• -Lipodystrophie: Chez certains patients, le traitement par association de médicaments antirétroviraux est lié à une redistribution/augmentation de la masse grasse corporelle incluant une adiposité centrale, une accumulation du tissu adipeux au niveau rétro-cervical (bosse de bison), une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une hypertrophie mammaire, de même qu’une hyperlipidémie et une hyperglycémie sériques (un seul ou plusieurs de ces événéments) (voir «Effets indésirables»).
• -Avec tout médicament relevant de la classe des IP ou des INTI, il apparaît un ou plusieurs de ces événéments indésirables spécifiques, liés à un syndrome constitutionnel généralement qualifié de lipodystrophie. La contribution exacte de la substance individuelle (INTI ou IP) à l’apparition du syndrome lipodystrophique ne peut être déterminée avec exactitude. Dans son étiologie, qui est plurifactorielle, l’état de la maladie par le VIH, l’âge avancé ou la durée du traitement antirétroviral, par exemple, jouent un rôle important et éventuellement synergique.
• -Les conséquences à long terme de ces événements ne sont pas connues à ce jour.
• -Une recherche des signes physiques d’une redistribution du tissu adipeux corporel devrait être intégrée dans les études cliniques. A cet effet, un dosage de la lipidémie et de la glycémie sériques devrait également être envisagé. Les dyslipidémies existantes sont à traiter en fonction des besoins cliniques. L’effet bénéfique d’un traitement hypolipidémiant sur la morbidité cardiovasculaire et sur la mortalité lors d’hyperlipidémies, provoquées par le traitement antirétroviral, n’a pas encore été confirmé.
• +Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• -Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir ni dans celui de la lamivudine qui ne sont eux-mêmes ni inhibiteurs ni inducteurs de ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible. La liste des interactions répertoriées ci-dessous doit pas être considérée comme exhaustive, mais elle est représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
• +Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir ni dans celui de la lamivudine qui ne sont eux-mêmes ni inhibiteurs ni inducteurs de ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.
• +Influence de l’abacavir sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
• +In vitro, l’abacavir n’a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L’abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
• +In vitro l’abacavir s’est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d’une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 600 mg) est néanmoins faible.
• +Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de l’abacavir
• +In vitro, l’abacavir n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OCT2, d’OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l’abacavir.
• +Bien que l’abacavir s’avère in vitro être un substrat du BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’abacavir n’a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d’abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).
• +La liste des interactions répertoriées ci-dessous doit pas être considérée comme exhaustive, mais elle est représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
• +Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
• +In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
• +In vitro, la lamivudine s’est avérée être un inhibiteur d’OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d’une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d’OCT1 et OCT2 en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 300 mg) est néanmoins faible.
• +Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamivudine
• +In vitro, la lamivudine s’avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d’OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est nécessaire.
• +La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L’élimination hépatique ne jouant qu’un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l’inhibition de l’OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• +La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L’administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d’efflux ne devrait donc pas avoir d’incidence significative sur la disponibilité et l’élimination de la lamivudine.
• +
• -On a constaté, chez les patients infectés par le VIH et traités par association d’antirétroviraux, une redistribution du tissu adipeux corporel (lipodystrophie) (voir «Mises en garde et précautions»), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal, une hypertrophie mammaire et une accumulation du tissu adipeux au niveau rétro-cervical (bosse de bison). La fréquence de cet événément dépend de plusieurs facteurs, dont l‘état de la maladie à VIH, l’âge plus avancé, la nature et la durée du traitement antirétroviral.
• -On a constaté, chez les patients infectés par le VIH et traités par association d’antirétroviraux, des anomalies métaboliques, telles que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, l’insulinorésistance, l’hyperglycémie et ‘hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On a constaté, chez les patients infectés par le VIH et traités par association d’antirétroviraux, des anomalies métaboliques, telles que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, l’insulinorésistance, l’hyperglycémie et l'hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Mai 2016.
• +Novembre 2016.