• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Excipients:
• +Excipients
• -Candidoses des muqueuses. Celles-ci comprennent l'infection de l'oropharynx et de l'Å“sophage ainsi que les candidoses mucocutanées et les candidoses buccales atrophiques chroniques (irritation chez les porteurs de prothèse dentaire).
• -Aussi bien les patients sans affections associées que les patients immunodéficients peuvent être traités.
• +Candidoses des muqueuses. Celles-ci comprennent l'infection de l'oropharynx et de l'Å“sophage, ainsi que les candidoses mucocutanées et les candidoses orales atrophiques chroniques (irritation chez les porteurs de prothèse dentaire).
• +Les patients sans comorbidités ainsi que les patients immunodéficients peuvent être traités.
• -Dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, infections cutanées à Candida ainsi que pityriasis versicolor.
• +Dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, infections cutanées à Candida.
• +Pityriasis versicolor lorsqu'un traitement topique n'est pas envisageable ou ne s'est pas avéré suffisamment efficace.
• -Cryptococcose méningée et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de cryptococcose méningée, l'effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l'amphotéricine B ou de l'association d'amphotéricine B et de flucytosine, mais il n'existe cependant pas de différence significative par rapport au taux de guérison.
• -Fluconazol Zentiva peut également être utilisé pour traiter d'autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée). Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.
• -Fluconazol Zentiva ne doit pas être utilisé pour le traitement de la teigne (tinea capitis) chez l'enfant et l'adolescent.
• +Méningite à Cryptococcus et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de méningite à Cryptococcus, l'effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l'amphotéricine B ou de l'association d'amphotéricine B et de flucytosine, mais il n'existe cependant pas de différence significative par rapport au taux de guérison.
• +Fluconazol Zentiva peut également être utilisé pour traiter d'autres cryptococcoses (par ex. pulmonaire ou cutanée).
• +Les patients sans comorbidités, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.
• +Diflucan ne doit pas être utilisé pour le traitement de la teigne (tinea capitis) chez les enfants et les adolescents.
• -La dose journalière du fluconazole sera déterminée en fonction de la nature et du degré de sévérité de l'infection fongique. La plupart des cas de candidose vaginale répondent à l'administration d'une dose unique. Le traitement des infections qui nécessitent l'administration de doses multiples doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les tests de laboratoire indiquent la disparition de l'infection fongique active. Un traitement de trop courte durée peut conduire à une récidive de l'infection active. Les patients sidéens atteints d'une cryptococcose méningée ou d'une candidose superficielle récidivante des muqueuses doivent généralement recevoir un traitement prolongé pour éviter les rechutes.
• +La dose journalière de fluconazole doit être déterminée en fonction de la nature et du degré de sévérité de l'infection fongique. La plupart des cas de candidose vaginale répondent à l'administration d'une dose unique. Le traitement des infections qui nécessitent l'administration de doses multiples doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent la disparition de l'infection fongique active. Un traitement de trop courte durée peut conduire à une récidive de l'infection active.
• +Les directives thérapeutiques en vigueur émanant des associations professionnelles européennes et américaines doivent également être prises en compte pour le traitement des mycoses invasives.
• -1.candidose oropharyngée: 50–100 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours. Si nécessaire, le traitement peut être poursuivi plus longtemps en cas d'immunodéficience sévère.
• -2.candidose buccale atrophique chez les porteurs de prothèses dentaires: 50 mg une fois par jour pendant 14 jours.Il faut parallèlement entreprendre un traitement antiseptique de la prothèse dentaire.
• -3.dose recommandée de fluconazole pour la candidose Å“sophagienne: 200 mg à 400 mg le premier jour, puis 100 mg à 200 mg une fois par jour pendant 14 à 30 jours (jusqu'à rémission de la candidose Å“sophagienne). La durée du traitement peut être prolongée chez les patients dont la fonction immunitaire est fortement affectée.
• -4.candidose vaginale: 150 mg en dose unique.
• -5.prophylaxie des candidoses chez des patients avec une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 200 à 400 mg une fois par jour. Le traitement sera commencé quelques jours avant la date prévue d'apparition de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l'atteinte d'un nombre de neutrophiles >1000/mm3.
• -6.prophylaxie d'une candidose oropharyngée chez des patients sous chimiothérapie sans neutropénie grave: 400 mg une fois par semaine.
• -7.dermatomycoses (p.ex. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) et candidoses cutanées: 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.Le tinea pedis peut cependant nécessiter une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines.
• -8.pityriasis versicolor: 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines. Chez certains patients, une administration unique de 300 à 400 mg est suffisante. Dans d'autres cas, une troisième dose de 300 mg peut s'avérer nécessaire lors d'un schéma thérapeutique hebdomadaire.
• -9.candidémie: 400 mg le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique. En cas de réponse clinique insuffisante, la dose peut être augmentée à 400 mg une fois par jour.
• -10.méningite cryptococcique: 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg une fois par jour les jours suivants, en fonction de la réponse du patient. La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique. Elle est habituellement de 6 à 8 semaines.
• -11.prophylaxie des récidives de méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA: après le traitement primaire, l'utilisation de fluconazole à une posologie de 200 mg une fois par jour en traitement suppresseur peut être poursuivie. Tant que l'on ne dispose d'aucune expérience sur la durée de traitement nécessaire, un traitement illimité, mais d'au moins 12 mois est recommandé.
• +1.candidose oropharyngée: dose initiale de 200-400 mg le premier jour, puis 100-200 mg une fois par jour les jours suivants pendant 7-21 jours (jusqu'à l'obtention d'une rémission).Le traitement peut éventuellement être poursuivi plus longtemps chez les patients fortement immunodéprimés.
• +2.candidose Å“sophagienne: dose initiale de 200-400 mg le premier jour, puis 100-200 mg une fois par jour les jours suivants pendant 14-30 jours (jusqu'à l'obtention d'une rémission).Le traitement peut être poursuivi plus longtemps chez les patients fortement immunodéprimés.
• +3.candidémie: dose initiale de 800 mg le premier jour, puis 400 mg une fois par jour les jours suivants. La durée du traitement dépend de la réponse clinique. En général, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant les 2 semaines qui suivent la première hémoculture négative et l'amélioration clinique.
• +4.prophylaxie des infections à Candida chez les patients présentant une neutropénie persistante: 200-400 mg une fois par jour, en fonction du risque du patient de développer une infection à Candida. Le traitement doit être instauré plusieurs jours avant la date prévue d'apparition de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l'atteinte d'un nombre de neutrophiles >1'000 cellules/mm3.
• +5.prophylaxie des récidives de candidose des muqueuses chez les patients immunodéprimés: 100-200 mg une fois par jour ou 200 mg trois fois par semaine. Chez les patients présentant une immunosuppression chronique, la prophylaxie doit être poursuivie pour une durée indéterminée.
• +6.candidose orale atrophique chez les porteurs de prothèses dentaires: 50 mg une fois par jour pendant 14 jours.Un traitement antiseptique de la prothèse dentaire doit être entrepris parallèlement.
• +7.candidose vaginale aiguë: 150 mg de fluconazole en dose unique par voie orale.
• +8.traitement et prophylaxie des candidoses vaginales récidivantes: 150 mg tous les 3 jours pour un total de 3 doses (jour 1, 4 et 7), suivi d'une dose d'entretien de 150 mg une fois par semaine pendant 6 mois.
• +9.traitement de la méningite à Cryptococcus: dose initiale de 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg une fois par jour les jours suivants. En cas d'infection menaçant le pronostic vital, la dose journalière peut être augmentée à 800 mg. La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique. Elle est généralement d'au moins 6-8 semaines.
• +10.prophylaxie des récidives de méningite à Cryptococcus chez les patients présentant un risque élevé de récidive (c.-à-d. les patients séropositifs ou autrement immunodéprimés): 200 mg une fois par jour. Durée du traitement: indéterminée.
• +11.dermatomycoses (par ex. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) et candidoses cutanées: 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour pendant 2-4 semaines. Le tinea pedis peut cependant nécessiter une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines.
• +12.pityriasis versicolor: 300-400 mg une fois par semaine pendant 1-3 semaines ou 50 mg une fois par jour pendant 2-4 semaines.
• -Le fluconazole est disponible aussi bien pour une administration par voie orale (capsules ou poudre pour la préparation d'une suspension) que pour une administration intraveineuse (solution pour perfusion). La voie d'administration sera choisie en fonction de l'état clinique du patient.
• +Le fluconazole est disponible aussi bien pour une administration par voie orale (capsules ou poudre pour suspension) que pour une administration intraveineuse (solution pour perfusion). La voie d'administration dépend de l'état clinique du patient.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Enfants âgés de 4 semaines ou plus et adolescents (voir «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Les capsules de Fluconazol Zentiva ne conviennent pas à une utilisation chez l'enfant.
• -Chez l'enfant, il convient d'utiliser d'autres préparations de fluconazole sous une forme galénique appropriée (suspension orale ou solution pour perfusion).
• -Il faut en particulier tenir compte du fait que les recommandations posologiques suivantes (en mg/kg) ne peuvent pas être appliquées dans tous les cas avec les dosages de capsules disponibles, surtout lorsque le poids corporel est faible.
• -Le fluconazole est administré une fois par jour.
• -La posologie chez l'enfant et l'adolescent est en fonction du poids corporel (voir ci-dessous). Une dose maximale de 400 mg par jour (correspondant à la plus forte dose chez l'adulte) ne doit pourtant pas être dépassée.
• -La dose de fluconazole recommandée est de 2 à 3 mg/kg une fois par jour pour les candidoses des muqueuses. Le premier jour, une dose initiale de 4 à 6 mg/kg peut être administrée afin d'atteindre plus rapidement les concentrations de l'état d'équilibre.
• -Pour le traitement de la candidémie et des infections à cryptocoques, la dose recommandée est de 6 à 12 mg/kg une fois par jour, selon le degré de sévérité de l'affection.
• -Pour la prophylaxie d'une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d'une neutropénie faisant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3-12 mg/kg une fois par jour en fonction de la gravité et de la durée attendue de la neutropénie.
• -Le traitement doit commencer quelques jours avant le début prévu de la neutropénie et après avoir atteint un nombre de neutrophiles >1000/mm3 doit encore être continué pendant 7 jours.
• -Comme c'est le cas chez l'adulte, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique à l'infection correspondante.
• +Flucoanzol Zentiva peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Les capsules de Fluconazol Zentiva ne conviennent pas à une utilisation chez les enfants. D'autres préparations de fluconazole sous une forme galénique appropriée (suspension orale ou solution pour perfusion) doivent être administrées aux enfants. Il faut en particulier tenir compte du fait que les recommandations posologiques suivantes (en mg/kg) ne peuvent pas être appliquées dans tous les cas avec les dosages de capsules disponibles, surtout lorsque le poids corporel est faible.
• +La posologie chez les enfants et les adolescents est fonction du poids corporel (voir ci-dessous). La dose maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée. En principe, le fluconazole est administré une fois par jour.
• +Pour l'adaptation posologique chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale, voir la rubrique «Patients présentant des troubles de la fonction rénale».
• +Comme c'est le cas chez les adultes, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique à l'infection correspondante.
• +Adolescents à partir de 12 ans
• +La clairance du fluconazole est plus élevée chez les enfants que chez les adultes (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»). L'exposition des enfants aux doses de 3, 6 et 12 mg/kg est comparable à celle obtenue chez les adultes aux doses de 100, 200 et 400 mg. Chez les adolescents >12 ans, une évaluation individuelle doit être effectuée en fonction du poids corporel et du stade de développement pubertaire afin de déterminer si la dose pour adulte est adaptée ou un ajustement posologique est nécessaire. En cas d'ajustement posologique, les posologies suivantes sont recommandées:
• +Indication Posologie Recommandations
• +Candidoses des muqueuses Dose initiale de 6 mg/kg, puis 3 mg/kg une fois par jour
• +Candidoses invasives 6-12 mg/kg une fois par jour selon le degré de sévérité de l'affection
• +Prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés 3-12 mg/kg une fois par jour selon le degré de sévérité et la durée de la neutropénie présente (voir posologie chez les adultes)
• +Méningite à Cryptococcus 6-12 mg/kg une fois par jour selon le degré de sévérité de l'affection
• +Prophylaxie des récidives de méningite à Cryptococcus chez les enfants présentant un risque élevé de récidive 6 mg/kg une fois par jour
• +
• -Si la fonction rénale est normale, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.
• -Insuffisance rénale
• -Le fluconazole est principalement excrété dans l'urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.
• -Lorsqu'un traitement par doses multiples est nécessaire chez des patients présentant une fonction rénale réduite, une dose initiale de 50 à 400 mg sera administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l'indication) sera adaptée comme suit.
• +Si la fonction rénale est normale (voir ci-dessous), il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le fluconazole est principalement excrété avec l'urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.
• +Lorsqu'un traitement par doses multiples de Diflucan est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance rénale, une dose initiale de 50 à 400 mg doit être administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l'indication) doit être adaptée comme suit.
• -Il n'existe pas de données pharmacocinétiques relatives aux enfants présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, il n'est pas possible d'établir des recommandations posologiques pour cette population.
• +Cet ajustement en fonction de la clairance de la créatinine s'applique également aux enfants et aux adolescents (voir aussi la recommandation posologique pour «Enfants et adolescents»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique étant limitées, le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -·administration concomitante de médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d'allonger l'intervalle QT, tels que quinidine, érythromycine ou sertindole (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +·traitement simultané par des médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d'allonger l'intervalle QT, tels que l'amiodarone, la quinidine, l'érythromycine ou le sertindole (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il n'existe pas d'étude approfondie de l'intervalle QT du fluconazole. Certains dérivés azolés ont toutefois été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l'ECG, et des allongements de l'intervalle QTc ainsi que des torsades de pointes ont été très rarement rapportés depuis l'introduction du fluconazole sur le marché. En présence de facteurs de risque potentiels de proarythmies, le fluconazole doit donc être utilisé avec prudence. Ces facteurs de risque englobent un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT, une cardiomyopathie (en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque), des arythmies symptomatiques préexistantes, une bradycardie sinusale et des déséquilibres électrolytiques (en particulier une hypokaliémie). En outre, le risque est augmenté en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Cela vaut en particulier pour les substrats du CYP3A4 ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT et pour les antiarythmiques tels que l'amiodarone.
• -Le traitement concomitant par des médicaments de ce type peut par conséquent être contre-indiqué (voir également «Interactions» et «Contre-indications»).
• +Il n'existe pas d'étude approfondie de l'intervalle QT du fluconazole. Certains dérivés azolés ont toutefois été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l'ECG, et de très rares cas d'allongements de l'intervalle QTc ainsi que de torsades de pointes ont été rapportés depuis l'introduction du fluconazole sur le marché. En présence de facteurs de risque potentiels de proarythmies, le fluconazole doit donc être utilisé avec prudence. Ces facteurs de risque englobent un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT, des cardiomyopathies (en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque), des arythmies symptomatiques préexistantes, une bradycardie sinusale et des déséquilibres électrolytiques (en particulier une hypokaliémie). En outre, le risque est augmenté en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Cela vaut en particulier pour les substrats du CYP3A4 ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT et pour les antiarythmiques tels que l'amiodarone.
• +Le traitement simultané par des médicaments de ce type peut par conséquent être contre-indiqué (voir aussi «Interactions» et «Contre-indications»).
• -De rares cas d'atteinte hépatotoxique sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale. Cependant, il s'agissait surtout de patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d'hépatotoxicité liés au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l'âge des patients n'a été mise en évidence. En règle générale, l'hépatotoxicité du fluconazole était réversible après l'arrêt du traitement.
• -Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par le fluconazole. Les patients qui, lors du traitement avec du fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés afin de prévenir une lésion hépatique plus grave. Le traitement par le fluconazole doit être arrêté lors de l'apparition d'indices cliniques d'une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.
• +De rares cas d'hépatotoxicité sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale, en particulier chez des patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d'hépatotoxicité liée au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l'âge des patients n'a été constatée. En règle générale, l'hépatotoxicité du fluconazole était réversible après l'arrêt du traitement.
• +Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par le fluconazole. Les patients qui, lors du traitement par le fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés afin de prévenir le développement d'une lésion hépatique plus grave. Le traitement par le fluconazole doit être arrêté lors de l'apparition d'indices cliniques d'une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.
• -Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées sévères telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou un syndrome DRESS. Un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) est caractérisé par trois des symptômes suivants ou plus: réaction cutanée (telle qu'exanthème ou dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre et lymphadénopathie ainsi qu'une ou plusieurs complications systémiques telles qu'hépatite, myocardite, néphrite, péricardite, pneumonie interstitielle ou vasculite. Le syndrome DRESS peut survenir avec une latence de plusieurs semaines.
• +Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées sévères telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou un syndrome DRESS. Un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) est caractérisé par trois des symptômes suivants ou plus: réaction cutanée (telle qu'exanthème ou dermite exfoliative), éosinophilie, fièvre et lymphadénopathie ainsi qu'une ou plusieurs complications systémiques telles qu'hépatite, myocardite, néphrite, péricardite, pneumonie interstitielle ou vasculite. Le syndrome DRESS peut survenir avec une latence de plusieurs semaines.
• -Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été exposées au fluconazole pendant la grossesse (surtout pendant le premier trimestre) (voir «Grossesse/Allaitement»). Des cas d'avortements spontanés ont également été rapportés. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à environ 1 semaine (c.-à-d. 5 à 6 demi-vies) après la dernière dose du traitement.
• +Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été exposées au fluconazole pendant la grossesse (surtout pendant le premier trimestre) (voir «Grossesse, Allaitement»). Des cas d'avortements spontanés ont également été rapportés. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et environ 1 semaine (c.-à-d. 5 à 6 demi-vies) après la dernière dose du traitement.
• -Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, la prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole (voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Interactions (voir aussi «Interactions»)
• -Le fluconazole est un inhibiteur modéré de l'iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et du CYP3A4, ainsi qu'un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP2C19. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés.
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, la prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole (voir aussi «Instructions posologiques particulières»).
• +Interactions
• +Le fluconazole est un inhibiteur modéré des iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450, ainsi qu'un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP2C19. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances (voir «Interactions»). Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients doivent être surveillés attentivement.
• -De rares cas d'anaphylaxie ont été rapportés.
• +De rares cas d'anaphylaxie ont été décrits.
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du fluconazole
• -Inducteurs enzymatiques
• -L'administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une réduction de 25% de l'AUC du fluconazole (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d'un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s'avérer nécessaire.
• +Le fluconazole est un inhibiteur modéré des enzymes hépatiques CYP3A4 et CYP2C9, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. En raison de ces propriétés, le principe actif possède un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives afin de s'informer sur leurs voies métaboliques et sur les ajustements posologiques (ou d'autres mesures) éventuellement nécessaires. Cela s'applique en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez ceux qui prennent plusieurs comédications.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du fluconazole
• +Rifampicine
• +L'administration concomitante de fluconazole et de rifampicine, un inducteur puissant des enzymes CYP, a entraîné une réduction de 25% de l'AUC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) du fluconazole et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d'un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s'avérer nécessaire.
• -Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Le fluconazole est un inhibiteur modéré des iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4 du CYP450, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. L'administration concomitante de fluconazole à des patients, en même temps que des médicaments métabolisés par le CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 peut ainsi entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Le risque d'effets indésirables peut être augmenté en conséquence. Les répercussions de cette association dépendent du principe actif et de sa marge thérapeutique. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés. Il faut tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste au-delà de l'arrêt du traitement.
• -En raison du grand nombre de principes actifs concernés, il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives afin de s'informer sur leurs voies métaboliques et sur les ajustements posologiques (ou d'autres mesures) éventuellement nécessaires. Cela s'applique en particulier chez les patients prenant plusieurs comédications ainsi qu'en présence d'une fonction hépatique ou rénale réduite.
• -Les substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger l'intervalle QT présentent un risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes, lors d'une administration concomitante avec des inhibiteurs enzymatiques tels que le fluconazole. L'administration concomitante de fluconazole avec ce type de médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
• -Il faut également tenir compte du fait qu'en cas d'utilisation de médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que prodrogue et la transformation en fraction active implique une participation importante du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le fluconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la fraction active et ainsi une efficacité réduite. Ceci s'applique p.ex. au losartan. Dans le cas d'un traitement concomitant par le fluconazole, la tension artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée. Un autre exemple est le clopidogrel.
• -Quelques exemples sont fournis ci-après pour chacune des trois enzymes du CYP450 concernées (par ordre alphabétique):
• -Substrats du CYP3A4: alfentanil, benzodiazépines de courte durée d'action (p.ex. midazolam, triazolam), bortézomib, bosentan, inhibiteur calcique, carbamazépine, ciclosporine, cyclophosphamide, alcaloïdes de l'ergot de seigle, érythromycine, éthinylestradiol (voir ci-après), fentanyl, géfitinib, certains glucocorticoïdes (voir ci-après), certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (p.ex. atorvastatine, simvastatine; voir ci-après), méthadone, olaparib, inhibiteurs de la protéase (tels que atazanavir, darunavir, fosamprenavir, saquinavir, tipranavir), rifabutine, sirolimus, tacrolimus, tofacitinib, vinca-alcaloïdes et zidovudine.
• -Substrats du CYP2C9: anticoagulants oraux, bosentan, célécoxib, cyclophosphamide, fluvastatine (voir ci-après), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, p.ex. diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, naproxène, piroxicam), phénytoïne et sulfonylurées.
• -Substrats du CYP2C19: citalopram, indométacine, phénobarbital, inhibiteurs de la pompe à protons, tofacitinib, acide valproïque, voriconazole (voir ci-après).
• -Voriconazol: Deux études d'interactions menées avec le voriconazole (substrat du CYP2C9 et du CYP2C19) ont montré que l'administration concomitante de fluconazole – indépendamment de la posologie des deux substances – entraînait une nette augmentation de l'exposition au voriconazole. L'administration conjointe des deux antifongiques azolés est par conséquent déconseillée.
• -Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase: Lors de l'administration concomitante de fluconazole et d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, qui sont métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine) ou le CYP2C9 (p.ex. fluvastatine), il existe un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement concomitant s'avère nécessaire, il convient de contrôler les concentrations de créatine-kinase (CK) et de surveiller les patients à la recherche de signes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs ou sensibilité musculaires, faiblesse musculaire). Le traitement par l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase doit être arrêté si le taux de créatine kinase (CK) augmente fortement ou en cas de suspicion d'une myopathie ou d'une rhabdomyolyse.
• -Glucocorticoïdes: À l'arrêt du fluconazole, le métabolisme de la prednisone et d'autres glucocorticoïdes peut être accéléré en raison de l'augmentation de l'activité du CYP3A4, ce qui est susceptible d'entraîner une insuffisance corticosurrénalienne. C'est pourquoi les patients traités à long terme par le fluconazole et des glucocorticoïdes doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du fluconazole afin de détecter d'éventuels signes d'insuffisance corticosurrénalienne. Il convient alors de tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique ne diminue que progressivement.
• -Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques ont été menées chez des sujets recevant conjointement un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol + 0.15 mg de lévonorgestrel) et des doses multiples de fluconazole. Aucune modification pertinente des taux hormonaux n'a été observée lors de l'administration de 50 mg de fluconazole par jour. Après la prise de 200 mg/jour de fluconazole, l'AUC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel a augmenté respectivement de 40% et 24%. Une influence sur l'efficacité contraceptive est donc improbable.
• -Aucune étude n'a été menée avec des contraceptifs à base d'autres progestatifs.
• -Autres interactions pharmacocinétiques:
• -Amitriptyline, nortriptyline
• -Le fluconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'amitriptyline ou de nortriptyline administrées de manière concomitante, ce qui est susceptible de renforcer leurs effets indésirables. Il est conseillé de déterminer les concentrations plasmatiques d'amitriptyline/nortriptyline au début d'une association avec du fluconazole et après env. 1 semaine. En cas de besoin, il conviendra d'ajuster la dose d'amitriptyline/nortriptyline.
• -Théophylline
• -Dans une étude d'interactions, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une réduction de 18% du taux de clairance plasmatique moyenne de la théophylline, un substrat du CYP1A2. Les patients recevant de la théophylline à dose élevée ou exposés par ailleurs à un risque accru de toxicité liée à la théophylline doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement devra être modifié de façon adéquate en cas d'apparition de signes d'une toxicité.
• +Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +En cas d'administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4, le fluconazole peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Le risque d'effets indésirables peut être augmenté en conséquence. Les répercussions de cette association dépendent du principe actif et de sa marge thérapeutique. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés et un ajustement posologique est éventuellement à envisager. Il faut tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours au-delà de l'arrêt du traitement en raison de sa longue demi-vie. En cas d'administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), leur concentration plasmatique doit donc également être surveillée après l'arrêt du fluconazole et la dose doit éventuellement être adaptée.
• +Il faut également tenir compte du fait qu'en cas d'utilisation de médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que prodrogue et la transformation en fraction active implique une participation importante du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le fluconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la fraction active et ainsi une efficacité réduite. Ceci s'applique par ex. au losartan. Dans le cas d'un traitement concomitant par le fluconazole, la pression artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée. D'autres exemples sont la carbamazépine, le clopidogrel, la primidone ou l'acide valproïque.
• +Substrats du CYP3A4
• +Dans des études cliniques, l'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'exposition à ces substrats. En cas d'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger l'intervalle QT, le risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes, est ainsi accru. L'administration concomitante de fluconazole avec de tels principes actifs est donc contre-indiquée. Ceci s'applique par ex. à l'amiodarone, à la quinidine, à l'érythromycine ou au sertindole.
• +Substrats du CYP2C9/CYP2C19
• +L'administration concomitante de fluconazole et de substrats du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut entraîner une exposition accrue à ces principes actifs. Les patients traités à la fois par du fluconazole et des substrats de ces iso-enzymes doivent faire l'objet d'une surveillance étroite quant aux effets indésirables.
• +Le tableau suivant présente des exemples de médicaments dont la pharmacocinétique peut être influencée par le fluconazole. Cette liste ne prétend pas être exhaustive. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments et de fluconazole, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives. Des effets similaires sont également à prévoir avec d'autres principes actifs qui sont aussi des substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.
• +Les recommandations suivantes sont définies comme suit:
• +·«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 associés à des effets indésirables potentiellement graves et irréversibles dans certains cas (par ex. torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être co-administré avec du fluconazole (voir «Contre-indications»).
• +·«déconseillé»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 s'accompagnant d'une augmentation ou d'une réduction des concentrations plasmatiques associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement pertinents ou dont une efficacité réduite représente un risque pertinent pour le patient. L'utilisation de ce type de médicament pendant le traitement ou au cours des deux semaines suivant l'arrêt du fluconazole doit être évitée, sauf si le bénéfice l'emporte sur les risques potentiellement accrus. Si, en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux autres principes actifs, l'administration concomitante est inévitable, le patient doit faire l'objet d'une surveillance minutieuse et étroite, et la posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques («Therapeutic Drug Monitoring», TDM).
• +·«à utiliser avec précaution»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites peuvent représenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le fluconazole, une surveillance minutieuse est recommandée. Pour les principes actifs pour lesquels des concentrations cibles sont définies, un TDM est recommandé. La posologie du médicament co-administré doit éventuellement être adaptée.
• +·«utilisation possible»: aucune interaction cliniquement pertinente. L'utilisation concomitante du principe actif et de fluconazole est possible et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Type de recommandation Exemples de principes actifs concernés
• +contre-indiqué substrats du CYP3A4 connus pour allonger l'intervalle QT (par ex. amiodarone, quinidine, citalopram, érythromycine, sertindole)
• +déconseillé alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 vénétoclax (pendant la titration de dose) voriconazole différents principes actifs antinéoplasiques (par ex. olaparib, vinca-alcaloïdes)
• +à utiliser avec précaution (et éventuellement avec un ajustement posologique) aprépitant avanafil benzodiazépines de courte durée d'action (par ex. midazolam, triazolam) inhibiteurs calciques (par ex. amlodipine, félodipine) carbamazépine célécoxib ciclosporine évérolimus isavuconazole ivabradine ivacaftor glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 méthadone AINS (par ex. diclofénac, ibuprofène, naproxène) opiacés de courte durée d'action (alfentanil, fentanyl) opiacés de longue durée d'action (par ex. oxycodone) inhibiteurs de la pompe à protons ranolazine sildénafil sirolimus statines sulfonylurées tacrolimus tadalafil théophylline antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, nortriptyline) vardénafil antagonistes de la vitamine K différents principes actifs antinéoplasiques (par ex. bortézomib, cyclophosphamide, géfitinib, ibrutinib, tofacitinib) différents principes actifs antiviraux (par ex. atazanavir, darunavir, névirapine, tipranavir, zidovudine) zopiclone
• +ajustement posologique du fluconazole éventuellement nécessaire bosentan carbamazépine préparations de millepertuis phénobarbital phénytoïne rifabutine/rifampicine
• +
• +En cas d'administration concomitante d'associations d'antiviraux (VIH ou VHC), il faut tenir compte du fait que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs contenus (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).
• +Pour les médicaments pour lesquels il existe des études d'interactions spécifiques avec le fluconazole, les résultats sont présentés en détail dans le tableau ci-dessous.
• +Médicament Schéma thérapeutique Modification des paramètres PKa Recommandation
• +alfentanil 20 µg/kg d'alfentanil/400 mg de fluconazole oral clairance ↓ 55% Vss ↓ 19%b t½ ↑ 67% AUC ↑ 97% à utiliser avec précaution
• + 20 µg/kg d'alfentanil/400 mg de fluconazole IV clairance ↓ 58% Vss ↓ 19% t½ ↑ 80% AUC ↑ 107%
• +azithromycine 1200 mg d'azithromycine orale/800 mg de fluconazole oral Cmax ↔ AUC ↔ utilisation possible
• +benzodiazépines (courte durée d'action): à utiliser avec précaution
• +midazolam oral 7.5 mg de midazolam/400 mg de fluconazole oral AUC ↑ 200% Cmax ↑ 150% t½ ↑ 150%
• + 7.5 mg de midazolam/400 mg de fluconazole IV AUC ↑ 100% Cmax ↑ 100% t½ ↑ 150%
• +triazolam 0.25 mg de triazolam/50 mg de fluconazole oral QD AUC 1.6 (1.30, 2.34) Cmax 1.47 (1.08, 2.07) t½ 1.3 (1.02, 1.70)
• + 0.25 mg de triazolam/100 mg de fluconazole oral QD AUC 2.10 (1.42, 3.57) Cmax 1.40 (0.94, 2.34) t½ 1.8 (1.40, 2.29)
• + 0.25 mg de triazolam/200 mg de fluconazole oral QD AUC 4.40 (2.38, 9.49) Cmax 2.33 (1.33, 4.44) t½ 2.30 (1.67, 3.23)
• +carbamazépine 400 mg de carbamazépine TID/150 mg de fluconazole QD pendant 3 jours clairance ↓ 50% concentration sérique de carbamazépine ↑ 100% à utiliser avec précaution
• +célécoxib célécoxib 200 mg avec fluconazole 200 mg par jour Cmax ↑ 68% AUC ↑ 134% à utiliser avec précaution
• +éthinylestradiol/ lévonorgestrel (0.03 mg/0.15 mg) (contraceptif hormonal combiné) après administration concomitante de 50 mg de fluconazole par jour: éthinylestradiol AUC ↔ lévonorgestrel AUC ↔ L'influence sur l'efficacité contraceptive est improbable. Aucune étude n'a été menée avec des contraceptifs contenant d'autres composants progestatifs.
• + après administration concomitante de 200 mg de fluconazole par jour: éthinylestradiol AUC ↑ 40% lévonorgestrel AUC ↑ 24%
• +fentanyl 5 µg/kg de fentanyl IV le jour 2/400 mg de fluconazole oral le jour 1, suivis de 200 mg de fluconazole oral le jour 2 clairance 0.81 (0.69, 0.95) AUC 1.23 (1.05, 1.45) t½ ↔ à utiliser avec précaution
• +AINS flurbiprofène 100 mg de flurbiprofène oral/200 mg de fluconazole oral AUC ↑ 81% Cmax ↑ 23% à utiliser avec précaution
• +ibuprofène 400 mg d'ibuprofène oral/400 mg de fluconazole oral le jour 1, suivis de 200 mg de fluconazole oral Isomère pharmacologiquement actif [S-(+)-ibuprofène]: AUC 1.82 (1.72, 1.92) Cmax 1.15 (1.06, 1.24)
• +rifabutine 300 mg de rifabutine orale/200 mg de fluconazole oral AUC ↑ 76% Cmax ↑ 91% à utiliser avec précaution
• +saquinavir 1200 mg de saquinavir oral/200 mg de fluconazole oral QD AUC ↑ 50% Cmax ↑ 56% clairance ↓ 50% à utiliser avec précaution
• +tacrolimus 0.1 mg/kg/jour de tacrolimus IV le jour 1, suivi de 0.15 mg/kg par voie orale BID/100 mg ou 200 mg QD de fluconazole oral Ctrough médiane ↑ 40% (100 mg/jour de fluconazole) et ↑ 210% (200 mg/jour de fluconazole) à utiliser avec précaution
• +théophylline 240 mg de théophylline orale/100 mg BID de fluconazole pendant 14 jours Kel ↓ 19%c clairance ↓ 18% à utiliser avec précaution
• +voriconazole voriconazole oral (400 mg toutes les 12 h pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les 12 h pendant 2.5 jours), fluconazole oral (400 mg le jour 1, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours) Cmax 1.57 (1.20, 2.07) AUCÏ„ 1.79 (1.41, 2.28) Une réduction de la dose et/ou un allongement de l'intervalle posologique n'ont pas entraîné de diminution de l'interaction. déconseillé
• +zidovudine 200 mg de zidovudine orale TID/400 mg de fluconazole oral QD pendant 7 jours AUC ↑ 74%, Cmax ↑ 84%, clairance ↓ 43%, t½ ↑ 128%. à utiliser avec précaution
• +
• +a si disponible: rapport test/référence (geometric mean changes) avec un intervalle de confiance de 90% ou de 95%; sinon, modification de chaque paramètre en pourcentage.
• +b «Vss»: Steady-state volume of distribution (volume de distribution à l'état d'équilibre).
• +c «kel»: elimination rate constant (constante de vitesse d'élimination).
• +«QD»: une fois par jour, «BID»: deux fois par jour, «TID»: trois fois par jour.
• -Anticoagulants oraux
• -Dans une étude d'interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n'existe aucune étude avec l'acénocoumarol ou le phenprocoumone. Après la commercialisation, on a fait état de saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants antagonistes de la vitamine K conjointement avec du fluconazole, il faut soigneusement contrôler l'INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
• +Antagonistes de la vitamine K
• +Dans une étude d'interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n'existe aucune étude avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone. Après la commercialisation, des saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) ont été décrits en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants antagonistes de la vitamine K conjointement avec du fluconazole, il faut contrôler étroitement l'INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
• -Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazolés repose sur l'inhibition de la synthèse de l'ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L'amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut avoir lieu avec l'amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.
• +Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazolés repose sur l'inhibition de la synthèse de l'ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L'amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut survenir avec l'amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.
• -L'utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d'une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l'emportent sur les risques encourus par le fÅ“tus. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. (Pour l'utilisation chez les femmes en âge de procréer, voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d'une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l'emportent sur les risques encourus par le fÅ“tus. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement (pour l'utilisation chez les femmes en âge de procréer, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des cas d'avortements spontanés et d'anomalies congénitales (en particulier du système cardiovasculaire) chez des enfants ont également été rapportés quand les mères avaient été traitées par seulement 150 mg de fluconazole en doses uniques ou multiples au cours du premier trimestre de grossesse.
• -Dans les études chez l'animal, des effets indésirables sur le fÅ“tus ont également été observés lorsque des doses élevées, toxiques pour la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
• +Des cas d'avortements spontanés et d'anomalies congénitales (en particulier du système cardiovasculaire) chez des enfants ont également été rapportés lorsque les mères avaient été traitées par seulement 150 mg de fluconazole en doses uniques ou multiples au cours du premier trimestre de grossesse.
• +Dans les études chez l'animal, des effets indésirables sur le fÅ“tus ont été également observés lorsque des doses toxiques pour la mère étaient administrées (voir «Données précliniques»).
• -Il est déconseillé d'allaiter pendant l'utilisation de fluconazole, en particulier à des doses élevées.
• -En revanche, l'allaitement peut être poursuivi après une dose unique de 150 mg de fluconazole. Il est toutefois recommandé de tirer le lait et de l'éliminer pendant les 48 heures suivant la prise du médicament.
• +Il est déconseillé d'allaiter pendant l'utilisation de fluconazole, en particulier à des doses élevées. En revanche, l'allaitement peut être poursuivi après une dose unique de 150 mg de fluconazole. Il est toutefois recommandé de tirer le lait et de l'éliminer pendant les 48 heures suivant la prise du médicament.
• -Aucune étude sur l'influence du fluconazole sur l'aptitude à la conduite n'a été menée. Le fluconazole peut cependant entraîner des effets indésirables tels que des vertiges et, occasionnellement, des crises convulsives, qui sont susceptibles d'altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Aucune étude concernant l'influence du fluconazole sur l'aptitude à la conduite n'a été menée. Le fluconazole peut cependant entraîner des effets indésirables tels que des vertiges et, occasionnellement, des crises convulsives, qui sont susceptibles d'altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le fluconazole avec la fréquence suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), inconnus (événements obtenus le plus souvent à partir de notifications spontanées de pharmacovigilance et dont la fréquence exacte ne peut être estimée de manière fiable).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le fluconazole avec la fréquence suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (événements obtenus le plus souvent à partir de notifications spontanées de surveillance du marché et dont la fréquence exacte ne peut être estimée de manière fiable).
• -Rares: neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose.
• +Rares: neutropénie, leucopénie, thrombopénie, agranulocytose.
• -Rares: hypokaliémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.
• +Rares: hypokaliémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérémie.
• -Occasionnels: vertiges rotationnels.
• +Occasionnels: vertige rotatoire.
• -Rares: allongement de QT, torsade de pointes.
• +Rares: allongement du QT, torsades de pointes.
• -Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements.
• -Occasionnels: sécheresse buccale, flatulence, dyspepsie.
• +Fréquents: douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements.
• +Occasionnels: bouche sèche, flatulence, dyspepsie.
• -Rares: alopécie, Å“dème facial, dermatite exfoliative, réactions cutanées sévères (p.ex.syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, PEAG et syndrome DRESS; voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: alopécie, Å“dème de la face, dermite exfoliative, réactions cutanées sévères (par ex. syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, PEAG et syndrome DRESS; voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez certains patients, notamment chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou de tumeurs malignes, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques tels qu'une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observés pendant un traitement par le fluconazole ou par d'autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par le fluconazole ne sont toutefois pas clairs.
• +Chez certains patients, en particulier chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que le SIDA ou de tumeurs malignes, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques tels qu'une éosinophilie et une anémie (voir «Mises en garde et précautions») ont été observées pendant le traitement par le fluconazole ou par d'autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par le fluconazole ne sont toutefois pas clairs.
• -Des cas d'hallucinations et/ou de comportements paranoïdes ont été rapportés après un surdosage du fluconazole (avec des doses supposées allant jusqu'à 8200 mg).
• +Signes et symptômes
• +Des cas d'hallucinations et/ou de comportements paranoïdes ont été rapportés après un surdosage du fluconazole (avec des doses supposées allant jusqu'à 8'200 mg).
• +Traitement
• +
• -Non applicable.
• +Aucune donnée.
• -·infections à Candida sp., y compris la candidose systémique chez l'animal immunodéficient
• -·infections à Cryptococcus neoformans, y compris les infections intracrâniennes
• -·infections à Microsporum sp.
• -·infections à Trichophyton sp.
• -·infections dues à Blastomyces dermatitidis
• +·infections à Candida sp., y compris la candidose systémique chez l'animal immunodéficient,
• +·infections à Cryptococcus neoformans, y compris les infections intracrâniennes,
• +·infections à Microsporum sp.,
• +·infections à Trichophyton sp.,
• +·infections à Blastomyces dermatitidis,
• -Des surinfections par des espèces de Candida qui n'appartiennent pas à Candida albicans ont été rapportées. Ces espèces de Candida (par exemple Candida krusei) sont souvent insensibles au fluconazole. Le cas échéant, de telles situations nécessitent un traitement antifongique alternatif.
• +Des surinfections par des espèces de Candida qui n'appartiennent pas à Candida albicans ont été décrites. Ces espèces de Candida (par ex. Candida krusei) sont souvent insensibles au fluconazole. Le cas échéant, de telles situations nécessitent un traitement antifongique alternatif.
• -Non applicable.
• +Aucune donnée.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé; les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse.
• -Une administration quotidienne unique permet d'atteindre 90% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l'état d'équilibre sont atteints dès le 2ème jour déjà.
• -La résorption après administration orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heure après l'administration.
• +Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 à 10 jours lors d'une administration orale de 50 à 400 mg une fois par jour. Si la dose est doublée le premier jour de traitement, les 90% de la concentration plasmatique observée à l'état d'équilibre sont atteints dès le 2e jour.
• +La résorption après administration orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heure après l'administration du médicament.
• -Dans la couche cornée, dans l'épiderme et dans les glandes sudoripares de la peau, le fluconazole atteint des concentrations élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Lors de l'administration d'une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73.3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5.8 µg/g sept jours après l'arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23.4 µg/g le 7ème jour et de 7.1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
• +Dans la couche cornée, dans l'épiderme et dans les glandes sudoripares de la peau, le fluconazole atteint des concentrations élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Lors de l'administration d'une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73.3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5.8 µg/g sept jours après l'arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23.4 µg/g le 7e jour et de 7.1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
• -On n'a pas détecté de métabolites circulants.
• -Elimination
• +Aucun métabolite circulant n'a été détecté.
• +Élimination
• -Chez l'enfant, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez l'adulte.
• -Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez l'enfant (environ 20 heures) que chez l'adulte (environ 30 heures). Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez l'enfant et en revanche seulement après 6 jours chez l'adulte.
• -Le volume de distribution est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte: 950 ml/kg chez les enfants dont l'âge moyen est de 6 mois et 880 ml/kg chez les enfants dont l'âge moyen est de 10 ans.
• +Chez les enfants, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez les adultes. Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez les enfants (environ 20 heures) que chez les adultes. Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants.
• +Le volume de distribution est plus élevé chez les enfants que chez les adultes: 950 ml/kg chez les enfants dont l'âge moyen est de 6 mois et 880 ml/kg chez les enfants dont l'âge moyen est de 10 ans.
• -Age Posologie (mg/kg) N Demi-vie (heures) Vd (ml/kg) Cmax (μg/ml) AUC (μg∙h/ml)
• -9 mois-13 ans Suspension orale, dose unique 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• -9 mois-13 ans Suspension orale, dose unique 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• -5 ans–15 ans IV, doses multiples 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• -5 ans–15 ans IV, doses multiples 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• -5 ans–15 ans IV, doses multiples 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• -5 ans–15 ans Suspension orale, doses multiples 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• +Âge Posologie (mg/kg) N Demi-vie (heures) Vd (ml/kg) Cmax (μg/ml) AUC (μg∙h/ml)
• +9 mois - 13 ans Suspension orale, dose unique de 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• +9 mois - 13 ans Suspension orale, dose unique de 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples de 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples de 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• +5 ans – 15 ans IV, doses multiples de 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1'069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• +5 ans – 15 ans Suspension orale, doses multiples de 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• -Avec une administration journalière unique, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants et après 6 jours chez les adultes.
• -La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 50 mg de fluconazole a été étudiée chez 22 volontaires d'un âge ≥65 ans. 10 de ces patients ont reçu simultanément un diurétique. Par rapport aux données de populations de jeunes adultes, la concentration plasmatique maximale était augmentée d'un facteur 1.4 et elle a été atteinte 1.2 heure après la prise. Par rapport aux sujets jeunes, l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 2.2 et la demi-vie était allongée d'un facteur 2.1. De plus, la clairance rénale estimée ainsi que le pourcentage de substance inchangée dans l'urine étaient plus bas chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes. Les valeurs de la clairance de la créatinine étaient en général aussi diminuées (en moyenne à 74 ml/min) chez les sujets âgés. Ces résultats indiquent que la modification de la pharmacocinétique du fluconazole chez les patients âgés par rapport aux patients jeunes est due à la limitation de la fonction rénale.
• -Insuffisance rénale
• -Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d'élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconazol Zentiva (cf. «Instructions spéciales pour la posologie: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
• -Hémodialyse: Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.
• +La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 50 mg de fluconazole a été étudiée chez 22 volontaires d'un âge ≥65 ans. 10 de ces patients ont reçu simultanément un diurétique. Par rapport aux données de populations d'adultes plus jeunes, la concentration plasmatique maximale était augmentée d'un facteur d'environ 1.4 et elle a été atteinte 1.2 heure après la prise. Par rapport aux sujets plus jeunes, l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur d'environ 2.2 et la demi-vie était allongée d'un facteur d'environ 2.1. De plus, la clairance rénale estimée ainsi que le pourcentage de substance inchangée dans l'urine étaient plus bas chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes. Les valeurs de la clairance de la créatinine étaient en général aussi diminuées (en moyenne à 74 ml/min) chez les sujets âgés. Ces résultats indiquent que la modification de la pharmacocinétique du fluconazole chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes est due à la limitation de la fonction rénale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une réduction de la fonction rénale influence fortement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d'élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose de Diflucan (voir «Instructions posologiques particulières: Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
• +Hémodialyse: une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +
• -Carcinogénicité
• -Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l'homme) n'ont mis en évidence aucun indice de potentiel cancérogène du fluconazole.
• -Les rats mâles, traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour, ont présenté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires.
• -Les études de mutagénicité avec le fluconazole, portant sur quatre souches de S. typhimurium et sur le système des cellules L5178Y de lymphome chez la souris, avec et sans activité métabolique, sont restées négatives.
• -Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n'ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.
• +Les études de mutagénicité avec le fluconazole portant sur quatre souches de S. typhimurium et sur le système des cellules L5178Y de lymphome chez la souris, avec et sans activité métabolique, sont restées négatives. Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n'ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.
• +Carcinogénicité
• +Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l'homme) n'ont mis en évidence aucun indice de potentiel carcinogène du fluconazole. Les rats mâles, traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour, ont présenté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires.
• +
• -La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été influencée par l'administration quotidienne de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o., respectivement de 5 mg, 25 mg ou 75 mg de fluconazole/kg en IV bien que la gestation ait été légèrement prolongée pour des doses orales de 20 mg/kg.
• -Toxicité de reproduction
• -Dans des études d'embryotoxicité menées sur des rats, des dosages de 5 ou 10 mg/kg n'ont pas eu d'influence sur le fÅ“tus. A des dosages de 25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, des anomalies anatomiques (côte supplémentaire, dilatation des bassinets) ainsi qu'un retard de l'ossification ont été observés à une fréquence accrue. Chez les rats qui ont reçu des doses allant de 80 mg/kg (environ 20 à 60 fois la dose recommandée chez l'homme) à 320 mg/kg, des anomalies fÅ“tales telles que des côtes ondulées, un palatoschizis et une ossification crâniofaciale défectueuse ont été fréquemment observés. En outre, le taux de mortalité était accru. Ces effets s'accompagnent d'une inhibition de la synthèse des Å“strogènes chez les rats et sont probablement la conséquence de l'effet connu d'une diminution du taux d'Å“strogènes sur la grossesse, l'organogenèse et la naissance.
• -Chez les lapins en gestation, une altération de la prise pondérale a été observée pour tous les dosages du fluconazole. A des doses supérieures à 20 mg/kg, des avortements se sont produits.
• +La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été influencée par l'administration quotidienne de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o., ou de 5 mg, 25 mg ou 75 mg de fluconazole/kg en IV, bien que la gestation ait été légèrement prolongée pour des doses orales de 20 mg/kg.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études d'embryotoxicité menées sur des rats, des dosages de 5 ou 10 mg/kg n'ont pas eu d'influence sur le fÅ“tus. À des dosages de 25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, des anomalies anatomiques (côte supplémentaire, dilatation des bassinets) ainsi qu'un retard de l'ossification ont été observés à une fréquence accrue. Chez les rats qui ont reçu des doses allant de 80 mg/kg (environ 20 à 60 fois la dose recommandée chez l'homme) à 320 mg/kg, des anomalies fÅ“tales telles que des côtes ondulées, une fente palatine et une ossification craniofaciale défectueuse ont été fréquemment observées. En outre, le taux de mortalité était accru. Ces effets s'accompagnent d'une inhibition de la synthèse des Å“strogènes chez les rats et sont probablement la conséquence de l'effet connu d'une diminution du taux d'Å“strogènes sur la grossesse, l'organogenèse et la mise bas.
• +Chez les lapines en gestation, une altération du gain pondéral a été observée pour tous les dosages du fluconazole. À des doses supérieures à 20 mg/kg, des avortements se sont produits.
• -A ces doses, les naissances compliquées étaient accompagnées d'une légère augmentation du nombre de mort-nés et d'une diminution de celui des nouveau-nés survivants.
• -Chez les rats, l'effet sur la naissance peut être imputé à l'effet antiÅ“strogénique, spécifique à l'espèce, des hautes doses de fluconazole. Chez les femmes traitées par fluconazole, ces modifications hormonales n'ont pas été observées.
• +À ces doses, les mises bas compliquées étaient accompagnées d'une légère augmentation du nombre de mort-nés et d'une diminution de celui des nouveau-nés survivants. Chez les rats, l'effet sur la mise bas peut être imputé à l'effet antiÅ“strogénique, spécifique à l'espèce, des hautes doses de fluconazole. Chez les femmes traitées par fluconazole, ces modifications hormonales n'ont pas été observées.
• -Le fluconazole ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Octobre 2019.
• +Mars 2021.