• -Traitement, en association avec le cisplatine, de patients atteints d’un mésothéliome pleural malin.
• +Traitement, en association avec le cisplatine, de patients atteints d'un mésothéliome pleural malin.
• -En association avec le cisplatine pour le traitement de première ligne des patients atteints d’un carcinome pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde.
• -En monothérapie dans le traitement de maintenance de patients atteints d’un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, immédiatement à la suite de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n’a pas progressé.
• -En monothérapie, après chimiothérapie préalable, dans le traitement de patients atteints d’un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde.
• +En association avec le cisplatine, pour la chimiothérapie en première ligne des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
• +En monothérapie dans le traitement de maintenance de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, immédiatement à la suite de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé.
• +En monothérapie, après chimiothérapie préalable, dans le traitement de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
• -Alimta doit être administré uniquement par des médecins qualifiés pour l’utilisation d’agents antinéoplasiques.
• -Pour la préparation de la solution d’Alimta, se référer à «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
• -Alimta en association avec le cisplatine
• -La posologie recommandée d’Alimta est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 en perfusion de 2 heures, environ 30 minutes après la fin de la perfusion d’Alimta, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir une hydratation appropriée avant et/ou après la perfusion de cisplatine, selon la pratique usuelle générale. Se référer à l’information professionnelle du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques.
• -Alimta en monothérapie
• -Chez les patients traités pour un carcinome pulmonaire non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée d’Alimta est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
• +Alimta doit être administré uniquement par des médecins qualifiés pour l'utilisation d'agents antinéoplasiques.
• +Pour la préparation de la solution d'Alimta, se référer à «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
• +Alimta en association avec le cisplatine:
• +La posologie recommandée d'Alimta est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, environ 30 minutes après la fin de la perfusion d'Alimta, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir une hydratation appropriée avant et/ou après la perfusion de cisplatine, selon la pratique usuelle générale. Se référer à l'information professionnelle du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques.
• +Alimta en monothérapie:
• +Chez les patients traités pour un carcinome pulmonaire non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée d'Alimta est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
• -Afin de réduire la toxicité d’Alimta, les patients doivent prendre par voie orale de l’acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l’acide folique (350 à 1000 microgrammes) quotidiennement: 5–7 doses d’acide folique doivent être prises au cours des 7 jours qui précèdent la première perfusion d’Alimta, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière perfusion d’Alimta. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose d’Alimta, puis une fois tous les trois cycles, le jour de l’administration d’Alimta.
• -Afin de réduire l’incidence et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l’administration d’Alimta. La posologie doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone, deux fois par jour (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Afin de réduire la toxicité d'Alimta, les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1000 microgrammes) quotidiennement: 5 à 7 doses d'acide folique doivent être prises au cours des 7 jours qui précèdent la première perfusion d'Alimta, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière perfusion d'Alimta. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose d'Alimta, puis une fois tous les trois cycles, le jour de l'administration d'Alimta.
• +Afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration d'Alimta. On administrera 4 mg de dexaméthasone, deux fois par jour, ou un équivalent de cette dose (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Avant chaque administration d’Alimta, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1’500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100'000 cellules/mm3.
• +Avant chaque administration d'Alimta, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec formule différentielle et mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100'000 cellules/mm3.
• -Ajustement de la dose à la suite d’effets indésirables
• -Avant le début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s’appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et sur la toxicité non hématologique observées au cours du cycle précédent. Le traitement devra être éventuellement différé et la dose réduite comme suit:
• -Adaptation des doses d’Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Toxicité hématologique
• -Au nadir: PNN <500/mm3 et plaquettes ≥50’000/mm3 75% de la dose précédente (Alimta et le cisplatine).
• -Au nadir: plaquettes ≤50’000/mm3 quel que soit le taux de PNN 75% de la dose précédente (Alimta et le cisplatine).
• -Au nadir: plaquettes <50’000/mm3 avec saignements quelque soit le taux de PNN 50% de la dose précédente (Alimta et le cisplatine).
• +Ajustement de la dose à la suite d'effets indésirables
• +Avant le début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et sur la toxicité non hématologique observées au cours du cycle précédent. Le traitement devra être éventuellement différé et la dose réduite comme suit:
• +Adaptation des doses d'Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Toxicité hématologique
• +Au nadir: PNN <500/mm3 et plaquettes ≥50'000/mm3 75% de la dose précédente (Alimta et le cisplatine).
• +Au nadir: plaquettes ≤50'000/mm3 quel que soit le taux de PNN 75% de la dose précédente (Alimta et le cisplatine).
• +Au nadir: plaquettes <50'000/mm3 avec saignements quelque soit le taux de PNN 50% de la dose précédente (Alimta et le cisplatine).
• - 
• -Adaptation des doses d’Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Toxicité non-hématologique sauf neurotoxicité
• - Dose d’Alimta Dose de cisplatine
• +Adaptation des doses d'Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Toxicité non-hématologique sauf neurotoxicité
• + Dose d'Alimta Dose de cisplatine
• -Le traitement avec Alimta ne pourra être repris que lorsque le patient aura atteint un niveau inférieur ou égal à celui d'avant traitement.
• -Adaptation des doses d’Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Neurotoxicité
• -CTC Dose d’Alimta Dose de cisplatine
• +Le traitement avec Alimta ne pourra être repris que lorsque le patient aura atteint une valeur inférieure ou égale à celle d'avant traitement.
• +Adaptation des doses d'Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine – Neurotoxicité
• +CTC Dose d'Alimta Dose de cisplatine
• -Sujets âgés: au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risque plus élevé d’effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l’ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
• -Enfants et adolescents: Alimta n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et son innocuité n’ayant pas été établies dans cette population.
• -Insuffisants rénaux: le pemetrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l’ensemble des patients n’ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <45 ml/min, les données sont limitées; l’utilisation d’Alimta n’est donc pas recommandée chez ces patients (cf. «Contre-indications»).
• -Insuffisants hépatiques: on n’administrera Alimta qu’avec précautions aux patients présentant des taux élevés de transaminases et de bilirubine. Alimta est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Sujets âgés: au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
• +Enfants et adolescents: Alimta n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et son innocuité n'ayant pas été établies dans cette population.
• +Insuffisance rénale: le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <45 ml/min, les données sur l'utilisation du pémétrexed sont limitées; l'utilisation d'Alimta n'est donc pas recommandée chez ces patients (cf. «Contre-indications»).
• +Insuffisance hépatique: on n'administrera Alimta qu'avec précaution aux patients présentant des taux élevés de transaminases et de bilirubine. Alimta est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• -Hypersensibilité au pemetrexed ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au pémétrexed ou à l'un des excipients.
• -Le pemetrexed peut entraîner une dépression médullaire qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (cf. «Effets indésirables»). La myélosuppression est généralement l’effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d’une myélosuppression pendant le traitement et la posologie d’Alimta doit être adaptée en cas de besoin (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Une diminution de la toxicité globale a été rapportée lorsqu’une prémédication/comédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pemetrexed doivent donc recevoir de l’acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n’ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication/comédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l’incidence et la sévérité des réactions cutanées (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchement pleural ou une ascite, sur le pemetrexed n’est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pemetrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable, a démontré qu’il n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du permetrexed, en comparaison de patients n’ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction drainante d’un troisième secteur liquidien avant l’administration de pemetrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.
• +Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (cf. «Effets indésirables»). La myélosuppression est généralement l'effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d'une myélosuppression pendant le traitement et la posologie d'Alimta doit être adaptée en cas de besoin (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une diminution de la toxicité globale a été rapportée lorsqu'une prémédication/comédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pémétrexed doivent donc recevoir de l'acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication/comédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après la mise en circulation, on a également rapporté un diabète insipide néphrogène et une nécrose tubulaire rénale sous pémétrexed seul ou en association avec d'autres agents de chimiothérapie. La plupart de ces événements ont régressé après l'arrêt du pémétrexed. On surveillera régulièrement les patients pour détecter l'apparition éventuelle d'une nécrose tubulaire rénale aiguë ainsi que des signes et symptômes d'un diabète insipide néphrogène (par ex. une hypernatrémie).
• +L'effet sur le pémétrexed d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième compartiment liquidien stable, a démontré qu'il n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pémétrexed, en comparaison avec des patients n'ayant pas d'accumulation de liquide dans un troisième compartiment. Ainsi, le drainage d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment devrait être envisagé avant l'administration de pémétrexed, mais il peut ne pas être nécessaire.
• -Le pemetrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d’anions organiques 3). L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques et de substances également sécrétées au niveau tubulaire (par exemple: le probénécide, l’acétazolamide, les sulfonamides, les pénicillines, les céphalosporines) doit être envisagée avec prudence car elle pourrait retarder l’élimination du pemetrexed. Il est recommandé que les patients évitent de prendre ces médicaments au moins deux jours avant le traitement, le jour du traitement, ainsi qu’au cours des deux jours au moins suivant le traitement par pemetrexed.
• -Bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en dose modérée puissent être administrés de façon concomitante au pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/min), l’administration concomitante de pemetrexed et d’AINS chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doit être suivie avec précaution. Chez ces patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à courte demi-vie d’élimination avec le pemetrexed au moins deux jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l’administration d’Alimta.
• -En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à longue demi-vie, chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée, leur administration concomitante avec le pemetrexed doit être évitée au moins cinq jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed. Si l’administration concomitante d’un AINS est nécessaire, il convient de surveiller les patients de très près du point de vue de la toxicité, surtout de la myélosuppression et de la toxicité gastro-intestinale.
• -L’administration d’acide acétylsalicylique à faibles doses (325 mg par voie orale toutes les 6 heures) n’affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed.
• -La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas affectée par l’administration concomitante de cisplatine ou de carboplatine. La pharmacocinétique du cisplatine n’est pas non plus modifiée par le pemetrexed.
• -L’administration orale d’acide folique et l’administration intramusculaire de vitamine B12 ne modifient pas la pharmacocinétique du pemetrexed.
• -Les résultats d’études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pemetrexed n’inhibe pas de manière cliniquement significative les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
• +Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques et de substances également sécrétées au niveau tubulaire (par exemple: le probénécide, l'acétazolamide, les sulfonamides, les pénicillines, les céphalosporines) doit être envisagée avec prudence car elle pourrait retarder l'élimination du pémétrexed. Il est recommandé que les patients évitent de prendre ces médicaments au moins deux jours avant le traitement, le jour du traitement, ainsi qu'au cours des deux jours au moins suivant le traitement par pémétrexed.
• +Bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en dose modérée puissent être administrés de façon concomitante au pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doit se faire avec précaution. Chez ces patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à courte demi-vie d'élimination avec le pémétrexed au moins deux jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration d'Alimta.
• +En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à longue demi-vie, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, leur administration concomitante avec le pémétrexed doit être évitée au moins cinq jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed. Si l'administration concomitante d'un AINS est nécessaire, il convient de surveiller les patients de très près du point de vue de la toxicité, surtout de la myélosuppression et de la toxicité gastro-intestinale.
• +L'administration d'acide acétylsalicylique à faibles doses (325 mg par voie orale toutes les 6 heures) n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
• +La pharmacocinétique du pémétrexed n'est pas affectée par l'administration concomitante de cisplatine ou de carboplatine. La pharmacocinétique du cisplatine n'est pas non plus modifiée par le pémétrexed.
• +L'administration orale d'acide folique et l'administration intramusculaire de vitamine B12 ne modifient pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
• +Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhibe pas de manière cliniquement significative les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
• -Grossesse: Il n’y a pas de données concernant l’utilisation d’Alimta chez la femme enceinte. Les études chez l’animal mettent en évidence une toxicité sur la reproduction qui se manifeste par exemple par des malformations et d’autres effets sur le développement fœtal, le déroulement de l’accouchement, ainsi que sur le développement péri- et post-natal (cf. «Données précliniques»). Le risque encouru par les femmes n’est pas connu. C’est pourquoi Alimta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On préviendra les femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse pendant un traitement avec Alimta.
• -Allaitement: On ignore si le pemetrexed passe dans le lait maternel. C’est pourquoi il est recommandé de ne pas allaiter durant le traitement avec Alimta.
• +Grossesse: Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'Alimta chez la femme enceinte. Les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité sur la reproduction qui se manifeste par exemple par des malformations à la naissance et d'autres effets sur le développement fœtal, le déroulement de l'accouchement, ainsi que sur le développement péri- et post-natal (cf. «Données précliniques»). Le risque encouru par les femmes n'est pas connu. C'est pourquoi Alimta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On préviendra les femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant un traitement avec Alimta.
• +Allaitement: On ignore si le pémétrexed passe dans le lait maternel. C'est pourquoi il est recommandé de ne pas allaiter durant le traitement avec Alimta.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, en raison des effets indésirables causés par Alimta, comme une fatigue et des nausées, la prudence est de mise dans la conduite et l’utilisation de machines.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, en raison des effets indésirables causés par Alimta, comme une fatigue et des nausées, la prudence est de mise dans la conduite et l'utilisation de machines.
• -168 patients ayant reçu le pemetrexed associé au cisplatine dans la thérapie du mésothéliome pleural malin.
• -1904 patients ayant reçu le pemetrexed seul ou associé au cisplatine dans la thérapie du carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC).
• +·168 patients ayant reçu le pémétrexed associé au cisplatine dans la thérapie du mésothéliome pleural malin.
• +·1904 patients ayant reçu le pémétrexed seul ou associé au cisplatine dans la thérapie du carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC).
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• -Très fréquents: anémie 14.6-33%, grade 3/4 3.5-5.6% (NSCLC), 26.2%, grade 3/4 4.2% (mésothéliome pleural), leucopénie 4.9-17.8%, grade 3/4 1.6-4.8% (NSCLC), 53%, grade 3/4 14.9% (mésothéliome pleural), neutropénie 6.9-29%, grade 3/4 3.3-15.1% (NSCLC), 56 %, grade 3/4 23.2% (mésothéliome pleural), thrombopénie 8.3-10.1%, grade 3/4 1.9-4.1% (NSCLC), 23.2%, grade 3/4 5.4% (mésothéliome pleural).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie 14,6-33%, grade 3/4 3,5-5,6% (NSCLC), 26,2%, grade 3/4 4,2% (mésothéliome pleural), leucopénie 4,9-17,8%, grade 3/4 1,6-4,8% (NSCLC), 53%, grade 3/4 14,9% (mésothéliome pleural), neutropénie 6,9-29%, grade 3/4 3,3-15,1% (NSCLC), 56%, grade 3/4 23,2% (mésothéliome pleural), thrombopénie 8,3-10,1%, grade 3/4 1,9-4,1% (NSCLC), 23,2%, grade 3/4 5,4% (mésothéliome pleural).
• -Rare: anémie hémolytique auto-immune.
• -Troubles du système immunitaire
• +Rares: anémie hémolytique auto-immune.
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Rare: pneumonie interstitielle.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: nausées (15.1%-82.1%, grade 3/4 0.6-11.9%), vomissements (7.4-56.5%, grade 3/4 0.1-10.7%), anorexie (11.9-26.6%, grade 3/4 1.1-2.4%), constipation (11.9-21%, grade 3/4 0.6-0.8%), diarrhée (12.4-16.7%, grade 3/4 0.4-3.6%), stomatite/pharyngite (6.0-23.2%, grade 3/4 0.5-3%).
• -Fréquents: vomissements (traitement de maintenance), Dyspepsie, douleurs abdominales (traitement de seconde ligne dans le NSCLC), constipation (monothérapie), diarrhée (traitement de maintenance), mucite/stomatite (traitement de maintenance).
• +Rares: pneumonie interstitielle.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (15,1%-82,1%, grade 3/4 0,6-11,9%), vomissements (7,4 ,56,5%, grade 3/4 0,1-10,7%), inappétence (11,9-26,6%, grade 3/4 1,1-2,4%), constipation (11,9-21%, grade 3/4 0,6-0,8%), diarrhée (12,4-16,7%, grade 3/4 0,4-3,6%), stomatite/pharyngite (6,0-23,2%, grade 3/4 0,5-3%).
• +Fréquents: vomissements (traitement de maintenance), dyspepsie, douleurs abdominales (traitement de seconde ligne dans le NSCLC), constipation (monothérapie), diarrhée (traitement de maintenance), mucite/stomatite (traitement de maintenance).
• -Rare: colite.
• -Troubles hépatobiliaires
• +Rares: colite.
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquents: chute de cheveux/alopécie (11.3-11.9%) en association avec le cisplatine, rougeurs (rash) (6.6-16.1%, grade 3/4 0.1-0.6%).
• -Fréquents: urticaire, chute de cheveux/alopécie (monothérapie), prurit/démangeaison, érythème multiforme.
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (dans certains cas fatals).
• -Troubles rénaux et des voies urinaires
• -Très fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (16.1%, grade 3/4 0.6%) (mésothéliome pleural), élévation de la créatinine (10.1-10.7%, grade 3/4 0.6-0.8%).
• -Fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (monothérapie), élévation de la créatinine (monothérapie), insuffisance rénale (en association avec le cisplatine).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: chute de cheveux/alopécie (11,3-11,9%) en association avec le cisplatine, rougeurs (rash) (6,6-16,1%, grade 3/4 0,1-0,6%).
• +Fréquents: urticaire, chute de cheveux/alopécie (monothérapie), prurit/démangeaison, érythème polymorphe.
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (dans certains cas fatals).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (16,1%, grade 3/4 0,6%). (mésothéliome pleural), élévation de la créatinine (10,1-10,7%, grade 3/4 0,6-0,8%).
• +Fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (monothérapie), élévation de la créatinine (monothérapie), insuffisance rénale (en association avec le cisplatine)
• -Troubles généraux et réactions liées au site d’administration
• -Très fréquents: fatigue (20.8-47.6%, grade 3/4 4.6-10.1%).
• +Cas isolés: diabète insipide* et nécrose tubulaire rénale*.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (20,8-47,6%, grade 3/4 4,6-10,1%).
• +* Signalé après la mise sur le marché.
• +
• -Une des complications prévisibles d’un surdosage est la dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée, une mucite et une éruption cutanée peuvent survenir. En cas de suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique mis en oeuvre selon les cas. L’administration de leucovorine dans la prise en charge d’un surdosage d’Alimta doit être envisagée.
• +Une des complications prévisibles d'un surdosage est la dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée, une mucite et une éruption cutanée peuvent survenir. En cas de suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique mis en œuvre selon les cas. L'administration de leucovorine dans la prise en charge d'un surdosage d'Alimta doit être envisagée.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• -Le pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
• -Des études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un antifolate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pemetrexed est transporté dans les cellules à la fois par le système de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules, ce qui prolonge l’action du produit dans les cellules tumorales. Elles sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT que le pemetrexed monoglutamate.
• -Une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) dans des lignées cellulaires résistant à l’antifolate est corrélée à une sensibilité réduite au pemetrexed.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le pémétrexed est un analogue antinéoplasique du folate qui agit en interrompant d'importants processus métaboliques dépendants du folate, essentiels à la réplication cellulaire.
• +Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes dépendantes du folate essentielles pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur du folate réduit et par les systèmes membranaires de protéines de transport du folate. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules, ce qui prolonge l'action du produit dans les cellules malignes. Elles sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT que le pémétrexed monoglutamate.
• +Une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) dans des lignées cellulaires résistantes à l'antifolate présente une corrélation avec une réduction de la sensibilité au pémétrexed.
• -Mésothéliome pleural malin
• -L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS, comparant Alimta plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, a montré que les patients traités par Alimta et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul. La survie médiane sous le traitement associant Alimta plus cisplatine (n=226) versus le cisplatine en monothérapie (n=222) a été de 12,1 mois versus 9,3 mois (p=0.020). Le temps médian jusqu’à la progression de la tumeur a été de 5,7 mois versus 3,9 mois (p=0.001), le temps jusqu’à l’échec du traitement 4,5 mois versus 2,7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 41,3% versus 16,7% (p<0.001).
• -Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d’en réduire la toxicité. Parmi les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12, la survie médiane dans le cas du traitement associant Alimta au cisplatine (n=168) versus le cisplatine en monothérapie (n=163) a été de 13.3 mois versus 10.0 mois (p=0.051). Le temps médian jusqu’à la progression de la tumeur a été de 6,1 mois versus 3,9 mois (p=0.008), le temps jusqu’à l’échec du traitement 4,7 mois versus 2,7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 45,5% versus 19,6% (p<0.001).
• -Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le groupe Alimta/cisplatine (212 patients) comparé au groupe cisplatine seul a été démontrée en utilisant l’échelle des symptômes du cancer du poumon «Lung Cancer Symptom Scale». D’autre part, des différences statistiquement significatives ont été observées dans les tests de fonction pulmonaire. Les différences entre les deux groupes se manifestaient par l’amélioration de la fonction pulmonaire dans le groupe Alimta/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le groupe de contrôle.
• -Carcinome pulmonaire non à petites cellules
• +Mésothéliome pleural malin:
• +L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS, comparant Alimta plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, a montré que les patients traités par Alimta et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en termes de survie de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul. La survie médiane sous le traitement associant Alimta plus cisplatine (n=226) versus le cisplatine en monothérapie (n=222) a été de 12,1 mois versus 9,3 mois (p=0,020). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 5,7 mois versus 3,9 mois (p=0001), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4,5 mois versus 2,7 mois (p=0,001) et le taux de réponse global de 41,3% versus 16,7% (p<0,001).
• +Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. Parmi les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12, la survie médiane dans le cas du traitement associant Alimta au cisplatine (n=168) versus le cisplatine en monothérapie (n=163) a été de 13,3 mois versus 10,0 mois (p=0,051). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 6,1 mois versus 3,9 mois (p=0,008), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4,7 mois versus 2,7 mois (p=0,001) et le taux de réponse global de 45,5% versus 19,6% (p<0,001).
• +Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le groupe Alimta/cisplatine (212 patients) comparé au groupe cisplatine seul a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon «Lung Cancer Symptom Scale». D'autre part, des différences statistiquement significatives ont été observées dans les tests de fonction pulmonaire. Les différences entre les deux groupes ont résulté de l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le groupe Alimta/cisplatine et de la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le groupe de contrôle.
• +Carcinome pulmonaire non à petites cellules:
• -Le risque relatif a été de 0.99 (0.82 à 1.20, IC 95%). Dans le test de non-infériorité selon la «Percentage Retention Method», la valeur du p était de 0.047. La survie médiane sans progression dans le traitement avec Alimta versus docétaxel a été de 2,9 mois versus 2,9 mois (RR 0.97 [0.82 à 1.16, IC 95%]), le temps médian jusqu’à l’échec du traitement a été de 2,3 mois versus 2,1 mois (RR 0.84 [0.71 à 0.997, IC 95%]) et le taux de réponse au traitement de 9.1% (5.9 à 13.2, IC 95%) versus 8.8% (5.7 à 12.8, IC 95%).
• -L’effet thérapeutique sur la survie globale dépendait du type histologique du NSCLC: chez les patients principalement atteints d’adénocarcinomes, en faveur d’Alimta vs. docétaxel (n=399, 9,3 vs. 8,0 mois, RR=0.78; [0.61-1.00, IC 95%], p=0.047) et chez les patients avec carcinomes épidermoïdes, en faveur de docétaxel (n=172, 6,2 vs. 7,4 mois, RR=1.56; [1.08-2.26, IC 95%], p=0.018).
• -Une étude multicentrique, randomisée, ouverte de phase 3 d’Alimta plus cisplatine (ITT, n = 862) vs. gemcitabine plus cisplatine (ITT, n=863) chez des patients atteints d’un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), localement avancé ou métastatique (grade IIIb ou IV), sans chimiothérapie préalable, a montré une survie médiane de 10,3 mois dans les deux bras de traitement (RR ajusté = 0,94 [0,84 à 1,05, IC 95 %]).
• -La valeur médiane de la survie sans progression en cas de traitement avec Alimta plus cisplatine vs. gemcitabine plus cisplatine était de 4,8 mois vs. 5,1 mois (RR ajusté 1.04 [0.94 à 1.15, IC 95%]). Le taux de réponse global était de 30.6% (bras AC) vs. 28.2% (bras GC), le nombre de patients atteints d’une tumeur (examen par le médecin de l’étude) étant de n=762 dans le bras AC et de n=755 dans le bras GC.
• -L’analyse de l’impact de l’histologie du NSCLC sur la survie globale a montré une supériorité statistiquement significative pour Alimta + cisplatine dans les sous-groupes adénocarcinome (n=847, 12,6 vs. 10,9 mois, RR ajusté= 0.84 [0.71 à 099, IC 95%], p=0.033) et carcinome à grandes cellules (n=153, 10,4 vs. 6,7 mois, RR ajusté = 0.67 [0.48 à 0.96, IC 95%], p=0.027), mais pas chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde (n=473, 9,4 vs. 10,8 mois, RR ajusté = 1.23 [1.00 à 1.51, IC 95%], p=0.050) ou chez des patients présentant d’autres histologies (n=252, 8,6 vs. 9,2 mois, RR ajusté = 1.08 [0.81 à 1.45, IC 95%], p=0.586).
• -Carcinome pulmonaire non à petites cellules, traitement de maintenance
• +Le risque relatif a été de 0,99 (IC à 95% 0,82 à 1,20). Dans le test de non-infériorité selon la «Percentage Retention Method», la valeur du p était de 0,047. La survie médiane sans progression dans le traitement avec Alimta versus docétaxel a été de 2,9 mois versus 2,9 mois (RR 0,97 [IC à 95% 0,82 à 1,16, ]), le temps médian jusqu'à l'échec du traitement a été de 2,3 mois versus 2,1 mois (RR 0,84 [IC à 95% 0,71 à 0,997, ]) et le taux de réponse au traitement de 9,1% (IC à 95% 5,9 à 13,2) versus 8,8% (IC à 95% 5,7 à 12,8).
• +L'effet thérapeutique sur la survie globale dépendait du type histologique du NSCLC: chez les patients principalement atteints d'adénocarcinomes, en faveur d'Alimta vs. docétaxel (n=399, 9,3 vs. 8,0 mois, RR=0,78; [IC à 95% 0,61-1,00], p=0,047) et chez les patients avec carcinomes épidermoïdes, en faveur de docétaxel (n=172, 6,2 vs. 7,4 mois, RR=1,56; [IC à 95% 1,08-2,26, ], p=0,018).
• +Une étude multicentrique, randomisée, ouverte de phase 3 d'Alimta plus cisplatine (ITT, n = 862) vs. gemcitabine plus cisplatine (ITT, n = 863) chez des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), localement avancé ou métastatique (grade IIIb ou IV), sans chimiothérapie préalable, a montré une survie médiane de 10,3 mois dans les deux bras de traitement (RR ajusté = 0,94 [IC à 95% 0,84 à 1,05,]).
• +La valeur médiane de la survie sans progression en cas de traitement avec Alimta plus cisplatine vs. gemcitabine plus cisplatine était de 4,8 mois vs. 5,1 mois (RR ajusté 1,04 [IC à 95% 0,94 à 1,15]). Le taux de réponse global était de 30,6% (bras AC) vs. 28,2% (bras GC), le nombre de patients atteints d'une tumeur (examen par le médecin de l'étude) étant de n=762 dans le bras AC et de n=755 dans le bras GC.
• +L'analyse de l'impact de l'histologie du NSCLC sur la survie globale a montré une supériorité statistiquement significative pour Alimta + cisplatine dans les sous-groupes adénocarcinome (n=847, 12,6 vs. 10,9 mois, RR ajusté= 0,84 [IC à 95% 0,71 à 0,99], p=0,033) et carcinome à grandes cellules (n=153, 10,4 vs. 6,7 mois, RR ajusté = 0,67 [IC à 95% 0,48 à 0,96], p=0,027), mais non chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde (n=473, 9,4 vs. 10,8 mois, RR ajusté = 1,23 [1,00 à 1,51, IC à 95%], p=0,050) ou chez des patients présentant d'autres histologies (n=252, 8,6 vs. 9,2 mois, RR ajusté = 1,08 [IC à 95% 0,81 à 1,45], p=0,586).
• +Carcinome pulmonaire non à petites cellules, traitement de maintenance:
• -Dans l'étude JMEN en double aveugle contrôlée par placebo, on a inclus 663 patients avec NSCLC localement avancé ou métastatique (grade IIIB, grade IV), n'ayant pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine, au paclitaxel ou au docétaxel). Le traitement avec Alimta ou le placebo, et avec la thérapie symptomatique la meilleure possible, a été initié immédiatement à la suite de la chimiothérapie, et a consisté en moyenne en 7,4 cycles de Alimta 500 mg/m2 (médiane 5,0 cycles) séparés par des intervalles de 3 semaines. Pour le critère primaire de la survie sans progression, on a observé une différence entre Alimta et le placebo de 4,0 mois vs. 2,0 mois (dans l'évaluation par le comité indépendant de radiologue), Hazard Ratio 0.60 (95% IC: 0.49-0.73); p<0.00001. Pour la survie globale, la différence a été de 13,4 mois vs. 10,6 mois (HR 0.79, 95% IC: 0.65-0.95), p=0,012. On a inclus dans cette étude des patients de chaque histologie. Chez les patients dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde, la survie sans progression a été de 4,4 mois vs. 1,8 mois, HR 0,47 (95% IC: 0,37-0,60), p<0,00001, alors que la survie sans progression chez les patients avec NSCLC et une histologie à prédominance épidermoïde a été de 2,4 mois vs. 2,5 mois, HR 1,03 (95% IC: 0,71-1,49), p=0,896. Chez les patients dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde, la survie globale a été de 15,5 mois vs. 10,3 mois, HR 0,70 (95% IC: 0,56-0,88); p=0,002, et chez les patients avec une histologie à prédominance épidermoïde, elle a été de 9,9 mois vs. 10,8 mois, HR 1,07 (95% IC: 0,77-1,50); p=0,678. Par conséquent les patients avec un NSCLC de type épidermoïde n’ont pas bénéficié du traitement avec Alimta.
• +Dans l'étude JMEN en double aveugle contrôlée par placebo, on a inclus 663 patients avec NSCLC localement avancé ou métastatique (stade IIIB, stade IV), n'ayant pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine, au paclitaxel ou au docétaxel). Le traitement avec Alimta ou le placebo, et avec la thérapie symptomatique la meilleure possible, a été initié immédiatement à la suite de la chimiothérapie, et a consisté en moyenne en 7,4 cycles de Alimta 500 mg/m2 (médiane 5,0 cycles) séparés par des intervalles de 3 semaines. Pour le critère primaire de la survie sans progression, on a observé une différence entre Alimta et le placebo de 4,0 mois vs. 2,0 mois (dans l'évaluation par le comité indépendant de radiologues), Hazard Ratio 0,60 (IC à 95%: 0,49-0,73); p<0,00001. Pour la survie globale, la différence a été de 13,4 mois vs. 10,6 mois (HR 0,79, IC à 95%: 0,65-0,95), p = 0,012. On a inclus dans cette étude des patients de chaque histologie. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie sans progression a été de 4,4 mois vs. 1,8 mois, HR 0,47 (IC à 95%: 0,37-0,60), p<0,00001, alors que la survie sans progression chez les patients avec NSCLC et une histologie à prédominance épidermoïde a été de 2,4 mois vs. 2,5 mois, HR 1,03 (IC à 95%: 0,71-1,49), p=0,896. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie globale a été de 15,5 mois vs. 10,3 mois, HR 0,70 (IC à 95%: 0,56-0,88); p = 0,002, et chez les patients avec une histologie à prédominance épidermoïde, elle a été de 9,9 mois vs. 10,8 mois, HR 1,07 (IC à 95%: 0,77-1,50); p=0,678. Par conséquent, les patients avec un NSCLC de type épidermoïde n'ont pas bénéficié du traitement avec Alimta.
• -Dans l'étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont été inclus 939 patients atteints de NSCLC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’était pas à prédominance épidermoïde.
• -Après 4 cycles de traitement d'induction en première ligne avec un doublet Alimta associé au cisplatine, les patients dont la maladie n’avait pas progressé ont été randomisés pour la poursuite d'un traitement de maintenance avec Alimta plus meilleurs soins de support (n=359) ou un traitement avec placebo plus meilleurs soins de support (n=180). Suite au traitement Alimta plus cisplatine en induction, 44,9% des patients randomisés avaient une réponse complète ou partielle et 51,9% avaient une maladie stable. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Le traitement de maintenance a été appliqué jusqu'à progression de la maladie. L’efficacité et la tolérance ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec Alimta et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1%) ont reçu au moins 6 cycles d’Alimta en traitement de maintenance. L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras Alimta par rapport au bras placebo (comité de revue indépendant; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95%: 0,51-0,81, p=0,0002).
• -La SSP médiane évaluée par l’investigateur était de 6,9 mois pour le bras Alimta et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95%: 0,47-0,74).
• -Mesurée depuis le début du traitement d’induction par Alimta/cisplatine en première ligne, la survie globale dans le bras Alimta était de 16,9 mois contre 14,0 mois dans le bras placebo (risque relatif = 0,78, IC à 95% = 0,64-0,96, p=0,0191).
• -La survie médiane dans le bras Alimta poursuivi après un traitement d’induction par Alimta/cisplatine (4 cycles) était de 13,9 mois contre 11,0 mois dans le bras placebo, (risque relatif = 0,78, IC à 95% = 0,64-0,96, p=0,0195).
• +Dans l'étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont été inclus 939 patients atteints de NSCLC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.
• +Après 4 cycles de traitement d'induction en première ligne avec un doublet Alimta associé au cisplatine, les patients dont la maladie n'avait pas progressé ont été randomisés pour la poursuite d'un traitement de maintenance avec Alimta plus meilleurs soins de support (n = 359) ou un traitement avec placebo plus meilleurs soins de support (n = 180). Suite au traitement d'Alimta plus cisplatine en induction, 44,9% des patients randomisés avaient une réponse complète ou partielle et 51,9% avaient une maladie stable. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Le traitement de maintenance a été appliqué jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après la fin du traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec Alimta et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1%) ont reçu au moins 6 cycles d'Alimta en traitement de maintenance. L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras Alimta par rapport au bras placebo (comité de revue indépendant; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95%: 0,51-0,81, p = 0,0002).
• +La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 6,9 mois pour le bras Alimta et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95%: 0,47-0,74).
• +Mesurée depuis le début du traitement d'induction par Alimta/cisplatine en première ligne, la survie globale dans le bras Alimta était de 16,9 mois contre 14,0 mois dans le bras placebo (risque relatif = 0,78, IC à 95%:0,64-0,96, p = 0,0191).
• +La survie médiane dans le bras Alimta poursuivi après un traitement d'induction par Alimta/cisplatine (4 cycles) était de 13,9 mois contre 11,0 mois dans le bras placebo, (risque relatif = 0,78, IC à 95%: 0,64-0,96, p = 0,0195).
• -La pharmacocinétique du pemetrexed est linéaire et reste inchangée sur plusieurs cycles de traitement.
• +La pharmacocinétique du pémétrexed est linéaire et reste inchangée sur plusieurs cycles de traitement.
• -Le volume de distribution du pemetrexed à l’équilibre est de 16,1 litres. Pemetrexed est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques.
• +Le volume de distribution du pémétrexed à l'équilibre est de 16,1 litres. Le pémétrexed est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques.
• -Le pemetrexed n’est pas métabolisé en quantité notable.
• +Le pémétrexed n'est pas métabolisé en quantité notable.
• -Le pemetrexed est principalement éliminé dans les urines, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, 70 à 90% de la dose administrée étant retrouvée inchangée dans les urines dans les 24 heures suivant l’administration.
• -La clairance systémique globale est de 91,8 ml/min, la demi-vie d’élimination de 3,5 heures. Avec 19.3%, la variabilité interindividuelle de la clairance est faible.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Le pémétrexed est principalement éliminé par voie rénale, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, 70 à 90% de la dose administrée étant retrouvés inchangés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration.
• +La clairance globale est de 91,8 ml/min, la demi-vie d'élimination de 3,5 heures. Avec 19,3%, la variabilité interindividuelle de la clairance est faible.
• +Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Chez les patients présentant des clairances de la créatinine de 80 et 45 ml/min, l’exposition systémique globale du pemetrexed (AUC) est plus élevée de 13% et de 65% par rapport aux patients ayant une clairance de la créatinine de 100 ml/min. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 45 ml/min, on ne possède pas suffisamment de données. La liaison du pemetrexed aux protéines plasmatiques ne varie pas notablement en fonction des différents degrés d’insuffisance rénale.
• +Chez les patients présentant des clairances de la créatinine de 80 et 45 ml/min, l'exposition systémique globale au pémétrexed (AUC) est plus élevée de 13% et de 65% par rapport aux patients ayant une clairance de la créatinine de 100 ml/min. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 45 ml/min, on ne possède pas suffisamment de données. La liaison du pémétrexed aux protéines plasmatiques ne varie pas notablement en fonction des différents degrés d'insuffisance rénale.
• -On n’a pas observé de relation entre les valeurs des transaminases ou de la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pemetrexed. On ne possède pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique de stade Child Pugh B et C.
• +On n'a pas observé de relation entre les valeurs des transaminases ou de la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed. On ne possède pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique de stade Child Pugh B et C.
• -L’administration de pemetrexed à des souris gravides s’est traduite par une diminution du poids de naissance, par une ossification incomplète du squelette et par des fentes palatines.
• -L’administration de pemetrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Cela suggère que le pemetrexed peut altérer la fertilité masculine.
• -Le pemetrexed n’a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d’induction d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules d’ovaire de hamster chinois ou dans le test d’Ames. Le pemetrexed s’est montré clastogène dans le test in vivo sur des micronoyaux de souris.
• -Le potentiel carcinogène du pemetrexed n’a pas fait l’objet d’étude.
• +L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution du poids de naissance, par une ossification incomplète du squelette et par des fentes palatines.
• +L'administration de pémétrexed à des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Cela suggère que le pémétrexed peut altérer la fertilité masculine.
• +Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène, que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules d'ovaire de hamster chinois ou dans le test d'Ames. Le pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur des micronoyaux de souris.
• +Le potentiel carcinogène du pémétrexed n'a pas fait l'objet d'études.
• -Le pemetrexed est physiquement incompatible avec les solutions contenant du calcium, comme les solutions injectables Ringer lactate et Ringer. Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les solutions contenant du calcium, comme les solutions injectables Ringer lactate et Ringer. Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Reconstitution et administration de la solution de perfusion
• -Dissoudre la poudre lyophilisée Alimta (flacon perforable de 100 mg) avec 4.2 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% sans agent conservateur, ce qui donne une solution de pemetrexed à 25 mg/ml.
• -Dissoudre la poudre lyophilisée Alimta (flacon perforable de 500 mg) avec 20 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% sans agent conservateur, ce qui donne une solution de pemetrexed à 25 mg/ml.
• -Injecter lentement la solution de chlorure de sodium à 0.9% dans le flacon et agiter délicatement jusqu’à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution ainsi obtenue est incolore; une légère coloration de jaune à jaune verdâtre n’indique pas une diminution de qualité.
• -Prélever ensuite du flacon perforable la quantité de solution reconstituée nécessaire et la diluer à 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0.9% sans agent conservateur. Retourner la poche ou le flacon de perfusion avec précautions pour obtenir une solution homogène.
• +Reconstitution et administration de la solution de perfusion:
• +Dissoudre la poudre lyophilisée Alimta (flacon perforable de 100 mg) avec 4,2 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% sans agent conservateur, ce qui donne une solution de pémétrexed à 25 mg/ml.
• +Dissoudre la poudre lyophilisée Alimta (flacon perforable de 500 mg) avec 20 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% sans agent conservateur, ce qui donne une solution de pémétrexed à 25 mg/ml.
• +Injecter lentement la solution de chlorure de sodium à 0,9% dans le flacon et agiter délicatement jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution ainsi obtenue est incolore; une légère coloration jaune à jaune verdâtre n'indique pas une diminution de qualité.
• +Prélever ensuite du flacon perforable la quantité de solution reconstituée nécessaire et la diluer à 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% sans agent conservateur. Retourner la poche ou le flacon de perfusion avec précaution pour obtenir une solution homogène.
• -Le produit doit être administré sans délai pour des raisons microbiologiques. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.
• +Le produit doit être administré sans délai pour des raisons microbiologiques. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• -Remarque concernant les cytostatiques
• -Lors de la manipulation d’Alimta, de la reconstitution de la solution de perfusion et de son élimination, on respectera les prescriptions applicables aux cytostatiques.
• +Remarque concernant les cytostatiques:
• +Lors de la manipulation d'Alimta, de la reconstitution de la solution de perfusion et de son élimination, on respectera les prescriptions applicables aux cytostatiques.
• -Janvier 2014.
• +Septembre 2018.