La dose recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg d’Inegy par jour. Chez ces patients, Inegy doit être pris en complément à d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l’aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
• +La dose recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg d'Inegy par jour. Chez ces patients, Inegy doit être pris en complément à d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l'aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
• -Emploi chez des patients âgés
• -Un âge avancé (≥65 ans) étant un facteur de prédisposition aux myopathies, la prudence est de rigueur lors d’une utilisation d’Inegy chez le patient âgé. Dans une étude clinique au cours de laquelle les patients ont reçu 80 mg de simvastatine par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie en comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.
• -Emploi chez les enfants et les adolescents
• -L’emploi d’Inegy chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’est pas recommandé.
• -Emploi en cas d’insuffisance hépatique
• -Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
• -Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement avec Inegy n’est pas indiqué (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• -Emploi en cas de troubles de la fonction rénale
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Lorsque le traitement de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) est considéré comme nécessaire, la prescription de doses supérieures à 10/10 mg par jour requiert une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Un âge avancé (≥65 ans) étant un facteur de prédisposition aux myopathies, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation d'Inegy chez le patient âgé. Dans une étude clinique au cours de laquelle les patients ont reçu 80 mg de simvastatine par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie en comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Enfants et adolescents
• +L'emploi d'Inegy chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandé.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement avec Inegy n'est pas indiqué (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Lorsque le traitement de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) est considéré comme nécessaire, la prescription de doses supérieures à 10/10 mg par jour requiert une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• -La prise d’Inegy devra se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'utilisation d'un échangeur d'anions (voir «Interactions», Cholestyramine).
• -Lors de l’administration concomitante d’Inegy et de vérapamil ou de diltiazem, la dose de 10/10 mg par jour d’Inegy ne doit pas être dépassée.
• -Lors d’une administration concomitante d’Inegy et d'amiodarone, d'amlodipine ou de ranolazine, la dose d’Inegy de 10/20 mg par jour ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Interactions»).
• +La prise d'Inegy devra se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'utilisation d'un échangeur d'anions (voir «Interactions», Cholestyramine).
• +Lors de l'administration concomitante d'Inegy et de vérapamil ou de diltiazem, la dose de 10/10 mg par jour d'Inegy ne doit pas être dépassée.
• +Lors d'une administration concomitante d'Inegy et d'amiodarone, d'amlodipine ou de ranolazine, la dose d'Inegy de 10/20 mg par jour ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Interactions»).
• -·Hypersensibilité vis-à-vis de l'un des principes actifs ou de l’un des excipients.
• +·Hypersensibilité vis-à-vis de l'un des principes actifs ou de l'un des excipients.
• -·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/allaitement»).
• -·Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»)
• +·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»)
• -Comme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine provoque occasionnellement une myopathie se manifestant sous la forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité musculaire, en présence d’un taux accru (10 fois la limite supérieure de la norme) de créatine kinase (CK).
• -Une myopathie peut parfois survenir sous forme de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, rarement avec une issue fatale. Le risque de myopathie augmente en cas d’activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir «Interactions»).
• -Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu Inegy 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous Inegy et de 0,1% sous placebo.
• +Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine provoque occasionnellement une myopathie se manifestant sous la forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité musculaire, en présence d'un taux accru (10 fois la limite supérieure de la norme) de créatine kinase (CK).
• +Une myopathie peut parfois survenir sous forme de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, rarement avec une issue fatale. Le risque de myopathie est accru lors d'une forte activité inhibitrice plasmatique de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être due en partie aux interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou ses voies de transporteurs (voir «Interactions»).
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu Inegy 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous Inegy et de 0,1% sous placebo.
• -·Dépendance à l’alcool
• -·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d’une telle mesure devrait être envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +·Dépendance à l'alcool
• +·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• -Dans ces situations, le risque d’un traitement devrait être considéré dans l’optique du bénéfice escompté et une surveillance clinique est recommandée.
• +Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté et une surveillance clinique est recommandée.
• -Tous les patients qui commencent un traitement avec Inegy ou chez lesquels la dose d’Inegy doit être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et incités à annoncer immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.
• -En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement d’Inegy doit être interrompu immédiatement. L’apparition de ces symptômes et un taux de CK >10× LSN sont des indices de myopathie. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les taux de CK régressent si le traitement est interrompu immédiatement (voir «Effets indésirables»).
• -Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement avec Inegy ou chez lesquels la dose doit être augmentée. Des dosages périodiques de la CK sont recommandés chez les patients avec titrage de la dose à 10/80 mg. Ces examens ne sont toutefois pas à même de garantir que l’apparition d’une myopathie puisse être évitée.
• -La créatine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un effort physique ou en présence d'une autre cause plausible d’une hausse de la CK, car ces circonstances rendent plus difficile l’interprétation des résultats des mesures. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5× LSN), la mesure devra être répétée en l’espace de 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.
• -En cas de myalgies, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires apparaissant chez un patient traité avec Inegy, il faut mesurer le taux de CK. Si ces valeurs sont significativement augmentées (>5× LSN), le traitement doit être interrompu.
• -Si les symptômes musculaires sont sévères et occasionnent des troubles quotidiens, une interruption du traitement devra être envisagée même si les taux de CK se situent dans la fourchette des valeurs ≤5× LSN.
• +Tous les patients qui commencent un traitement avec Inegy ou chez lesquels la dose d'Inegy doit être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et incités à annoncer immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.
• +En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement d'Inegy doit être interrompu immédiatement. Ces symptômes et un taux de CK >10x LSN sont des indices de myopathie. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les taux de CK régressent si le traitement est interrompu immédiatement (voir «Effets indésirables»).
• +Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement avec Inegy ou chez lesquels la dose doit être augmentée. Des dosages périodiques de la CK sont recommandés chez les patients avec titrage de la dose à 10/80 mg. Ces examens ne sont toutefois pas à même de garantir que l'apparition d'une myopathie puisse être évitée.
• +La CK ne devrait pas être mesurée après un effort physique ou en présence d'une autre cause plausible d'une hausse de la CK, car ces circonstances rendent plus difficile l'interprétation des résultats des mesures. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5x LSN), la mesure devra être répétée en l'espace de 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.
• +En cas de myalgies, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires apparaissant chez un patient traité avec Inegy, il faut mesurer le taux de CK. Si ces valeurs sont significativement augmentées (>5x LSN), le traitement doit être interrompu.
• +Si les symptômes musculaires sont sévères et occasionnent des troubles quotidiens, une interruption du traitement devra être envisagée même si les taux de CK se situent dans la fourchette des valeurs ≤5x LSN.
• -Parmi les patients ayant développé une rhabdomyolyse sous une thérapie de simvastatine, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans les antécédents, y compris une insuffisance rénale, généralement comme conséquence d’un diabète sucré prolongé. Ces patients requièrent une surveillance plus étroite. Le traitement par Inegy devrait être suspendu temporairement quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure, ainsi que lors de l’apparition d’un problème médical ou chirurgical significatif.
• -Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dépendant de la dose. Dans une base de données d’études cliniques incluant 41413 patients traités à la simvastatine, dont 24747 patients (environ 60%) inclus dans des études avec une durée de suivi médiane d’au moins 4 ans, l’incidence de myopathies était d’environ 0,03% avec la dose de 20 mg par jour, de 0,08% avec 40 mg par jour et de 0,61% avec 80 mg par jour. Les patients inclus dans ces études étaient surveillés soigneusement et certains médicaments susceptibles d’interagir avec le traitement étaient exclus.
• -Dans une étude clinique dans laquelle des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont reçu 80 mg de simvastatine par jour (suivi d’une durée moyenne de 6,7 ans), l’incidence de myopathies était d’environ 1,0%, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec la dose de 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie ont été observés au cours de la première année de traitement. Dans chacune des années suivantes du traitement, l’incidence de myopathies a été d’environ 0,1%.
• +Parmi les patients ayant développé une rhabdomyolyse sous une thérapie de simvastatine, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans les antécédents, y compris une insuffisance rénale, généralement comme conséquence d'un diabète sucré prolongé. Ces patients requièrent une surveillance plus étroite. Le traitement par Inegy devrait être suspendu temporairement quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure, ainsi que lors de l'apparition d'un problème médical ou chirurgical significatif.
• +Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dépendant de la dose. Dans une base de données d'études cliniques incluant 41413 patients traités à la simvastatine, dont 24747 patients (environ 60%) inclus dans des études avec une durée de suivi médiane d'au moins 4 ans, l'incidence de myopathies était d'environ 0,03% avec la dose de 20 mg par jour, de 0,08% avec 40 mg par jour et de 0,61% avec 80 mg par jour. Les patients inclus dans ces études étaient surveillés soigneusement et certains médicaments susceptibles d'interagir avec le traitement étaient exclus.
• +Dans une étude clinique dans laquelle des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont reçu 80 mg de simvastatine par jour (suivi d'une durée moyenne de 6,7 ans), l'incidence de myopathies était d'environ 1,0%, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec la dose de 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie ont été observés au cours de la première année de traitement. Dans chacune des années suivantes du traitement, l'incidence de myopathies a été d'environ 0,1%.
• -Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n = 7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n = 5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, l'Inegy doit être prescrit avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• +Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n=7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n=5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, l'Inegy doit être prescrit avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• -En cas de fonction réduite de la protéine de transport hépatique OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide ainsi que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peuvent être augmentés. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
• -Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S’il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.
• +En cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide ainsi que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peuvent être augmentés. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
• +Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.
• -Étant donné qu’Inegy contient de la simvastatine, le risque d'une myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d'un emploi simultané d'Inegy et des médicaments suivants (voir «Interactions»):
• +Étant donné qu'Inegy contient de la simvastatine, le risque d'une myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d'un emploi simultané d'Inegy et des médicaments suivants (voir «Interactions»):
• -Autres médicaments:
• -Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Inegy, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d’acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Inegy doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s’ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l’acide fusidique est nécessaire, l’utilisation concomitante d’Inegy et de l’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Fibrates: la sécurité et l'efficacité de l'emploi d’Inegy en même temps que des fibrates (à l’exception du fénofibrate) n'ont pas fait l'objet d'études. L'emploi simultané d'Inegy avec des fibrates n'est donc pas recommandé. L'utilisation concomitante de gemfibrozil est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Amiodarone: dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone (voir «Interactions»). Lors de l'emploi simultané d'amiodarone, la dose de 10/20 mg d’Inegy par jour ne devra pas être dépassée.
• +Autres médicaments
• +Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Inegy, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Inegy doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Inegy et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Fibrates: la sécurité et l'efficacité de l'emploi d'Inegy en même temps que des fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'ont pas fait l'objet d'études. L'emploi simultané d'Inegy avec des fibrates n'est donc pas recommandé. L'utilisation concomitante de gemfibrozil est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Amiodarone: dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone (voir «Interactions»). Lors de l'emploi simultané d'amiodarone, la dose de 10/20 mg d'Inegy par jour ne devra pas être dépassée.
• -Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients recevant simultanément du vérapamil ou du diltiazem, la dose de 10/10 mg d’Inegy par jour ne devra pas être dépassée (voir «Interactions», Autres interactions).
• -Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités simultanément à l’amlodipine et à la simvastatine 80 mg ont présenté un risque légèrement accru de myopathie (voir «Interactions», Autres interactions). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose d'Inegy ne devrait pas dépasser 10/20 mg par jour.
• +Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients recevant simultanément du vérapamil ou du diltiazem, la dose de 10/10 mg d'Inegy par jour ne devra pas être dépassée (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités simultanément à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg ont présenté un risque légèrement accru de myopathie (voir «Interactions», Autres interactions). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose d'Inegy ne devrait pas dépasser 10/20 mg par jour.
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément Inegy et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d'Inegy est élevée. Un ajustement de la posologie d’Inegy peut éventuellement être nécessaire lors d’une utilisation concomitante d’Inegy et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• -Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l’elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L’association d’elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n’a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée d’Inegy avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions», Autres interactions).
• -Anticoagulants: lors d'un traitement simultané à la warfarine ou à d'autres antagonistes de la vitamine K (tels que Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ou l’INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
• -Niacine (≥1 g par jour): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d’une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardiovasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante d'Inegy et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément Inegy et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d'Inegy est élevée. Un ajustement de la posologie d'Inegy peut éventuellement être nécessaire lors d'une utilisation concomitante d'Inegy et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• +Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée d'Inegy avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Anticoagulants: lors d'un traitement simultané à la warfarine ou à d'autres antagonistes de la vitamine K (tels que Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ou l'INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
• +Niacine (≥1 g par jour): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une utilisation concomitante de simvastatine et de niacine devrait donc être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels d'une telle association. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante d'Inegy et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir «Interactions», Autres interactions).
• -Des augmentations des transaminases (≥3× LSN) ont été observées dans le cadre d’études contrôlées sur l’association d’ézétimibe avec une statine.
• -Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu Inegy 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3× la LSN) a été de 0,7% sous Inegy et de 0,6% sous placebo.
• -Des contrôles de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. Chez les patients qui passent à la dose de 10/80 mg, des déterminations supplémentaires avant le passage à la dose de 10/80 mg, 3 mois après l'augmentation de la dose et, par la suite, à des intervalles réguliers (par exemple tous les six mois) sont indiquées durant la première année de traitement. Chez les patients qui, durant le traitement, développent des augmentations des transaminases sériques, les déterminations doivent être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés. Dans les cas où les augmentations des transaminases progressent, en particulier si elles atteignent des valeurs égales au triple de la limite supérieure de la norme et s’y maintiennent, le médicament doit être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des valeurs d'ALAT et de CK augmentées simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Après l’introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines, y compris sous simvastatine. Le traitement par Inegy doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère se développent au cours du traitement par Inegy. Le traitement par Inegy ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n’est constatée.
• -L’emploi d’Inegy requiert une prudence particulière chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou dont l'anamnèse fait état d’une affection hépatique. Les affections hépatiques aiguës ou les augmentations persistantes inexpliquées des transaminases constituent des contre-indications.
• +Des augmentations des transaminases (≥3x LSN) ont été observées dans le cadre d'études contrôlées sur l'association d'ézétimibe avec une statine.
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu Inegy 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3x la LSN) a été de 0,7% sous Inegy et de 0,6% sous placebo.
• +Des contrôles de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. Chez les patients qui passent à la dose de 10/80 mg, des déterminations supplémentaires avant le passage à la dose de 10/80 mg, 3 mois après l'augmentation de la dose et, par la suite, à des intervalles réguliers (par exemple tous les six mois) sont indiquées durant la première année de traitement. Chez les patients qui, durant le traitement, développent des augmentations des transaminases sériques, les déterminations doivent être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés. Dans les cas où les augmentations des transaminases progressent, en particulier si elles atteignent des valeurs égales au triple de la limite supérieure de la norme et s'y maintiennent, le médicament doit être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des valeurs d'ALAT et de CK augmentées simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines, y compris sous simvastatine. Le traitement par Inegy doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Inegy. Le traitement par Inegy ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée.
• +L'emploi d'Inegy requiert une prudence particulière chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou dont l'anamnèse fait état d'une affection hépatique. Les affections hépatiques aiguës ou les augmentations persistantes inexpliquées des transaminases constituent des contre-indications.
• -En raison de l’absence de données sur les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, Inegy n’est pas recommandé chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• +En raison de l'absence de données sur les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Inegy n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• -Il existe certains indices suggérant un effet de classe des statines dans le sens d’une augmentation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque élevé de développer un diabète à l’avenir, cet effet peut provoquer un degré d’hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique adéquat. Cela ne doit toutefois pas conduire à l’arrêt d’utilisation des statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire grâce aux statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque de diabète (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, hypertension artérielle) doivent être surveillés quant aux manifestations cliniques et aux paramètres biochimiques (voir «Effets indésirables»).
• +Il existe certains indices suggérant un effet de classe des statines dans le sens d'une augmentation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque élevé de développer un diabète à l'avenir, cet effet peut provoquer un degré d'hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique adéquat. Cela ne doit toutefois pas conduire à l'arrêt d'utilisation des statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire grâce aux statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque de diabète (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, hypertension artérielle) doivent être surveillés quant aux manifestations cliniques et aux paramètres biochimiques (voir «Effets indésirables»).
• -En l’absence de tout traitement médicamenteux, on doit s’attendre – suite au processus de vieillissement des yeux – à une prévalence accrue d’opacifications du cristallin. Les données actuellement disponibles d’études cliniques contrôlées à long terme sur la simvastatine ne fournissent aucun indice d’effets défavorables de la simvastatine sur le cristallin chez l’homme.
• +En l'absence de tout traitement médicamenteux, on doit s'attendre – suite au processus de vieillissement des yeux – à une prévalence accrue d'opacifications du cristallin. Les données actuellement disponibles d'études cliniques contrôlées à long terme sur la simvastatine ne fournissent aucun indice d'effets défavorables de la simvastatine sur le cristallin chez l'homme.
• +Excipients présentant un intérêt particulier
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
• +Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
• -La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi on ne s’attend pas à observer une influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants ci-après du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en raison d'une élimination réduite de la composante simvastatine d'Inegy: l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone, médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Pharmacocinétique»).
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi on ne s'attend pas à observer une influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants ci-après du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en raison d'une élimination réduite de la composante simvastatine d'Inegy: l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone, médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Pharmacocinétique»).
• -Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d’interaction (pour plus de détails dans le texte, voir «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d'interaction (pour plus de détails dans le texte, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Agents capables d’interagir Recommandations concernant la prescription
• +Agents capables d'interagir Recommandations concernant la prescription
• -Préparations systémiques à base d’acide fusidique:
• -Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d’acide fusidique associées à des statines, y compris Inegy (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu. Le traitement par Inegy doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Inegy peut être repris sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique:
• +Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Inegy (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Inegy doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Inegy peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• -Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors d'un traitement d'Inegy en association avec l'amiodarone (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l’amiodarone. La dose d'Inegy ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d’une association avec l’amiodarone.
• +Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors d'un traitement d'Inegy en association avec l'amiodarone (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l'amiodarone. La dose d'Inegy ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d'une association avec l'amiodarone.
• -Vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de 10/40 mg ou de 10/80 mg d'Inegy et de vérapamil (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Inegy ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d’une association avec le vérapamil.
• -Diltiazem: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d’une utilisation concomitante de diltiazem et d’Inegy 10/80 (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l’exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Inegy ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d’une association avec le diltiazem.
• -Amlodipine: les patients traités simultanément par l'amlodipine et Inegy 10/80 présentent un risque de myopathie accru (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d’une administration concomitante d’amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l’association avec l’amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 de l’exposition à la simvastatine acide. La dose d'Inegy ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d’une association avec l’amlodipine.
• +Vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de 10/40 mg ou de 10/80 mg d'Inegy et de vérapamil (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Inegy ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d'une association avec le vérapamil.
• +Diltiazem: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et d'Inegy 10/80 (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Inegy ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• +Amlodipine: les patients traités simultanément par l'amlodipine et Inegy 10/80 présentent un risque de myopathie accru (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d'une administration concomitante d'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'association avec l'amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 de l'exposition à la simvastatine acide. La dose d'Inegy ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d'une association avec l'amlodipine.
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément Inegy et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d'Inegy est élevée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1: La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): la simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d’efflux. L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p. ex. l’elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L’administration concomitante d’Inegy avec des produits qui contiennent l’elbasvir ou le grazoprévir n’est pas recommandée (voir «Posologie/mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse.
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4:
• +Les patients recevant simultanément Inegy et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d'Inegy est élevée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1:
• +La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP):
• +La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'administration concomitante d'Inegy avec des produits qui contiennent l'elbasvir ou le grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse.
• -L’utilisation simultanée de cholestyramine a diminué la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) de l’ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d’environ 55% (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L'utilisation simultanée de cholestyramine a diminué l'aire sous la courbe (AUC) de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement à la simvastatine a multiplié l’exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a également entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement par Inegy.
• +Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement à la simvastatine a multiplié l'exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a également entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement par Inegy.
• -Dans une étude menée auprès de 15 adultes sains, l’administration concomitante d’Inegy (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de niacine à libération retardée (1000 mg pendant 2 jours et 2000 mg pendant 5 jours, la dose étant toujours suivie d’un petit-déjeuner à calories réduites), on a observé une faible augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) moyenne de la niacine (22%) et de l’acide nicotinurique (19%). Dans la même étude, l’administration concomitante de niacine a entraîné une légère augmentation de l’aire moyenne sous la courbe (AUC) de l’ézétimibe (9%), de l’ézétimibe total (26%), de la simvastatine (20%) et de la simvastatine acide (35%). Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d’une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Dans une étude menée auprès de 15 adultes sains, l'administration concomitante d'Inegy (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de niacine à libération retardée (1000 mg pendant 2 jours et 2000 mg pendant 5 jours, la dose étant toujours suivie d'un petit-déjeuner à calories réduites), on a observé une faible augmentation de l'AUC moyenne de la niacine (22%) et de l'acide nicotinurique (19%). Dans la même étude, l'administration concomitante de niacine a entraîné une légère augmentation de l'AUC de l'ézétimibe (9%), de l'ézétimibe total (26%), de la simvastatine (20%) et de la simvastatine acide (35%). Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Lors de l'administration simultanée de simvastatine et d'anticoagulants coumariniques au cours d'études cliniques, l’INR était légèrement augmenté. L'emploi simultané d’ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires adultes du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing signalant un INR augmenté chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe et de la warfarine. C'est pourquoi le temps de prothrombine doit être déterminé au début d'un traitement à Inegy ainsi qu’ensuite à intervalles rapprochés chez les patients qui prennent des dérivés de la coumarine, afin d'identifier des variations significatives du temps de prothrombine. Après stabilisation des valeurs, on recommande la détermination du temps de prothrombine à des intervalles de temps tels qu'ils sont habituels pour les patients sous dérivés coumariniques. Si la dose d'Inegy est modifiée ou qu'Inegy est arrêté, il est recommandé de poursuivre la détermination du temps de prothrombine selon la même procédure. Le traitement à la simvastatine n'a pas été associé à l'apparition de saignements ou de modifications du temps de prothrombine chez des patients n’ayant pas pris d'anticoagulants.
• +Lors de l'administration simultanée de simvastatine et d'anticoagulants coumariniques au cours d'études cliniques, l'INR était légèrement augmenté. L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires adultes du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing signalant un INR augmenté chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe et de la warfarine. C'est pourquoi le temps de prothrombine doit être déterminé au début d'un traitement à Inegy ainsi qu'ensuite à intervalles rapprochés chez les patients qui prennent des dérivés de la coumarine, afin d'identifier des variations significatives du temps de prothrombine. Après stabilisation des valeurs, on recommande la détermination du temps de prothrombine à des intervalles de temps tels qu'ils sont habituels pour les patients sous dérivés coumariniques. Si la dose d'Inegy est modifiée ou qu'Inegy est arrêté, il est recommandé de poursuivre la détermination du temps de prothrombine selon la même procédure. Le traitement à la simvastatine n'a pas été associé à l'apparition de saignements ou de modifications du temps de prothrombine chez des patients n'ayant pas pris d'anticoagulants.
• -L’utilisation simultanée d’antiacides a diminué le taux d’absorption de l’ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n’est accordée à cette diminution du taux d’absorption.
• +L'utilisation simultanée d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n'est accordée à cette diminution du taux d'absorption.
• -L’administration concomitante de simvastatine et de digoxine chez des volontaires sains a provoqué une légère augmentation du taux de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au test radio-immunologique), tandis que ce n’était pas le cas lors d’une administration concomitante d’un placebo et de digoxine.
• +L'administration concomitante de simvastatine et de digoxine chez des volontaires sains a provoqué une légère augmentation du taux de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au test radio-immunologique), tandis que ce n'était pas le cas lors d'une administration concomitante d'un placebo et de digoxine.
• -Grossesse:
• -Inegy est contre-indiqué au cours de la grossesse. C'est pourquoi Inegy ne doit pas être pris par des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui pensent être enceintes. Le traitement à Inegy doit être interrompu jusqu'à la fin de la grossesse ou jusqu’à ce que l’éventualité d’une grossesse ait été exclue (voir «Contre-indications»).
• -L’utilisation simultanée d’ézétimibe et de simvastatine dans le cadre d’études sur le développement embryonnaire/fœtal chez des rates gravides n’a pas montré d’effets tératogènes. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir «Données précliniques»).
• -Il existe quelques rares rapports faisant état d'anomalies congénitales apparues après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Une analyse des expériences réalisées jusqu'ici avec près de 200 femmes ayant pris la simvastatine ou un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase de structure apparentée au cours du premier trimestre de la grossesse n’a pas montré, par rapport à la population générale, d'augmentation du risque d'anomalies congénitales.
• -Allaitement:
• -Inegy est contre-indiqué en période d’allaitement. Des études chez des rates ont montré que l’ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si les principes actifs d’Inegy passent dans le lait maternel chez la femme. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Inegy (voir «Contre-indications»).
• +Grossesse
• +Inegy est contre-indiqué au cours de la grossesse. C'est pourquoi Inegy ne doit pas être pris par des femmes enceintes, qui planifient une grossesse ou qui pensent être enceintes. Le traitement à Inegy doit être interrompu jusqu'à la fin de la grossesse ou jusqu'à ce que l'éventualité d'une grossesse ait été exclue (voir «Contre-indications»).
• +L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de simvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/fœtal chez des rates gravides n'a pas montré d'effets tératogènes. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Il existe quelques rares rapports faisant état d'anomalies congénitales apparues après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Une analyse des expériences réalisées jusqu'ici avec près de 200 femmes ayant pris la simvastatine ou un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase de structure apparentée au cours du premier trimestre de la grossesse n'a pas montré, par rapport à la population générale, d'augmentation du risque d'anomalies congénitales.
• +Allaitement
• +Inegy est contre-indiqué en période d'allaitement. Des études chez des rates ont montré que l'ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si les principes actifs d'Inegy passent dans le lait maternel chez la femme. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Inegy (voir «Contre-indications»).
• -Des études concernant les effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été menées. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
• +Des études concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ont pas été menées. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
• -Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000) ou très rarement (<1/10'000), avec une incidence plus élevée sous Inegy (n = 2404) que sous placebo (n = 1340) et/ou avec une incidence plus élevée sous Inegy (n = 9595) que sous une statine seule (n = 8883):
• +Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000) ou très rarement (<1/10'000), avec une incidence plus élevée sous Inegy (n=2404) que sous placebo (n=1340) et/ou avec une incidence plus élevée sous Inegy (n=9595) que sous une statine seule (n=8883):
• -Valeurs de laboratoire:
• -Au cours d'études sur des administrations simultanées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3× LSN de façon répétée) était de 1,7% sous Inegy. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient aux valeurs initiales soit à l'arrêt du traitement, soit au cours de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). Des augmentations cliniquement significatives de la CK (≥10× LSN) ont été observées chez 0,2% des patients traités par Inegy.
• -Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Expériences de post-marketing:
• +Valeurs de laboratoire
• +Au cours d'études sur des administrations simultanées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3x LSN de façon répétée) était de 1,7% sous Inegy. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient aux valeurs initiales soit à l'arrêt du traitement, soit au cours de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). Des augmentations cliniquement significatives de la CK (≥10x LSN) ont été observées chez 0,2% des patients traités par Inegy.
• +Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expériences de post-marketing
• -Informations supplémentaires relatives aux principes actifs: à côté des effets secondaires du produit combiné mentionnés plus haut, d'autres effets secondaires, déjà rapportés pour les composants isolés au cours d'études cliniques et/ou après l'introduction sur le marché, peuvent également apparaître sous Inegy.
• -Ézétimibe
• +Informations supplémentaires relatives aux principes actifs
• +À côté des effets secondaires du produit combiné mentionnés plus haut, d'autres effets secondaires, déjà rapportés pour les composants isolés au cours d'études cliniques et/ou après l'introduction sur le marché, peuvent également apparaître sous Inegy.
• +Ézétimibe:
• -Rares: réactions d’hypersensibilité, y compris éruption cutanée, urticaire et très rarement anaphylaxie ou angio-œdème.
• +Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée, urticaire et très rarement anaphylaxie ou angio-œdème.
• -Simvastatine
• +Simvastatine:
• -Rare: hépatite/ictère.
• +Rare: hépatite/ictère
• -Cas isolés de problèmes concernant le tendon d’Achille, rarement associés à une rupture du tendon d’Achille.
• +Cas isolés de problèmes concernant le tendon d'Achille, rarement associés à une rupture du tendon d'Achille.
• -Il n’existe pas de recommandation thérapeutique particulière valable en cas de surdosage d’Inegy. Lors d’un surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
• +Il n'existe pas de recommandation thérapeutique particulière valable en cas de surdosage d'Inegy. Lors d'un surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
• -Mécanisme d’action
• +Mécanisme d'action
• -L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale de cholestérol. L’ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p. ex. les statines, les échangeurs d’anions [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les phytostérols). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l’intestin grêle.
• -L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l’absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l'intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d'action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol.
• +L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale de cholestérol. L'ézétimibe est efficace après prise orale; son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments hypocholestérolémiants (p.ex. les statines, les échangeurs d'anions [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
• +L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption de cholestérol, ce qui conduit à une diminution du transport de cholestérol depuis l'intestin vers le foie. Les statines réduisent la synthèse de cholestérol dans le foie, et les deux mécanismes d'action distincts se conjuguent pour induire une diminution complémentaire du cholestérol.
• -Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été inclus; ils ont été traités pendant au moins 3 mois avec des thiazolidinediones et 20 mg de simvastatine pendant au moins 6 semaines, et leur taux de cholestérol LDL se situait autour de 93 mg/dl en moyenne. Inegy 10/20 a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine, portée ainsi à 40 mg, et a permis d’obtenir une diminution supplémentaire du taux de cholestérol LDL (-21% par rapport à 0), du cholestérol total (-14% par rapport à -1%), de l’apolipoprotéine B (-14% par rapport à -2%) et du cholestérol non HDL (-20% par rapport à -2%) en comparaison avec les diminutions déjà obtenues avec 20 mg de simvastatine. Les résultats concernant les taux de cholestérol HDL et de triglycérides ne présentaient pas de différence significative entre les deux groupes de traitement. Les résultats n'ont pas été influencés par le choix de la thiazolidinedione.
• +Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été inclus; ils ont été traités pendant au moins 3 mois avec des thiazolidinediones et 20 mg de simvastatine pendant au moins 6 semaines, et leur taux de cholestérol LDL se situait autour de 93 mg/dl en moyenne. Inegy 10/20 a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine, portée ainsi à 40 mg, et a permis d'obtenir une diminution supplémentaire du taux de cholestérol LDL (-21% par rapport à 0), du cholestérol total (-14% par rapport à -1%), de l'apolipoprotéine B (-14% par rapport à -2%) et du cholestérol non HDL (-20% par rapport à -2%) en comparaison avec les diminutions déjà obtenues avec 20 mg de simvastatine. Les résultats concernant les taux de cholestérol HDL et de triglycérides ne présentaient pas de différence significative entre les deux groupes de traitement. Les résultats n'ont pas été influencés par le choix de la thiazolidinedione.
• -Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, contrôlée par placebo, des patients atteints d'hypercholestérolémie ont reçu Inegy (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80) ou la simvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). Inegy a permis en comparaison avec la simvastatine une diminution significativement plus forte des valeurs suivantes (données groupées de toutes les doses d’Inegy par rapport à toutes les doses de simvastatine): cholestérol total (-38% par rapport à -26%), cholestérol LDL (-53% par rapport à -38%), apolipoprotéine B (-42% par rapport à -29%), triglycérides (-28% par rapport à -15%), cholestérol non HDL (-49% par rapport à -34%) et protéine C-réactive (-33% par rapport à -9%). Les effets d’Inegy sur les taux de cholestérol HDL étaient comparables aux valeurs observées sous la simvastatine (+8,2% par rapport à +7,6%). Une analyse supplémentaire a montré qu’Inegy a entraîné une élévation significative des taux de cholestérol HDL par rapport au placebo.
• -Au cours de deux études menées en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L'ézétimibe à la dose de 10 mg a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d'apolipoprotéine B (-14%) et des triglycérides (-8%), et une élévation des taux de cholestérol HDL (+3%). En outre, l'ézétimibe n'a pas eu d'influence sur la concentration plasmatique des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine et, comme d'autres médicaments hypolipémiants, il n'a pas altéré la production de corticostéroïdes dans la corticosurrénale.
• -Deux études cliniques de grande envergure, contrôlées par placebo, ont examiné les effets de la simvastatine chez les patients exposés à un risque cardio-vasculaire (cardiopathie coronarienne, diabète, affection vasculaire périphérique ou antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d’un autre événement cérébrovasculaire). Il a été démontré que la simvastatine permet une réduction du risque total de mortalité grâce à la réduction des décès dus à une cardiopathie coronarienne, des infarctus du myocarde non létaux et des accidents vasculaires cérébraux; de même, la nécessité d'interventions coronaires et non coronaires de revascularisation a été réduite.
• -Des études destinées à prouver l'efficacité d’Inegy dans la prévention des complications d'une athérosclérose sont actuellement en cours.
• +Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, contrôlée par placebo, des patients atteints d'hypercholestérolémie ont reçu Inegy (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80) ou la simvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). Inegy a permis en comparaison avec la simvastatine une diminution significativement plus forte des valeurs suivantes (données groupées de toutes les doses d'Inegy par rapport à toutes les doses de simvastatine): cholestérol total (-38% par rapport à -26%), cholestérol LDL (-53% par rapport à -38%), apolipoprotéine B (-42% par rapport à -29%), triglycérides (-28% par rapport à -15%), cholestérol non HDL (-49% par rapport à -34%) et protéine C-réactive (-33% par rapport à -9%). Les effets d'Inegy sur les taux de cholestérol HDL étaient comparables aux valeurs observées sous la simvastatine (+8,2% par rapport à +7,6%). Une analyse supplémentaire a montré qu'Inegy a entraîné une élévation significative des taux de cholestérol HDL par rapport au placebo.
• +Au cours de deux études menées en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, de 12 semaines, 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ont été examinés. L'ézétimibe à la dose de 10 mg a entraîné, par rapport au placebo, une diminution significative des taux de cholestérol total (-13%), de cholestérol LDL (-19%), d'apolipoprotéine B (-14%) et des triglycérides (-8%), et une élévation des taux de cholestérol HDL (+3%). En outre, l'ézétimibe n'a pas eu d'influence sur la concentration plasmatique des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine et, comme d'autres médicaments hypolipémiants, il n'a pas altéré la production de corticostéroïdes dans la corticosurrénale.
• +Deux études cliniques de grande envergure, contrôlées par placebo, ont examiné les effets de la simvastatine chez les patients exposés à un risque cardio-vasculaire (cardiopathie coronarienne, diabète, affection vasculaire périphérique ou antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'un autre événement cérébrovasculaire). Il a été démontré que la simvastatine permet une réduction du risque total de mortalité grâce à la réduction des décès dus à une cardiopathie coronarienne, du risque d'infarctus du myocarde non létaux et d'accidents vasculaires cérébraux; de même, la nécessité d'interventions coronaires et non coronaires de revascularisation a été réduite.
• +Des études destinées à prouver l'efficacité d'Inegy dans la prévention des complications d'une athérosclérose sont actuellement en cours.
• -Au cours d'une étude randomisée réalisée en double aveugle, des patients présentant un diagnostic clinique et/ou génotypique d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été examinés. Les données issues d’un sous-groupe incluant des patients (N=14) qui avaient reçu, au début de l'étude, 40 mg de simvastatine, ont été analysées. Une augmentation de la dose de 40 mg à 80 mg de simvastatine (N=5) a entraîné une baisse de 13% du taux de cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale mesurée sous 40 mg de simvastatine. L'administration simultanée d’ézétimibe et de simvastatine, à des doses correspondant à celles d’Inegy (10/40 et 10/80 groupés, N=9) a entraîné une diminution du taux de cholestérol LDL de 23% par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine. Chez les patients ayant reçu l'ézétimibe et la simvastatine à des doses correspondant à Inegy (10/80, N=5), une diminution de 29% du taux de cholestérol LDL a été observée par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine.
• +Au cours d'une étude randomisée réalisée en double aveugle, des patients présentant un diagnostic clinique et/ou génotypique d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été examinés. Les données issues d'un sous-groupe incluant des patients (n=14) qui avaient reçu, au début de l'étude, 40 mg de simvastatine, ont été analysées. Une augmentation de la dose de 40 mg à 80 mg de simvastatine (n=5) a entraîné une baisse de 13% du taux de cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale mesurée sous 40 mg de simvastatine. L'administration simultanée d'ézétimibe et de simvastatine, à des doses correspondant à celles d'Inegy (10/40 et 10/80 groupés, n=9) a entraîné une diminution du taux de cholestérol LDL de 23% par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine. Chez les patients ayant reçu l'ézétimibe et la simvastatine à des doses correspondant à Inegy (10/80, n=5), une diminution de 29% du taux de cholestérol LDL a été observée par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine.
• -Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d’ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1-2 heures pour le glucuronide d’ézétimibe et après 4-12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.
• -Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n’a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg.
• +Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.
• +Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg.
• -Les résultats d’études pharmacocinétiques avec administration d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré que l’administration répétée du médicament n’entraîne pas d’accumulation. Dans ces études pharmacocinétiques, les concentrations plasmatiques maximales des inhibiteurs ont été atteintes 1,3 à 2,4 heures après l’administration de la dose.
• +Les résultats d'études pharmacocinétiques avec administration d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré que l'administration répétée du médicament n'entraîne pas d'accumulation. Dans ces études pharmacocinétiques, les concentrations plasmatiques maximales des inhibiteurs ont été atteintes 1,3 à 2,4 heures après l'administration de la dose.
• -Chez l’homme, l’ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d’ézétimibe à hauteur de 88-92%.
• +Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.
• -L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l’ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d’ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d’un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et du glucuronide d’ézétimibe est d’environ 22 heures.
• +L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d'un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures.
• -La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n’exerce pas d’activité inhibitrice sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l’élimination de la simvastatine.
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n'exerce pas d'activité inhibitrice sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l'élimination de la simvastatine.
• -Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d’ézétimibe total. Sur une période d’observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l’urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• +Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• -Après l'administration par voie orale de simvastatine radiomarquée à des volontaires, 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 60% dans les fèces en l’espace de 96 heures. Cette dernière quantité concerne aussi bien la fraction absorbée, éliminée par voie biliaire, que la fraction non absorbée. Seuls 0,3% en moyenne d'une dose i.v. ont été éliminés dans l'urine sous forme d’inhibiteurs après l'injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide. La demi-vie du métabolite bêta-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure en moyenne.
• +Après l'administration par voie orale de simvastatine radiomarquée à des volontaires, 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 60% dans les fèces en l'espace de 96 heures. Cette dernière quantité concerne aussi bien la fraction absorbée, éliminée par voie biliaire, que la fraction non absorbée. Seuls 0,3% en moyenne d'une dose i.v. ont été éliminés dans l'urine sous forme d'inhibiteurs après l'injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide. La demi-vie du métabolite bêta-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure en moyenne.
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• -L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l’adulte. Il n’existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’ézétimibe total. Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L’expérience clinique concernant le traitement des enfants et adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• +L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l'adulte. Il n'existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'ézétimibe total. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• -Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l’ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n’a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.
• +Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• -Une étude pharmacocinétique a constaté chez des patients âgés (70 à 78 ans) un niveau accru d’environ 45% de l’activité plasmatique moyenne de la statine par rapport aux patients âgés de 18 à 30 ans.
• -Insuffisance hépatique
• +Une étude pharmacocinétique a constaté chez des patients âgés (70 à 78 ans) un niveau accru d'environ 45% de l'activité plasmatique moyenne de la statine par rapport aux patients âgés de 18 à 30 ans.
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l’AUC pour l’ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d’une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d’une exposition accrue à l’ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l’ézétimibe n’est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On ne dispose d’aucune information pharmacocinétique sur la simvastatine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• -Insuffisance rénale
• +On ne dispose d'aucune information pharmacocinétique sur la simvastatine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients (N=8) atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle des volontaires sains (n = 9).
• -Au cours de cette étude, un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l’ézétimibe total.
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (N=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle des volontaires sains (n = 9).
• +Au cours de cette étude, un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
• -Au cours d’une étude clinique, des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) présentaient, après une administration d’une dose unique d’un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase, des taux plasmatiques des inhibiteurs totaux approximativement deux fois plus élevés que ceux mesurés chez les volontaires sains.
• +Au cours d'une étude clinique, des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) présentaient, après une administration d'une dose unique d'un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase, des taux plasmatiques des inhibiteurs totaux approximativement deux fois plus élevés que ceux mesurés chez les volontaires sains.
• -La concentration plasmatique d’ézétimibe total est légèrement plus élevée (<20%) chez les femmes que chez les hommes. La diminution de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité sous le traitement d’ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.
• +La concentration plasmatique d'ézétimibe total est légèrement plus élevée (<20%) chez les femmes que chez les hommes. La diminution de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité sous le traitement d'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
• -La méta-analyse des études de pharmacocinétique n’a pas montré de différences en termes de pharmacocinétique entre les Noirs et les Caucasiens.
• +La méta-analyse des études de pharmacocinétique n'a pas montré de différences en termes de pharmacocinétique entre les Noirs et les Caucasiens.
• -Au cours d'études sur l'administration simultanée d’ézétimibe et de simvastatine, les effets toxiques observés étaient pour l’essentiel ceux typiques du traitement par les statines. Certains effets toxiques étaient plus marqués que ceux observés lors d'une monothérapie par les statines. Cette différence est attribuée à des interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques lors du traitement combiné. Des interactions de ce genre ne sont pas apparues au cours d'études cliniques.
• +Au cours d'études sur l'administration simultanée d'ézétimibe et de simvastatine, les effets toxiques observés étaient pour l'essentiel ceux typiques du traitement par les statines. Certains effets toxiques étaient plus marqués que ceux observés lors d'une monothérapie par les statines. Cette différence est attribuée à des interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques lors du traitement combiné. Des interactions de ce genre ne sont pas apparues au cours d'études cliniques.
• -L’administration simultanée d’ézétimibe et de simvastatine n’était pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (sternèbres fusionnées, vertèbres soudées au niveau caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l’ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l’exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour, sur la base de l’AUC0-24 h pour l’ézétimibe total) et à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg).
• +L'administration simultanée d'ézétimibe et de simvastatine n'était pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (sternèbres fusionnées, vertèbres soudées au niveau caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour, sur la base de l'AUC0-24 h pour l'ézétimibe total) et à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg).
• -Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun risque supplémentaire n’a été observé pour les patients, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.
• +Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun risque supplémentaire n'a été observé pour les patients, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal.
• -Conservation
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l’emballage d’origine.
• -Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• +À conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne
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