• -Macrogolglyceroli ricinoleas (Cremophor EL), Ethanolum anhydricum 0,4 g ad solutionem pro 1 ml.
• +Macrogolglyceroli ricinoleas, Ethanolum anhydricum 0,4 g ad solutionem pro 1 ml.
• -Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé (Stade FIGO III, IV) ou traitement de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.
• -Traitement du carcinome ovarien avec métastases après l'échec d'un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.
• +Traitement primaire des carcinomes ovariens au stade avancé (Stade FIGO III, IV) ou de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.
• +Traitement des carcinomes ovariens métastatiques après l'échec d'un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.
• -En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• -Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu'une thérapie à base d'anthracycline a échoué ou n'est pas indiquée.
• +En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients n'ayant pas encore reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur maladie métastatique.
• +Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu'un traitement standard à base d'anthracycline a échoué ou n'est pas indiqué.
• -Paclitaxel Sandoz ne devrait être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d'éventuelles complications doit être disponible.
• +Paclitaxel Sandoz ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d'éventuelles complications doit être disponible.
• -Avant d'instaurer un traitement par Paclitaxel Sandoz, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 (p.ex. en utilisant le schéma de dosage suivant).
• -Médicament Posologie Administration avant Paclitaxel
• +Avant d'instaurer un traitement par Paclitaxel Sandoz, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 (par ex. en utilisant le schéma posologique suivant).
• +Médicament Dose Administration avant Paclitaxel
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m². Lorsqu'on préfère une perfusion de 24 h, la posologie de Paclitaxel Sandoz est de 135 mg/m², suivie de 75 mg de cisplatine par m². Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m². Lorsqu'on choisit une perfusion de 24 h, la dose de Paclitaxel Sandoz est de 135 mg/m², suivie de 75 mg de cisplatine par m². Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• -Cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• -Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique et résistant aux traitements standards
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +Pour le cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• +Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique et résistant à la thérapie standard
• +La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une durée de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine (dans l'étude EORTC 08925, la posologie de cisplatine était de 80 mg/m² en association avec paclitaxel). Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.
• +La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion de paclitaxel est suivie d'un traitement par le cisplatine (dans l'étude EORTC 08925, la dose de cisplatine était de 80 mg/m² en association avec paclitaxel). Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.
• -Cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• -En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle. La perfusion de Paclitaxel Sandoz sera effectuée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l'administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée. Trastuzumab: voir l'information professionnelle correspondante.
• -Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant aux traitements standards
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +Pour le cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• +Traitement primaire du carcinome du sein métastatique en association avec le trastuzumab
• +La posologie recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle. La perfusion de Paclitaxel Sandoz sera administrée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l'administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée. Pour trastuzumab: voir l'information professionnelle correspondante.
• +Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant au traitement standard
• +La dose recommandée de Paclitaxel Sandoz est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• -Doxorubicine et cyclophosphamide: voir les informations professionnelles correspondantes.
• -Posologie en cas d'effets indésirables
• +Pour doxorubicine et cyclophosphamide: voir les informations professionnelles correspondantes.
• +Ajustement de la dose en cas d'effets indésirables
• -Chez les personnes qui subissent au cours du traitement par Paclitaxel Sandoz une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm³) ou une neuropathie périphérique sévère, la posologie des cycles suivants devrait être diminuée de 20%.
• -Populations spécifiques
• -Insuffisance hépatique
• -Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (en particulier dépression médullaire de grade III à IV). En présence d'une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et l'on surveillera les patients pour déceler le développement éventuel d'une dépression médullaire sévère.
• +Chez les personnes qui subissent une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm³) ou une neuropathie périphérique sévère au cours du traitement par Paclitaxel Sandoz, la dose des cycles suivants devrait être diminuée de 20%.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (en particulier dépression médullaire de grade III à IV). En présence d'une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et les patients seront surveillés pour déceler le développement éventuel d'une dépression médullaire sévère.
• -Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d'autres excipients de Paclitaxel Sandoz (en particulier Cremophor EL).
• +Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d'autres composants de Paclitaxel Sandoz (en particulier macrogolglyceroli ricinoleas).
• -Parce qu'une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables: réactions au niveau du site d'administration».
• -Dépression de la moelle osseuse
• -Durant le traitement par paclitaxel, il est nécessaire de faire des contrôles réguliers de la formule sanguine parce que la dépression de la moelle osseuse (se manifestant surtout sous forme de neutropénie) est le facteur qui limite la posologie.
• -La dépression de la moelle osseuse est plus prononcée lors d'une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi «Effets indésirables: dépression de la moelle osseuse».
• +Étant donné qu'une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables: troubles généraux et anomalies au site d'administration».
• +Dépression de la mœlle osseuse
• +Durant le traitement par paclitaxel, il est nécessaire de contrôler régulièrement la formule sanguine car la dépression de la mœlle osseuse (se manifestant surtout sous forme de neutropénie) est le facteur qui limite la dose.
• +La dépression de la mœlle osseuse est plus prononcée lors d'une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi «Effets indésirables: myélotoxicité».
• -Chez les patients avec un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes avec un carcinome ovarien (qui ont reçu du paclitaxel comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant du paclitaxel (perfusion de 3 h) et la cisplatine que sous paclitaxel en monothérapie.
• -Chez les patientes qui, après une thérapie anthracyclinique, ont reçu du paclitaxel comme traitement adjuvant du carcinome du sein, une neurotoxicité sévère a été observée plus fréquemment que chez les patientes traitées par AC seul.
• +Chez les patients atteints d'un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes atteintes d'un carcinome ovarien (qui ont reçu du paclitaxel comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant du paclitaxel (perfusion de 3 h) et le cisplatine que sous paclitaxel en monothérapie.
• +Chez les patientes qui ont reçu du paclitaxel comme traitement adjuvant du carcinome du sein après un traitement par anthracyclines, une neurotoxicité sévère a été observée plus fréquemment que chez les patientes traitées par AC seul.
• -Des réactions sévères d'hypersensibilité, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par paclitaxel (sécrétion d'histamine). C'est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique H1 ou un antihistaminique H2 doit être administrée (voir également la section «Posologie/Mode d'emploi»). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d'hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Paclitaxel Sandoz doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans un tel cas, une nouvelle utilisation de Paclitaxel Sandoz est à exclure.
• +Des réactions d'hypersensibilité graves, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par paclitaxel (sécrétion d'histamine). C'est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique H1 et un antihistaminique H2 doit être administrée (voir également la section «Posologie/Mode d'emploi»). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d'hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Paclitaxel Sandoz doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans ce cas, une nouvelle utilisation de Paclitaxel Sandoz est à exclure.
• -Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement. Si l'on observe durant la perfusion de Paclitaxel Sandoz des troubles significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié doit être instauré. La poursuite du traitement par Paclitaxel Sandoz se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
• -Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez des sujets non cardiaques sous traitement par Paclitaxel Sandoz. La plupart de ces patients étaient asymptomatiques et n'ont généralement pas eu besoin de traitement.
• -Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes avec un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.
• +Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement. Si l'on observe durant la perfusion de Paclitaxel Sandoz des troubles significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié doit être instauré. Dans ce cas, la poursuite du traitement par Paclitaxel Sandoz se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
• +Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez des sujets non cardiaques sous traitement par Paclitaxel Sandoz. La plupart de ces patients étaient asymptomatiques et n'ont généralement pas nécessité de traitement.
• +Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes atteintes d'un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.
• -Dans de rares cas, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous paclitaxel, également chez des patients n'ayant pas reçu d'antibiotiques en même temps. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d'une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Paclitaxel Sandoz.
• +Dans de rares cas, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous paclitaxel, également chez des patients n'ayant pas reçu d'antibiotiques simultanément. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d'une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Paclitaxel Sandoz.
• -Paclitaxek Sandoz contient 0,4 g/ml d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu'à 23 g par dose avec une surface corporelle moyenne de 2 m2, ce qui équivaut à 583 ml bière, 243 ml de vin.
• +Paclitaxel Sandoz contient 0,4 g/ml d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu'à 23 g par dose avec une surface corporelle moyenne de 2 m2, ce qui équivaut à 583 ml bière, 243 ml de vin.
• -Comédication avec le cisplatine
• +Association avec le cisplatine
• -Comédication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide
• -Lors d'une comédication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Paclitaxel Sandoz) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Paclitaxel Sandoz sera toujours administré après l'association doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d'une administration du paclitaxel avant l'association doxorubicine/cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de traitement recommandée.
• -Comédication avec des substances influençant les CYP 2C8 et 3A4
• -Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +Association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide
• +Lors d'une association avec doxorubicine/cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Paclitaxel Sandoz) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Paclitaxel Sandoz sera toujours administré après l'association doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d'une administration du paclitaxel avant l'association doxorubicine/cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de traitement recommandée.
• +Association avec des substances influençant les CYP 2C8 et 3A4
• +Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les isoenzymes CYP 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -Aucune expérience chez la femme enceinte n'est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait léser le fœtus.
• +Aucune expérience chez la femme enceinte n'est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait entraîner des lésions sur le fœtus.
• -L'innocuité du paclitaxel a été étudiée chez >3000 patients dans le cadre d'études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d'hypersensibilité.
• -Les effets indésirables sont accrus lors d'un traitement associé avec la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L'association du paclitaxel et de trastuzumab chez des personnes à la suite d'un traitement aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l'incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous paclitaxel seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l'exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.
• -La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles).
• +La sécurité du paclitaxel a été étudiée chez >3000 patients dans le cadre d'études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d'hypersensibilité.
• +Les effets indésirables sont accrus lors d'un traitement associé avec la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L'association du paclitaxel et de trastuzumab chez des personnes ayant suivi traitement aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l'incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous paclitaxel seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l'exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.
• +La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles).
• -Occasionnels: choc septique, péritonite.
• -Rares: pneumonie, septicémie.
• +Occasionnels: choc septique, pneumonie, péritonite.
• +Rares: pneumonie, sepsis.
• -Très fréquents: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb <8 g/dl 16%), thrombocytopénie (11%), hémorragies (14%).
• +Très fréquents: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb <8 g/dl 16%), thrombopénie (11%), hémorragies (14%).
• -Très fréquents: réactions légères d'hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et éruptions cutanées).
• -Occasionnels: réactions sévères d'hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, œdème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, œdèmes, douleurs dorsales, frissons, inflammation pulmonaire).
• +Très fréquents: réactions légères d'hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et rashs cutanés).
• +Occasionnels: réactions sévères d'hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, œdème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, œdèmes, douleurs dorsales, frissons, pneumopathie inflammatoire).
• -Inconnus: syndrome de lyse tumorale.
• +Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale.
• -Très fréquents: surtout neuropathie périphérique, en particulier paresthésies, chez 66% des patients (sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l'association du paclitaxel-cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l'association du paclitaxel-cisplatine: 24%, dont 3% de grade III).
• +Très fréquents: principalement neuropathie périphérique, en particulier paresthésies, (chez 66% des patients sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l'association du paclitaxel/cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l'association du paclitaxel/cisplatine: 24%, dont 3% de grade III).
• -Très rares: neuropathie autonome avec iléus paralytique et hypotension orthostatique en résultant, crises de grand mal épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, vertige, céphalée, ataxie.
• -L'incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l'espace de quelques mois après l'arrêt d'administration du paclitaxel.
• +Très rares: neuropathie autonome entraînant iléus paralytique et hypotension orthostatique, crises de grand mal épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, étourdissements, céphalées, ataxie.
• +L'incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose. La fréquence des neuropathies périphériques a augmenté avec la dose totale. La paresthésie se produit souvent sous forme d'hyperesthésie. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l'espace de quelques mois après l'arrêt d'administration du paclitaxel. Des cas de neuropathie persistante après commercialisation ont été signalés, même 6 mois après l'arrêt de paclitaxel. Les neuropathies existantes résultants de thérapies antérieures ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement par paclitaxel.
• -Très rares: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux posologies recommandées.
• -Inconnus: oedème maculaire.
• +Très rares: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux doses recommandées.
• +Fréquence inconnue: oedème maculaire.
• -Très rares: perte de l'ouïe et acouphène, vertige.
• +Très rares: perte auditive et acouphène, vertige.
• -Très fréquents: particularités à l'ECG (environ 17%).
• +Très fréquents: changements de l'ECG (environ 17%).
• -Très rares: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante
• +Très rares: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante.
• -Rares: prurit, éruption cutanée, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécrose, fibrose, réapparition de réactions cutanées dues à une radiothérapie («radiation recall»).
• +Rares: prurit, rash cutané, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécroses et fibroses, réapparition de réactions cutanées dues à une radiothérapie («radiation recall»).
• -Inconnus: sclérodermie, lupus érythémateux cutané.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquence inconnue: sclérodermie, lupus érythémateux cutané.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Chez les patientes ayant reçu du paclitaxel comme traitement adjuvant du cancer du sein, des arthralgies/myalgies sévères ont été observées plus souvent que chez les patientes sous traitement par AC seul.
• -Inconnus: lupus érythémateux disséminé.
• +Chez les patientes ayant reçu du paclitaxel comme traitement adjuvant du cancer du sein, des arthralgies/myalgies plus sévères ont été observées que chez les patientes sous traitement par AC seul.
• +Fréquence inconnue: lupus érythémateux disséminé.
• -Un antidote contre les effets d'un surdosage du Paclitaxel n'est pas connu. Les complications primaires à craindre lors d'un surdosage sont la dépression de la moelle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.
• +Aucun antidote contre les effets d'un surdosage du Paclitaxel n'est connu. Les complications primaires à craindre lors d'un surdosage sont la dépression de la mœlle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.
• -Code ATC
• +Code ATC:
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• -Durant la mitose, le paclitaxel provoque la formation de faisceaux anormaux des microtubules et il se forme de multiples groupements en étoile des microtubules (asters).
• +Durant la division cellulaire, le paclitaxel provoque la formation de faisceaux anormaux des microtubules et de multiples groupements en étoile des microtubules se forment (asters).
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +
• -Deux études randomisées et contrôlées ont examiné l'innocuité et l'efficacité de paclitaxel (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison avec l'association cyclophosphamide (750 mg/m²)/cisplatine (75 mg/m²) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.
• -L'étude «intergroup» (B-MS CA 139–209) a inclu plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO IIb-c, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m² durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression (time to progression): 15,3 vs 11,5 mois; survie médiane (survival): 35,6 vs 25,9 mois.
• -La deuxième étude (GOG-111/B-MS CA139–022) a examiné plus de 400 patientes atteintes d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie ou d'un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression: 16,6 vs 13,0 mois; survie médiane: 35,5 vs 24,2 mois.
• -Chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien avancé qui ont été traitées par paclitaxel/cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé, par rapport à l'association cyclophosphamide/cisplatine, plus de neurotoxicités et plus d'arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la moelle osseuse.
• +Deux études randomisées et contrôlées ont examiné la sécurité et l'efficacité de paclitaxel (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison avec l'association cyclophosphamide (750 mg/m²)/cisplatine (75 mg/m²) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.
• +L'étude «Intergroup» (B-MS CA 139–209) a inclu plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO IIb-c, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m² durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression (time to progression): 15,3 vs 11,5 mois; survie médiane (survival): 35,6 vs 25,9 mois.
• +La deuxième étude (GOG-111/B-MS CA139–022) portait sur plus de 400 patientes atteintes d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie ou d'un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression: 16,6 vs 13,0 mois; survie médiane: 35,5 vs 24,2 mois.
• +Chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien avancé ayant été traitées par paclitaxel/cisplatine (perfusion de 3 h) on a observé plus de neurotoxicités et plus d'arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la mœlle osseuse par rapport à l'association cyclophosphamide/cisplatine.
• -Dans les études de phase III, le paclitaxel (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m²) s'est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe sous paclitaxel, le temps jusqu'à progression de la maladie a été de 4,3 à 5,1 mois, avec une survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois; le taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par paclitaxel a été améliorée significativement dans les deux études.
• +Dans les études de phase III, le paclitaxel (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m²) s'est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe sous paclitaxel, le délai jusqu'à la progression de la maladie a été de 4,3 à 5,1 mois, avec une survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois; le taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par paclitaxel a été améliorée significativement dans les deux études.
• -Voir l'information professionnelle sur Herceptin (trastuzumab).
• +Voir l'information professionnelle pour Herceptin (trastuzumab).
• -Une étude «intergroup» américaine, réalisée en ouvert et de façon randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3121 patientes présentant une atteinte des ganglions lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traitées soit par 4 cycles de paclitaxel 175 mg/m² (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs ont reçu additionnellement du tamoxifène. L'analyse intérimaire de cette étude, sur une durée médiane de 52,2 mois, a révélé des résultats significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC + T. L'avantage du traitement additionnel par paclitaxel était de 13% (hazard ratio 0,87) pour la survie sans maladie (DFS, disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0,86) pour la survie totale (OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27,5%) dans le groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs oestrogéniques négatifs (n'ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par paclitaxel: hazard ratio de 0,71 pour la DFS (IC à 95% 0,58–0,88; p <0,001). Chez les patientes à récepteurs oestrogéniques positifs ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats n'ont révélé aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1,0 pour la DFS). De même, le traitement additionnel par paclitaxel n'a pas été associé à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur >5 cm (T3).
• +Une étude «Intergroup» américaine, en ouvert, randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3121 patientes présentant une atteinte des ganglions lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traitées soit par 4 cycles de paclitaxel 175 mg/m² (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs ont également reçu du tamoxifène. L'analyse intérimaire de cette étude, sur une durée médiane de 52,2 mois, a révélé des résultats significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC + T. L'avantage du traitement additionnel par paclitaxel était de 13% (hazard ratio 0,87) pour la survie sans maladie (DFS, disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0,86) pour la survie totale (OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27,5%) dans le groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs oestrogéniques négatifs (n'ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par paclitaxel: hazard ratio de 0,71 pour la DFS (IC à 95% 0,58–0,88; p <0,001). Chez les patientes à récepteurs oestrogéniques positifs ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats n'ont révélé aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1,0 pour la DFS). De même, le traitement additionnel par paclitaxel n'a pas été associé à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur >5 cm (T3).
• -Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m², avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l'exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par Cremophor EL.
• -Lors d'une perfusion de 3 h, on a observé une pharmacocinétique non linéaire lorsque la posologie a été élevée.
• -En perfusion de 24 h, la pharmacocinétique est presque linéaire en fonction de la dose.
• -Par rapport à la perfusion de 24 h (posologie de 135 mg/m²), la perfusion de 3 h (posologie de 175 mg/m²) entraîne une Cmax 10 fois plus élevée et une AUC 3 fois plus élevée.
• -Non applicable.
• +Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m², avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l'exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par macrogolglyceroli ricinoleas.
• -Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. En tant que métabolites majeurs du paclitaxel, on a identifié le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3'-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
• +Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3'-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel ont été identifiés comme métabolites majeurs du paclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
• +Linéarité/non-linéarité
• +Une pharmacocinétique non linéaire a été trouvée à une durée de perfusion de 3 heures avec des doses croissantes.
• +Avec une perfusion de 24 h, la pharmacocinétique est approximativement linéaire en fonction de la dose.
• +Par rapport à la perfusion de 24 h (posologie de 135 mg/m²), la perfusion de 3 h (posologie de 175 mg/m²) entraîne une Cmax 10 fois plus élevée et une ASC 3 fois plus élevée.
• +
• -La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2× la LNS, on a observé une augmentation de l'AUC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine >2× la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.
• +La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2x la LNS, on a observé une augmentation de l'ASC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine >2x la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.
• -Cremophor EL pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la manipulation»).
• +Macrogolglyceroli ricinoleas pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la manipulation»).
• -Stabilité/Remarques particulières concernant le stockage
• +Stabilité
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25 °C, à l'abri de l'humidité et
• -hors de la portée des enfants.
• -La conservation au réfrigérateur (2 à 8 °C) et la congélation du concentré n'ont aucune influence sur la qualité.
• -La conservation du concentré au réfrigérateur pourrait entraîner la formation d'un précipité qui se dissout à la température ambiante (agiter légèrement si nécessaire). Si la turbidité persiste ou si le précipité reste insoluble, jeter le flacon perforable.
• -Le concentré résiduel dans un flacon-perforable entamé peut être conservé pendant 28 jours à la température ambiante (15 à 25 °C) et à la lumière ambiante normale.
• -La solution prête à la perfusion reste physiquement et chimiquement stable durant 27 h (y compris préparation et administration) lorsqu'il est conservé à la température ambiante (15–25 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur.
• -
• +La solution prête à la perfusion reste physiquement et chimiquement stable durant 27 h (y compris préparation et administration) lorsqu'il est conservé à la température ambiante (15–25°C). Ne pas conserver au réfrigérateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25°C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +La conservation au réfrigérateur (2 à 8°C) et la congélation du concentré n'ont aucune influence sur la qualité.
• +La conservation du concentré au réfrigérateur pourrait entraîner la formation d'un précipité qui se dissout à la température ambiante (agiter légèrement si nécessaire). Si la turbidité persiste ou si le précipité reste insoluble, jeter le flacon perforable.
• +Le concentré résiduel dans un flacon-perforable entamé peut être conservé pendant 28 jours à la température ambiante (15 à 25°C) et à la lumière ambiante normale.
• -Cremophor EL, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d'autres instruments en PVC.
• -Par conséquent, la solution pour perfusion doit être préparée dans un récipient sans PVC (p.ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et administrée au moyen d'un set de perfusion en polyéthylène. L'emploi des filtres (par ex. IVEX-2) pourvus d'une courte tubulure d'entrée/sortie en PVC, n'a pas mené à un détachement significatif de plastifiants.
• +Macrogolglyceroli ricinoleas, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d'autres instruments en PVC.
• +Par conséquent, la solution pour perfusion doit être préparée dans un récipient sans PVC (par ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et administrée au moyen d'un kit de perfusion en polyéthylène. L'emploi des filtres (par ex. IVEX-2) pourvus d'une courte tubulure d'entrée/sortie en PVC, n'a pas mené à un détachement significatif de plastifiants.
• -Précipités: Durant la perfusion de Paclitaxel Sandoz, la formation de précipités a été rare (généralement vers la fin d'une perfusion de 24 h). Bien que la cause de ces précipités ne soit pas établie, il se pourrait que le phénomène soit dû à une sursaturation de la solution diluée. En cas de formation de précipités, la solution ne doit plus être utilisée. Afin d'éviter des précipités, on recommande d'administrer la solution de perfusion aussitôt que possible après la préparation, et d'éviter les secousses, vibrations ou chocs excessifs.
• +Précipités: Durant la perfusion de Paclitaxel Sandoz, la formation de précipités a été rare (généralement vers la fin d'une perfusion de 24 h). Bien que la cause de ces précipités ne soit pas établie, il se pourrait que le phénomène soit dû à une sursaturation de la solution diluée. En cas de formation de précipités, la solution ne doit plus être utilisée. Afin d'éviter des précipités, il est recommandé d'administrer la solution pour perfusion aussitôt que possible après la préparation, et d'éviter les secousses, vibrations ou chocs excessifs.
• -56990 (Swissmedic)
• +56990 (Swissmedic).
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Septembre 2016
• +Juillet 2020.