• -Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 15 mg, crospovidone, amidon de maïs, dibéhénate de glycérol, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis *.
• -Un comprimé contient 0.17 mg de sodium.
• +Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 15 mg, crospovidone, amidon de maïs, dibéhénate de glycérol, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis*.
• +Un comprimé contient 0,17 mg de sodium.
• -Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 3 mg, crospovidone, amidon de maïs, stéarylfumarate de sodium, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis *.
• -Un comprimé contient 0.21 mg de sodium.
• +Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 3 mg, crospovidone, amidon de maïs, stéarylfumarate de sodium, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis*.
• +Un comprimé contient 0,21 mg de sodium.
• -Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 6 mg, crospovidone, amidon de maïs, stéarylfumarate de sodium, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis *.
• -Un comprimé contient 0.41 mg de sodium.
• +Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 6 mg, crospovidone, amidon de maïs, stéarylfumarate de sodium, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis*.
• +Un comprimé contient 0,41 mg de sodium.
• -Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 12 mg, crospovidone, amidon de maïs, stéarylfumarate de sodium, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis *.
• -Un comprimé contient 0.82 mg de sodium.
• +Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 12 mg, crospovidone, amidon de maïs, stéarylfumarate de sodium, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis*.
• +Un comprimé contient 0,82 mg de sodium.
• -Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 23 mg, crospovidone, amidon de maïs, stéarylfumarate de sodium, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis *.
• -Un comprimé contient 1.65 mg de sodium.
• +Carbonate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, sorbitol (E420) 23 mg, crospovidone, amidon de maïs, stéarylfumarate de sodium, talc, silice colloïdale, saccharine sodique, arôme de cassis*.
• +Un comprimé contient 1,65 mg de sodium.
• -Lamotrin-Mepha n'est pas recommandé en monothérapie initiale pour le traitement des enfants dont l'épilepsie vient d'être diagnostiquée pour la première fois.
• +Lamotrin-Mepha n'est pas recommandé en monothérapie initiale pour le traitement des enfants dont l'épilepsie a été diagnostiquée pour la première fois.
• -Le comprimé peut être soit croqué, soit mis en suspension dans un peu d'eau (l'eau doit au moins recouvrir le comprimé), soit être avalé entier avec un peu de liquide. Le comprimé peut être pris au moment ou en dehors des repas. Les comprimés à 5 mg sont sécables.
• -Pour garantir le maintien de la dose thérapeutique chez l'enfant, le poids doit être contrôlé régulièrement. En cas de modification du poids, la dose doit être ajustée en conséquence.
• -Si la dose calculée en fonction du poids (par exemple, chez l'enfant ou l'insuffisant hépatique) ne correspond pas à un nombre de comprimés entiers, la dose à administrer doit être arrondie au nombre immédiatement inférieur de comprimés entiers.
• +Le comprimé peut être soit croqué, soit mis en suspension dans un peu d'eau (l'eau doit au moins recouvrir le comprimé), soit avalé entier avec un peu de liquide. Le comprimé peut être pris au moment ou en dehors des repas. Les comprimés à 5 mg sont sécables.
• +Pour garantir le maintien de la dose thérapeutique chez l'enfant, le poids corporel doit être contrôlé régulièrement. En cas de modification du poids, la posologie doit être ajustée en conséquence.
• +Si la dose calculée en fonction du poids corporel (par exemple, chez l'enfant ou l'insuffisant hépatique) ne correspond pas à un nombre de comprimés entiers, la dose à administrer doit être arrondie au nombre immédiatement inférieur de comprimés entiers.
• -Lors de la reprise du traitement chez un patient ayant interrompu la prise de Lamotrin-Mepha pour une raison quelconque, le médecin traitant doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien car il existe un rapport entre le risque d'éruption cutanée sévère et des doses initiales élevées de lamotrigine et un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»). Plus l'administration de la dernière dose est éloignée dans le temps, plus on envisagera une augmentation progressive jusqu'à la dose d'entretien. Si l'écart temporel entre l'arrêt d'administration de Lamotrin-Mepha et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (cf. «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrin-Mepha doit être augmentée progressivement jusqu'à la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.
• -Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrin-Mepha chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.
• +Lors de la reprise du traitement chez les patients ayant interrompu la prise de Lamotrin-Mepha pour une raison quelconque, le médecin prescripteur doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien, car il existe un lien entre le risque d'éruption cutanée sévère et des doses initiales élevées de lamotrigine ainsi qu'un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»). Plus l'intervalle de temps s'étant écoulé depuis la dernière dose est grand, plus il est conseillé d'augmenter progressivement la dose jusqu'à la dose d'entretien. Si l'intervalle de temps entre l'arrêt de l'administration de Lamotrin-Mepha et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (cf. «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrin-Mepha doit, d'une manière générale, être augmentée progressivement jusqu'à atteindre la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.
• +Il est recommandé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrin-Mepha chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
• -3e et 4e semaines: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. Dans les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, administrés en une ou deux prises.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour.
• +Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour.
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. Dans les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg 1 fois par jour
• -3e et 4e semaines: 25 mg 2 fois par jour
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est comprise entre 200 et 400 mg par jour, répartis en 2 prises.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg 1 fois par jour.
• +Semaines 3 et 4: 25 mg 2 fois par jour.
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est comprise entre 200 et 400 mg par jour, répartis en 2 prises.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg 1 fois par jour
• -3e et 4e semaines: 50 mg 1 fois par jour
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien nécessaire pour obtenir l'effet optimal est habituellement de 100 à 200 mg par jour, sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg 1 fois par jour.
• +Semaines 3 et 4: 50 mg 1 fois par jour.
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50 à 100 mg au maximum, jusqu'à obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien nécessaire pour obtenir une réponse optimale est habituellement comprise entre 100 et 200 mg par jour, répartis en 1 ou 2 prises.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg un jour sur deux
• -3e et 4e semaines: 25 mg 1 fois par jour
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 25–50 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 100–200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg un jour sur deux.
• +Semaines 3 et 4: 25 mg 1 fois par jour.
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 25–50 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 100–200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises
• -3e et 4e semaines: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 2–15 mg/kg de poids corporel par jour en 2 prises, jusqu'à un maximum de 400 mg/jour.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.
• +Semaines 3 et 4: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 2–15 mg/kg de poids corporel par jour en 1 ou 2 prises, jusqu'à un maximum de 400 mg/jour.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en une ou deux prises
• -3e et 4e semaines: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en une ou deux prises
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les une à deux semaines, par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel par jour au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituellement nécessaire pour obtenir un effet optimal est de 1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, en une ou deux prises. La dose maximale est de 200 mg/jour.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises.
• +Semaines 3 et 4: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises.
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel au maximum jusqu'à obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien habituellement nécessaire pour obtenir une réponse optimale est de 1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises. La dose maximale est de 200 mg/jour.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,15 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour*
• -3e et 4e semaines: 0,3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 1–5 mg/kg de poids corporel en une ou deux prises par jour, jusqu'à un maximum de 200 mg/jour.
• -* Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est supérieure ou égale à 2,5 mg mais inférieure à 5 mg, Lamotrin-Mepha peut être pris à raison de 5 mg un jour sur deux pendant les 2 premières semaines de traitement.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 0,15 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour*.
• +Semaines 3 et 4: 0,3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour.
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 1–5 mg/kg de poids corporel, répartis en 1 ou 2 prises par jour, jusqu'à un maximum de 200 mg/jour.
• +* Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est égale à 2,5 - 5 mg, Lamotrin-Mepha peut être pris à raison de 5 mg un jour sur deux pendant les 2 premières semaines de traitement.
• -La lamotrigine est recommandée pour la prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. Si la situation clinique l'exige, un traitement associé peut être envisagé pour la prévention des phases maniaques. L'efficacité de la lamotrigine sur la manie n'a pas été formellement démontrée.
• -Les directives posologiques ci-après doivent être respectées afin d'éviter la survenue de phases dépressives. La dose de Lamotrin-Mepha est augmentée en l'espace de 6 semaines jusqu'à la dose d'entretien, laquelle dépend de la réponse clinique. Après quoi, les autres psychotropes et/ou antiépileptiques sont supprimés, si la situation clinique le permet.
• +La lamotrigine est recommandée pour la prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. En cas d'indication clinique, un traitement en association peut être envisagé pour la prévention des phases maniaques. L'efficacité de la lamotrigine en cas de manie n'a pas été prouvée de façon concluante.
• +Les directives posologiques ci-après doivent être respectées afin d'éviter la survenue de phases dépressives. La dose de Lamotrin-Mepha est augmentée en l'espace de 6 semaines jusqu'à la dose d'entretien, qui dépend de la réponse clinique. Les autres psychotropes et/ou antiépileptiques sont ensuite arrêtés, si la situation clinique le permet.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
• -3e et 4e semaines: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour
• -5e semaine: 100 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 50 mg 2 fois par jour
• -A partir de la 6e semaine: Dose d'entretien de 200 mg par jour en 1 à 2 prises
• -La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 200 mg/jour en une ou deux prises. Des doses de 100–400 mg ont été administrées dans les études cliniques.
• -b) Traitement en association avec des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. le valproate:
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg de Lamotrin-Mepha un jour sur 2
• -3e et 4e semaines: 25 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
• -5e semaine: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour
• -A partir de la 6e semaine: Dose d'entretien de 100 mg par jour en 1 à 2 prises
• -La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 100 mg/jour en une ou deux prises. Selon la réponse clinique, la dose peut cependant être augmentée à la dose quotidienne maximale de 200 mg.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour.
• +Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour.
• +Semaine 5: 100 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 50 mg 2 fois par jour.
• +A partir de la semaine 6: dose d'entretien de 200 mg par jour en 1 à 2 prises.
• +La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 200 mg/jour en 1 ou 2 prises. Des doses de 100–400 mg ont été administrées dans les études cliniques.
• +b) Traitement en association avec des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrin-Mepha un jour sur 2.
• +Semaines 3 et 4: 25 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour.
• +Semaine 5: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour.
• +A partir de la semaine 6: dose d'entretien de 100 mg par jour en 1 à 2 prises.
• +La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 100 mg/jour en 1 ou 2 prises. Selon la réponse clinique, la dose peut cependant être augmentée à la dose quotidienne maximale de 200 mg.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
• -3e et 4e semaines: 50 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour
• -5e semaine: 100 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour
• -6e semaine: 150 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour
• -A partir de la 7e semaine: Si nécessaire, augmenter à une dose d'entretien de 200 mg 2 fois par jour
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour.
• +Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour.
• +Semaine 5: 100 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour.
• +Semaine 6: 150 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour.
• +A partir de la semaine 7: si nécessaire, augmenter la dose à une dose d'entretien de 200 mg 2 fois par jour
• -Une fois que la dose d'entretien de la lamotrigine est atteinte, les autres psychotropes peuvent, si indiqué cliniquement, être diminués lentement. Le schéma posologique suivant peut être utilisé pour arrêter d'autres psychotropes:
• +Une fois que la dose d'entretien de la lamotrigine est atteinte, les autres psychotropes peuvent être arrêtés lentement, si indiqué sur le plan clinique. Le schéma posologique suivant peut être utilisé pour arrêter d'autres psychotropes:
• -La dose d'entretien doit être maintenue lors de la suppression des autres médicaments.
• -b) Après suppression d'inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. valproate:
• -1re semaine: Doubler la dose d'entretien, en augmentant la dose d'au maximum 100 mg/semaine (c.-à-d. augmenter la dose d'entretien de 100 mg/jour à 200 mg/jour et la répartir en 2 prises)
• -A partir de la 2e semaine: Maintenir la dose (200 mg/jour) en deux prises quotidiennes
• +La dose d'entretien doit être maintenue lors de l'arrêt des autres médicaments.
• +b) Après suppression d'inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):
• +Semaine 1: doubler la dose d'entretien en augmentant la dose d'au maximum 100 mg/semaine (c.-à-d. augmenter la dose d'entretien de 100 mg/jour à 200 mg/jour et la répartir en 2 prises).
• +A partir de la semaine 2: conserver la dose (200 mg/jour) en 2 prises quotidiennes.
• -La dose de lamotrigine doit être réduite progressivement pendant 3 semaines, parallèlement à la suppression du médicament inducteur de la glucuronidation.
• +La dose de lamotrigine doit être réduite progressivement pendant 3 semaines, parallèlement à l'arrêt de l'administration du médicament inducteur de la glucuronidation.
• -1re semaine: 400 mg/jour
• -2e semaine: 300 mg/jour
• -A partir de la 3e semaine: Dose d'entretien de 200 mg/jour en deux prises
• +Semaine 1: 400 mg/jour.
• +Semaine 2: 300 mg/jour.
• +A partir de la semaine 3: dose d'entretien de 200 mg/jour en 2 prises.
• -1re semaine: 300 mg/jour
• -2e semaine: 225 mg/jour
• -A partir de la 3e semaine: 150 mg/jour en 1 à 2 prises
• +Semaine 1: 300 mg/jour.
• +Semaine 2: 225 mg/jour.
• +A partir de la semaine 3: 150 mg/jour en 1 à 2 prises.
• -1re semaine: 200 mg/jour
• -2e semaine: 150 mg/jour
• -A partir de la 3e semaine: 100 mg/jour en 1 à 2 prises
• +Semaine 1: 200 mg/jour.
• +Semaine 2: 150 mg/jour.
• +A partir de la semaine 3: 100 mg/jour en 1 à 2 prises.
• -Des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être faites tant que des données adéquates ne sont pas disponibles. Le patient doit faire l'objet dans les deux premières semaines suivant l'arrêt de l'association d'une surveillance particulièrement étroite. Il est recommandé de tout d'abord garder la dose actuelle de lamotrigine et de l'adapter en cas de besoin en fonction de l'effet clinique. Aussi bien une réduction qu'une augmentation de la dose peut être nécessaire.
• +Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être émise tant que des données correspondantes ne sont pas disponibles. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant les 2 premières semaines suivant l'arrêt de la comédication. Il est recommandé de commencer par maintenir la dose actuelle de lamotrigine, et de l'adapter en fonction de l'effet clinique en cas de besoin. Il peut être nécessaire soit de réduire, soit d'augmenter la dose.
• -A la lumière des études d'interactions, les recommandations suivantes peuvent être formulées:
• +A la lumière des études d'interaction, les recommandations suivantes peuvent être formulées:
• -b) Nouveau traitement par des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. valproate:
• +b) Nouveau traitement par des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):
• -1re semaine: 100 mg/jour
• -A partir de la 2e semaine: Dose d'entretien de 100 mg/jour en 1 à 2 prises
• +Semaine 1: 100 mg/jour.
• +A partir de la semaine 2: dose d'entretien de 100 mg/jour en 1 à 2 prises.
• -1re semaine: 200 mg/jour
• -2e semaine: 300 mg/jour
• -A partir de la 3e semaine: 400 mg/jour en deux prises
• +Semaine 1: 200 mg/jour.
• +Semaine 2: 300 mg/jour.
• +A partir de la semaine 3: 400 mg/jour en 2 prises.
• -Comme les autres médicaments antiépileptiques, Lamotrin-Mepha ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les études cliniques contrôlées, la suppression brutale de la lamotrigine n'a pas eu d'influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les études cliniques menées chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après l'arrêt brutal de la lamotrigine. Toutefois, il existait d'autres facteurs ayant peut-être contribué à la survenue des crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par la lamotrigine doit être arrêté progressivement, en réduisant la dose par paliers sur une période d'au moins 2 semaines (réduction de la dose d'environ 50% par semaine), sauf si un arrêt plus rapide est jugé nécessaire dans l'intérêt de la sécurité du patient (p.ex. réactions cutanées).
• +Comme les autres médicaments antiépileptiques, Lamotrin-Mepha ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les études cliniques contrôlées, l'arrêt brutal de la lamotrigine n'a pas eu d'influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les études cliniques menées chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après l'arrêt brutal de la lamotrigine. Toutefois, il existait d'autres facteurs susceptibles d'avoir contribué à la survenue de crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par la lamotrigine doit être arrêté progressivement, en réduisant la dose par paliers sur une période d'au moins 2 semaines (réduction de la dose d'environ 50% par semaine), sauf si un arrêt plus rapide semble nécessaire dans l'intérêt de la sécurité du patient (p.ex. réactions cutanées).
• +4. Enfants et adolescents (de moins de 18 ans):
• +La lamotrigine n'est pas indiquée pour le traitement des troubles bipolaires chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»). Jusqu'à présent, ni la sécurité ni l'efficacité n'ont été évaluées dans ce groupe d'âge. C'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• +
• -a) Femmes prenant des contraceptifs hormonaux (cf. aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• -– Augmentation graduelle de la posologie de la lamotrigine chez les patientes prenant déjà des contraceptifs hormonaux:
• -Les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine. Il faut cependant suivre les recommandations ci-dessus lors de l'augmentation graduelle de la lamotrigine. Une dose d'entretien plus élevée est toutefois le plus souvent nécessaire à la fin de l'augmentation graduelle.
• -– Début de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes recevant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
• -La dose d'entretien de la lamotrigine doit être multipliée jusqu'à deux fois dans la plupart des cas. Il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine toutes les semaines, par paliers de 50 à 100 mg/jour, à partir du début de la prise du contraceptif hormonal et en fonction de la réponse individuelle. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.
• -– Arrêt de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes prenant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
• -La dose d'entretien de la lamotrigine doit dans la plupart des cas être réduite jusqu'à 50%. Il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de lamotrigine sur une période de 3 semaines, par paliers de 50 à 100 mg par semaine (avec un taux qui ne dépasse pas 25% de la dose quotidienne totale par semaine), dans la mesure où la réponse clinique ne motive pas une autre conduite.
• +a) Femmes prenant des contraceptifs hormonaux (cf. aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• +·Augmentation graduelle de la posologie de la lamotrigine chez les patientes prenant déjà des contraceptifs hormonaux:
• +Les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine. Il convient toutefois de respecter les recommandations ci-dessus lors de l'augmentation graduelle de la posologie de la lamotrigine. Cependant, une dose d'entretien plus élevée est généralement nécessaire à la fin de l'augmentation graduelle.
• +·Début de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes recevant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
• +Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être jusqu'à doublée. Il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine toutes les semaines, par paliers de 50 à 100 mg/jour, à partir du début de la prise du contraceptif hormonal et en fonction de la réponse individuelle. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.
• +·Arrêt de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes prenant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
• +Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être réduite de 50% au maximum. Il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de lamotrigine sur une période de 3 semaines, par paliers de 50 à 100 mg par semaine (avec un taux qui ne dépasse pas 25% de la dose quotidienne totale par semaine), dans la mesure où la réponse clinique ne motive pas une autre conduite.
• -En cas de monothérapie avec l'atazanavir, une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• -En cas de traitement en association avec l'atazanavir et le ritonavir, une adaptation posologique n'est également pas nécessaire pendant la phase de titration de la lamotrigine, car cette association antivirale n'est qu'un inducteur modéré de la glucuronidation. Une dose de maintien de lamotrigine un peu plus élevée sera toutefois probablement nécessaire.
• -Il faut s'attendre à ce que la dose de maintien de lamotrigine doive être réduite chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est arrêté pendant un traitement par la lamotrigine. Inversement, chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est nouvellement introduit pendant un traitement par la lamotrigine, une augmentation de la dose de maintien peut être nécessaire.
• +En cas de monothérapie par l'atazanavir, une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• +En cas de traitement en association avec l'atazanavir et le ritonavir, une adaptation posologique n'est également pas nécessaire pendant la phase de titration de la lamotrigine, car cette association antivirale n'est qu'un inducteur modéré de la glucuronidation. Une dose d'entretien de lamotrigine un peu plus élevée sera toutefois probablement nécessaire.
• +Il faut s'attendre à ce que la dose d'entretien de lamotrigine doive être réduite chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est arrêté pendant un traitement par la lamotrigine. Inversement, chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est nouvellement introduit pendant un traitement par la lamotrigine, une augmentation de la dose d'entretien peut être nécessaire.
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh degré A). La dose initiale, les doses pendant la phase d'augmentation graduelle et la dose d'entretien doivent en général être réduites de 50% chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh degré B) et de 75% chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh degré C). La dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique du patient (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Patients insuffisants rénaux
• -Une accumulation des métabolites glucurono-conjugués étant vraisemblable, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée. La lamotrigine est contre-indiquée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (cf. «Contre-indications»).
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d’âge ne se différencie pas significativement de celle observée chez les adultes de moins de 65 ans.
• -Enfants et adolescents (de moins de 18 ans):
• -La lamotrigine n'est pas indiquée pour le traitement des troubles bipolaires chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»). Jusqu'à présent, ni la sécurité ni l'efficacité n'ont été évaluées dans ce groupe d'âge. C'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• -
• +c) Patients âgés (plus de 65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d'âge ne diffère pas significativement de celle observée chez les adultes de moins de 65 ans.
• +d) Patients insuffisants hépatiques
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A). La dose initiale, les doses pendant la phase d'augmentation graduelle et la dose d'entretien doivent en général être réduites de 50% chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) et de 75% chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C). La dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique du patient (cf. «Pharmacocinétique»).
• +e) Patients insuffisants rénaux
• +Une accumulation des métabolites glucuronoconjugués étant vraisemblable, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée. La lamotrigine est contre-indiquée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (cf. «Contre-indications»).
• -Dans les études en double aveugle réalisées avec la lamotrigine dans les différentes indications, des manifestations cutanées sont survenues chez un pourcentage de patients allant jusqu'à 10%, alors que ce pourcentage était de 5–6% sous placebo. Des réactions cutanées sévères, potentiellement mortelles, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et une nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrites dans de rares cas. L'incidence des réactions cutanées sévères (SSJ) est chez l'adulte d'environ 1/1000. Le risque est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles de diverses études indiquent que chez l'enfant, l'incidence des manifestations cutanées imposant une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100.
• -Tous les patients (adultes et enfants) chez lesquels une éruption cutanée apparaît, doivent faire l'objet d'un examen immédiat. Lamotrin-Mepha doit être immédiatement interrompu si l'on ne peut exclure avec certitude un lien de causalité avec le médicament.
• -Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrin-Mepha chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient/la patiente ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
• -Dans la majorité des cas, il s'agit d'éruptions cutanées bénignes, spontanément résolutives. Ces manifestations cutanées, le plus souvent maculopapuleuses, surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et disparaissent à l'arrêt du médicament. Bien que les symptômes aient disparu à l'arrêt du médicament chez la majorité des patients, des cicatrices irréversibles ont néanmoins persisté dans quelques cas. Les décès ont été rares (cf. «Effets indésirables»). Le traitement a dû être interrompu à cause de réactions cutanées chez 2% des patients.
• -En particulier chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. Par conséquent, si des symptômes tels qu'exanthème et fièvre apparaissent au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager l'hypothèse d'un effet indésirable du médicament.
• -Il semble en outre exister une étroite relation entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (cf. «Posologie/Mode d'emploi»):
• -·des doses initiales élevées et le non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose;
• -·la prise simultanée de valproate.
• +Dans les études en double aveugle réalisées avec la lamotrigine dans les différentes indications, des manifestations cutanées sont survenues chez un pourcentage de patients allant jusqu'à 10%, alors que ce pourcentage était de 5–6% sous placebo. Des réactions cutanées sévères et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrites dans de rares cas. La fréquence des réactions cutanées sévères (SJS) est d'environ 1/1000 chez l'adulte. Le risque est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles provenant d'une série d'études indiquent que la fréquence des manifestations cutanées imposant une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100 chez l'enfant.
• +Tous les patients (adultes et enfants) chez lesquels une éruption cutanée apparaît doivent faire l'objet d'un examen immédiat. Lamotrin-Mepha doit être immédiatement interrompu si l'on ne peut exclure avec certitude un lien de causalité avec le médicament. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrin-Mepha chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
• +Dans la majorité des cas, il s'agit d'éruptions cutanées légères et autolimitantes. Ces manifestations cutanées, le plus souvent maculopapuleuses, surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et disparaissent à l'arrêt du médicament. Bien que les symptômes aient disparu à l'arrêt du médicament chez la majorité des patients, des cicatrices irréversibles ont néanmoins persisté dans quelques cas. Les décès ont été rares (cf. «Effets indésirables»). Le traitement a dû être interrompu à cause de réactions cutanées chez 2% des patients.
• +En particulier chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. Par conséquent, si des symptômes tels qu'exanthème et fièvre apparaissent au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager la possibilité d'un effet indésirable du médicament. En outre, il semble exister un lien étroit entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (cf. «Posologie/mode d'emploi»):
• +·doses initiales élevées et non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose;
• +·prise simultanée de valproate.
• -Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le contexte d'un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité. Cette maladie est associée aux symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, œdème facial, altérations anomalies des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux et méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique de ce syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (coagulation intravasculaire disséminée, CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il faut souligner que les signes systémiques d'une hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester avant même l'apparition des anomalies cutanées.
• +Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le contexte d'un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité. Cette maladie est associée aux symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, œdème facial, altérations des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux, ainsi que méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique de ce syndrome est très variable et peut conduire dans de rares cas à une coagulopathie de consommation aiguë (coagulation intravasculaire disséminée, CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que les signes systémiques d'une hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester même si aucune altération cutanée n'est visible.
• -Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d'une atteinte d'autres systèmes d'organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d'une réaction d'hypersensibilité dans ces cas.
• -Les méningites aseptiques ont été réversibles chez la majorité des patients après l'arrêt d'administration du médicament, mais ont récidivé dans une série de cas après la reprise du traitement par la lamotrigine. La reprise du traitement a entraîné une réapparition rapide des symptômes, souvent avec une intensité accrue. Le traitement par la lamotrigine ne doit pas être repris par les patients ayant dû arrêter l'administration de ce médicament en raison d'une méningite aseptique liée à une utilisation antérieure de la lamotrigine.
• -Arrêt de la lamotrigine chez les patients épileptiques
• -Comme avec les autres antiépileptiques, une suppression brutale de Lamotrin-Mepha peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où un arrêt brutal est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrin-Mepha, en diminuant les doses par paliers en l'espace de 2 semaines.
• +Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d'une atteinte d'autres systèmes d'organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d'une réaction d'hypersensibilité dans ces cas.
• +La méningite aseptique a été réversible après l'arrêt du médicament dans la plupart des cas, mais a récidivé dans un certain nombre de cas après la reprise de la lamotrigine. La reprise du traitement a entraîné une réapparition rapide des symptômes, souvent avec une intensité accrue. Le traitement par la lamotrigine ne doit pas être repris chez les patients ayant dû arrêter ce médicament en raison d'une méningite aseptique en lien avec une prise antérieure de lamotrigine.
• +Arrêt du traitement par la lamotrigine chez les patients épileptiques
• +Comme avec les autres antiépileptiques, un arrêt brutal de Lamotrin-Mepha peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où un arrêt brutal est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrin-Mepha, en diminuant les doses par paliers sur une période de 2 semaines.
• -Chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l'apparition d'une suicidalité peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments pour le traitement des troubles bipolaires, y compris la lamotrigine. 25%–50% des patients souffrant d'un trouble bipolaire font au moins une fois une tentative de suicide. En outre, il existe des indices que les patients épileptiques présentent aussi un risque accru de suicidalité (voir cidessous).
• +Chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l'apparition d'une suicidalité peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments pour le traitement des troubles bipolaires, y compris la lamotrigine. 25%–50% des patients souffrant d'un trouble bipolaire font au moins une fois une tentative de suicide.
• +En outre, il existe des indices que les patients épileptiques présentent aussi un risque accru de suicidalité (voir cidessous).
• -Il existe des indices que les patients épileptiques présentent aussi un risque accru de suicidalité. Une analyse de la FDA (USA), publiée en janvier 2008, sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo, réalisées avec au total 11 antiépileptiques dont la lamotrigine, a révélé un risque 3,6 fois plus élevé de suicidalité chez les patients épileptiques traités par ces produits que chez ceux sous placebo. Il n'y a pas eu de différences importantes entre les diverses substances étudiées quant à leur risque de suicidalité. Dans cette analyse, l'augmentation du risque était même plus prononcée chez les patients épileptiques que chez ceux atteints d'affections psychiatriques (telles que troubles bipolaires), où une augmentation du risque d'un facteur 1,6 a été retrouvée. Au total, des idées ou un comportement suicidaires ont été observés, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités par les antiépileptiques et chez seulement 0,22% de ceux sous placebo.
• +Certains indices laissent supposer que les patients épileptiques présentent un risque accru de suicidalité. Une analyse de la FDA (USA), publiée en janvier 2008, sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo, réalisées avec au total 11 antiépileptiques dont la lamotrigine, a révélé un risque 3,6 fois plus élevé de suicidalité chez les patients épileptiques traités par ces produits que chez ceux sous placebo. Il n'y a pas eu de différences importantes entre les diverses substances étudiées quant à leur risque de suicidalité. Dans cette analyse, l'augmentation du risque était même plus prononcée (multipliée par 1,6) chez les patients épileptiques que chez ceux atteints d'affections psychiatriques (telles que les troubles bipolaires). Au total, des idées ou un comportement suicidaires ont été observés, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités par les antiépileptiques et chez seulement 0,22% de ceux sous placebo.
• -Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine
• +Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine:
• -La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire dépendant des protéines OCT-2 (cf. «Interactions»). Cela peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments dont l'élimination s'effectue essentiellement par cette voie. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l'OCT-2 à marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée.
• +La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire dépendant des protéines OCT-2 (cf. «Interactions»). Cela peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments dont l'élimination s'effectue principalement par cette voie. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l'OCT-2 à marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée.
• -La lamotrigine est un inhibiteur faible de la dihydrofolate réductase; c'est pourquoi une interférence avec le métabolisme des folates est possible en cas de traitement prolongé.
• -Cependant, pendant des traitements durant jusqu'à un an, aucune modification significative du taux d'hémoglobine, du volume érythrocytaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'a pas pu être constatée. Dans le petit collectif étudié (N = 14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
• +La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase; c'est pourquoi une interférence avec le métabolisme des folates est possible en cas de traitement prolongé.
• +Cependant, aucune modification significative du taux d'hémoglobine, du volume érythrocytaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'a pu être constatée pendant les traitements durant jusqu'à un an. Dans le petit collectif étudié (n=14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
• -Des troubles de la fonction hépatique et une insuffisance hépatique ont été observés non seulement dans le contexte de syndromes d'hypersensibilité mais aussi en dehors de tels syndromes. Une augmentation des enzymes hépatiques, de rares cas de troubles de la fonction hépatique, incluant une hépatite et une insuffisance hépatique aiguë (dans de très rares cas d'issue mortelle), et une pancréatite ont été décrits. Des contrôles des paramètres hépatiques sont donc également recommandés chez les patients présentant d'autres symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
• +Des troubles de la fonction hépatique et une insuffisance hépatique ont été observés non seulement dans le contexte de syndromes d'hypersensibilité, mais aussi en dehors de tels syndromes. Une augmentation des enzymes hépatiques, de rares cas de troubles de la fonction hépatique, incluant une hépatite et une insuffisance hépatique aiguë (à l'issue fatale dans de très rares cas), et une pancréatite ont été décrits. Des contrôles des paramètres hépatiques sont donc également recommandés chez les patients présentant d'autres symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
• -Des comptes-rendus de la littérature indiquent que des crises épileptiques sévères, y compris un état de mal épileptique, peuvent entraîner une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) d'issue parfois fatale. Des cas semblables sont survenus lors du traitement d'une épilepsie par la lamotrigine.
• +Des comptes-rendus de la littérature indiquent que des crises épileptiques sévères, y compris un état de mal épileptique, peuvent entraîner une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) à l'issue parfois fatale. Des cas semblables sont survenus lors du traitement d'une épilepsie par la lamotrigine.
• -Dans de très rares cas, une corrélation a été constatée avec un tracé d'ECG typique de Brugada, bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être confirmé. Aussi, l'utilisation de la lamotrigine chez des patients présentant un syndrome de Brugada ne doit être envisagée qu'avec une prudence particulière, s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
• +Dans de très rares cas, une corrélation a été constatée avec un tracé d'ECG typique de Brugada, bien qu'aucun lien de causalité n'ai pu être confirmé. Aussi, l'utilisation de la lamotrigine chez des patients présentant un syndrome de Brugada ne doit être envisagée qu'avec une prudence particulière, s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
• -Le traitement médicamenteux d'enfants et adolescents souffrant d'affections dépressives sévères et d'autres troubles psychiatriques est associé à un risque accru d'idées et de comportements suicidaires.
• +Le traitement médicamenteux d'enfants et d'adolescents souffrant d'affections dépressives sévères et d'autres troubles psychiatriques est associé à un risque accru d'idées et de comportements suicidaires.
• -Pour les patients bipolaires présentant un risque imminent d'épisode maniaque, il faut envisager un traitement en association, si la situation clinique l'exige. Actuellement, il n'existe pas de données contrôlées sur l'utilisation de la lamotrigine en association avec des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques chez les patients bipolaires. Les quelques données disponibles sur la sécurité d'emploi et les interactions (cf. «Interactions») d'un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre le lithium et la lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.
• +En cas d'indication clinique, il convient d'envisager un traitement en association chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire et présentant un risque imminent d'épisode maniaque. Actuellement, on ne dispose d'aucune donnée contrôlée sur l'utilisation de la lamotrigine en association avec des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques chez les patients bipolaires. Les données limitées disponibles sur la sécurité d'emploi et les interactions (cf. «Interactions») d'un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre le lithium et la lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.
• -Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine.
• -Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont une influence cliniquement significative sur le métabolisme de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions posologiques particulières de ce médicament, consulter la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• -Rien n'indique que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme, mais cet effet est modeste et il est peu probable que cela soit pertinent sur le plan clinique.
• -Effets d'autres médicaments sur la glucuronidation de la lamotrigine
• -Principes actifs qui inhibent significativement la glucuronidation de la lamotrigine Principes actifs qui induisent significativement la glucuronidation de la lamotrigine Principes actifs qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine
• -Valproate Carbamazépine Phénytoïne Primidone Phénobarbital Rifampicine Lopinavir/ritonavir* Atazanavir/ritonavir* Association éthinylestradiol/lévonorgestrel Lithium Bupropion Olanzapine Oxcarbazépine Felbamate Gabapentine Lévétiracétam Prégabaline Topiramate Zonisamide Aripiprazole Lacosamide Pérampanel
• +Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine. Rien ne prouve que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut certes induire son propre métabolisme, mais cet effet n'est que modéré et des conséquences cliniques pertinentes sont peu probables.
• +Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont une influence cliniquement pertinente sur la concentration de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions posologiques particulières pour ces médicaments, consulter la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont une influence nulle ou seulement faible sur la concentration de la lamotrigine sont également répertoriés dans le tableau. Aucun effet clinique n'est généralement attendu lors de l'administration concomitante des médicaments mentionnés. Il convient cependant d'être prudent chez les patients dont l'épilepsie est particulièrement sensible aux fluctuations de la concentration de lamotrigine.
• +Effets de médicaments sur la concentration de la lamotrigine
• +Médicaments qui augmentent la concentration de la lamotrigine Médicaments qui diminuent la concentration de la lamotrigine Médicaments qui n'influencent pas ou que peu la concentration de la lamotrigine
• +Valproate Atazanavir/ritonavir Carbamazépine Association éthinylestradiol/lévonorgestrel Lopinavir/ritonavir Phénobarbital Phénytoïne Primidone Rifampicine Aripiprazole Bupropion Felbamate Gabapentine Lacosamide Lévétiracétam Lithium Olanzapine Oxcarbazépine Paracétamol Pérampanel Prégabaline Topiramate Zonisamide
• -* cf. «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions posologiques particulières»
• +Pour les instructions posologiques, voir «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions posologiques particulières en cas d'épilepsie et de trouble bipolaire»; chez les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux, voir aussi «Mises en garde et précautions» – «Contraceptifs hormonaux».
• -Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination s'allonge et passe en moyenne de 29 heures à 70 heures (±14 heures). La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et de valproate (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT et intensifient, par conséquent, le métabolisme de la lamotrigine. Dans ce cas, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine peut diminuer à environ 15 heures. La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et des médicaments susmentionnés (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination s'allonge et passe en moyenne de 29 heures à 70 heures (± 14 heures). La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et de valproate (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT et intensifient, par conséquent, le métabolisme de la lamotrigine. Dans ce cas, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine peut diminuer pour atteindre environ 15 heures. La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et des médicaments susmentionnés (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une étude menée chez des volontaires sains n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine, lors d'une administration simultanée de felbamate (1200 mg, 2 fois par jour) et de lamotrigine (100 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours).
• +Une étude menée chez des volontaires sains n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine lors de l'administration simultanée de felbamate (1200 mg, 2 fois par jour) et de lamotrigine (100 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours).
• -Dans une étude clinique, l'administration simultanée de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour) n'a pas eu d'effets sur le taux résiduel de lamotrigine à l'état d'équilibre.
• +Dans une étude clinique, l'administration simultanée de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour) n'a pas eu d'effets sur la concentration minimale de lamotrigine à l'état d'équilibre.
• -Dans une analyse commune des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l'administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%. Un effet de cet ordre de grandeur n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
• +Dans une analyse poolée des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l'administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%.
• -Dans une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé, une dose de 15 mg d'olanzapine a diminué l'AUC et la Cmax de la lamotrigine respectivement de 24% et 20% en moyenne. Un effet de cet ordre de grandeur n'est en général pas considéré comme cliniquement significatif. La lamotrigine à une dose de 200 mg n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'olanzapine.
• -Des doses orales multiples de 400 mg de lamotrigine par jour n'ont pas entraîné d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique lors d'une prise unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes sains. Après la prise simultanée de 2 mg de rispéridone et de lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont signalé une somnolence, contre 1 des 20 sujets traités par la rispéridone seule et aucun de ceux traités par la lamotrigine seule. L'influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude.
• -Dans une étude pharmacocinétique auprès de 18 patients adultes souffrant d'un trouble bipolaire I et bénéficiant d'un régime établi de lamotrigine (≥100 mg par jour), la dose d'aripiprazole a été augmentée en l'espace de 7 jours de sorte à passer de 10 mg par jour à une dose cible de 30 mg par jour. Cette dose a été administrée une fois par jour pendant encore 7 jours. On a observé une réduction moyenne d'environ 10% de la Cmax et de l'AUC de la lamotrigine. Un effet de cet ordre de grandeur ne devrait pas avoir de conséquences cliniquement significatives.
• -Dans les essais d'inhibition in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du glucuronide 2-N, le principal métabolite de la lamotrigine. La pertinence clinique de ces observations est inconnue, vu l'absence d'études in vivo. Il faut donc être prudent lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments métabolisés essentiellement par le CYP2D6. Les résultats d'essais in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influent sur la clairance de la lamotrigine.
• -Chez 20 volontaires sains ayant reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour ainsi que 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n'était pas largement modifiée (<10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude. Une dose de 100 mg de lamotrigine représente la moitié de la dose d'entretien recommandée pour l'indication «trouble bipolaire», si bien que les résultats de cette étude ne permettent pas d'exclure des effets éventuellement plus marqués sur la pharmacocinétique du lithium lors de l'administration de la lamotrigine à doses thérapeutiques.
• +Dans une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé, une dose de 15 mg d'olanzapine a diminué l'AUC et la Cmax de la lamotrigine respectivement de 24% et 20% en moyenne. La lamotrigine à une dose de 200 mg n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'olanzapine.
• +Des doses orales multiples de 400 mg de lamotrigine par jour n'ont pas entraîné d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique lors d'une prise unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes en bonne santé. Après la prise simultanée de 2 mg de rispéridone et de lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont signalé une somnolence, contre 1 des 20 sujets traités par la rispéridone seule et aucun de ceux traités par la lamotrigine seule. L'influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude.
• +Dans une étude pharmacocinétique auprès de 18 patients adultes souffrant d'un trouble bipolaire de type I et bénéficiant d'un régime établi de lamotrigine (≥100 mg par jour), la dose d'aripiprazole a été augmentée en l'espace de 7 jours de sorte à passer de 10 mg par jour à une dose cible de 30 mg par jour. Cette dose a été administrée une fois par jour pendant encore 7 jours. On a observé une réduction moyenne d'environ 10% de la Cmax et de l'AUC de la lamotrigine.
• +Dans les essais d'inhibition in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du glucuronide 2-N, un métabolite primaire de la lamotrigine. L'importance clinique de ces observations est inconnue, compte tenu de l'absence d'études in vivo. La prudence est donc de rigueur lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments métabolisés essentiellement par le CYP2D6. Les résultats d'essais in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influe sur la clairance de la lamotrigine.
• +Chez 20 volontaires sains ayant reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre 2 fois par jour ainsi que 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n'était pas fondamentalement modifiée (< 10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évalué dans cette étude. Une dose de 100 mg de lamotrigine correspond à la moitié de la dose d'entretien recommandée pour l'indication «trouble bipolaire», si bien que les résultats de cette étude ne permettent pas d'exclure des effets éventuellement plus marqués sur la pharmacocinétique du lithium lors de l'administration de la lamotrigine à des doses thérapeutiques.
• -Dans une étude menée chez 16 volontaires de sexe féminin, l'administration d'un contraceptif oral combiné composé de 30 µg d'éthinylestradiol et de 150 µg de lévonorgestrel a provoqué une augmentation de près du double de la clairance de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif étant en moyenne près de deux fois plus élevées que celles mesurées sous la comédication.
• -Aucun autre contraceptif oral ou traitement hormonal substitutif (THS) n'a été évalué, bien que ceux-ci puissent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.
• +Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, l'administration d'un contraceptif oral combiné composé de 30 µg d'éthinylestradiol et de 150 µg de lévonorgestrel a presque multiplié par deux la clairance de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif étant en moyenne près de deux fois plus élevées que celles mesurées sous la comédication.
• +Aucun autre contraceptif oral ni traitement hormonal substitutif (THS) n'a été évalué, bien que ceux-ci puissent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.
• -Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, une dose à l'état d'équilibre de 300 mg de lamotrigine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du composant éthinylestradiol d'un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du composant lévonorgestrel a été observée, cette augmentation ayant entraîné une réduction moyenne de l'AUC du lévonorgestrel de 19% et de la Cmax de 12%. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'estradiol au cours de l'étude a indiqué chez quelques femmes une certaine perte d'efficacité en ce qui concerne la suppression de l'activité hormonale ovarienne, bien que la détermination des taux sériques de progestérone n'ait montré de signes hormonaux d'ovulation chez aucune des 16 volontaires. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine. Aucune étude n'a été réalisée jusqu'à présent avec une posologie autre que 300 mg/jour de lamotrigine ou avec d'autres produits contenant des hormones féminines.
• +Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, une dose à l'état d'équilibre de 300 mg de lamotrigine n'a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du composant éthinylestradiol d'un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du composant lévonorgestrel a été observée, ce qui a entraîné une réduction moyenne de 19% de l'AUC respectivement de 12% de la Cmax du lévonorgestrel. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'estradiol au cours de l'étude a révélé chez quelques femmes une certaine perte d'efficacité en ce qui concerne la suppression de l'activité hormonale ovarienne, bien que la détermination des taux sériques de progestérone n'ait mis en évidence de signe hormonal d'ovulation chez aucune des 16 volontaires. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine. Aucune étude n'a été réalisée jusqu'à présent avec une posologie autre que 300 mg/jour de lamotrigine ou avec d'autres produits contenant des hormones féminines.
• -Dans une étude chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a augmenté la clairance de la lamotrigine et a diminué la demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement associé par la rifampicine, le schéma thérapeutique recommandé dans le cas d'une comédication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devra être utilisé (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une étude chez 18 volontaires sains, un traitement combiné de lopinavir/ritonavir et de lamotrigine a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de lamotrigine d'environ 50%. Cet effet a été imputé à une induction de la glucuronidation. Chez les patients traités simultanément par le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine, le schéma thérapeutique recommandé dans le cas d'une comédication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devra être utilisé (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n'ont pas été modifiées par l'association avec la lamotrigine.
• -Dans une étude chez 17 volontaires sains, un traitement combiné d'atazanavir et de ritonavir a entraîné une diminution de l'AUC plasmatique de la lamotrigine d'en moyenne 32% et de la Cmax de 6% (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières»).
• -Dans la même étude, une monothérapie d'atazanavir n'a pas conduit à des modifications significatives ou pertinentes sur le plan clinique de l'exposition à la lamotrigine.
• -Les données d'essais in vitro sur les effets de la lamotrigine sur l'OCT-2 montrent que la lamotrigine – mais non son métabolite glucuronoconjugué N(2) – inhibe l'OCT-2 à des concentrations pouvant être cliniquement significatives. Ces données démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur de l'OCT-2 avec une valeur CI50 de 53,8 µM (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a augmenté la clairance de la lamotrigine et diminué la demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement concomitant par la rifampicine, il convient d'appliquer le schéma thérapeutique recommandé lors d'un traitement associant la lamotrigine et des inducteurs de la glucuronidation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une étude chez 18 sujets en bonne santé, un traitement associant le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de lamotrigine d'environ 50%. Cet effet a été imputé à une induction de la glucuronidation. Chez les patients traités simultanément par le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine, il convient donc d'utiliser le schéma thérapeutique recommandé lors d'un traitement associant la lamotrigine et des inducteurs de la glucuronidation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n'ont pas été modifiées par l'association avec la lamotrigine.
• +Dans une étude chez 17 sujets en bonne santé, un traitement associant l'atazanavir et le ritonavir a entraîné une diminution de l'AUC plasmatique de la lamotrigine d'en moyenne 32% et de la Cmax de 6% (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales posologiques particulières»).
• +Dans la même étude, une monothérapie par l'atazanavir n'a pas conduit à des modifications significatives ou pertinentes sur le plan clinique de l'exposition à la lamotrigine.
• +Dans une étude chez des sujets adultes en bonne santé, le paracétamol à la dose de 1 g (quatre fois par jour) a réduit l'AUC plasmatique et la Cmin de la lamotrigine de respectivement 20% et 25% en moyenne. Les données d'essais in vitro sur les effets de la lamotrigine sur l'OCT-2 montrent que la lamotrigine – mais pas son métabolite glucuronoconjugué N(2) – inhibe l'OCT-2 à des concentrations pouvant être cliniquement significatives. Ces données démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur de l'OCT-2 avec une valeur CI50 de 53,8 µM (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Un grand nombre de données recueillies chez des femmes enceintes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (plus de 8700) ne montre pas d'augmentation importante du risque de malformations congénitales majeures, y compris de fentes labio-palatines.
• +Les études expérimentales chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +
• -Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec la lamotrigine, dans lesquelles des doses supérieures à la dose thérapeutique pour l'être humain ont été utilisées, n'ont montré aucun indice d'effets tératogènes.
• -La lamotrigine inhibe légèrement la dihydrofolate réductase et pourrait donc, comme d'autres inhibiteurs de l'acide folique, être associée à un risque accru d'atteinte embryofœtale suite à la diminution de la concentration de folates.
• +La lamotrigine inhibe légèrement la dihydrofolate réductase. Il existe ainsi, comme avec d'autres inhibiteurs de l'acide folique, un risque théorique de malformations fœtales chez l'être humain suite à la diminution de la concentration de folates, lorsque la mère est traitée par un inhibiteur de folates pendant la grossesse. La prise d'acide folique lors de la planification d'une grossesse ainsi qu'en début de grossesse peut être envisagée.
• -Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats observés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. En résumé, ces données ne fournissent pas d'indications homogènes d'un risque fortement accru de malformations congénitales. Une augmentation du risque de fente labio-palatine isolée ressort des données d'un nombre limité de rapports. Une étude de cas-témoins réalisée en comparaison d'autres malformations congénitales graves n'a pas permis de démontrer d'augmentation du risque de fente labio-palatine suite à une exposition à la lamotrigine. Par ailleurs, des rapports isolés font état d'anencéphalie dans la descendance de mères ayant été traitées par la lamotrigine pendant la grossesse.
• -Au total, les données sur la lamotrigine n'indiquent pas d'augmentation nette du risque de malformations congénitales. Par contre, le traitement combiné par différents antiépileptiques est associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à la monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en association sont insuffisantes pour permettre d'évaluer si l'administration concomitante de lamotrigine peut influencer le risque de malformations associé à d'autres agents. Il faut, dans la mesure du possible, administrer une monothérapie pendant la grossesse.
• -Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte du contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l'accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement et causer ainsi un risque d'effets indésirables dépendants de la dose. C'est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l'accouchement. La dose doit être ajustée au besoin de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse ou de sorte à s'adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d'effets indésirables dépendants de la dose après l'accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l'accouchement.
• +Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats enregistrés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. Dans l'ensemble, ces données ne fournissent pas d'indications cohérentes de l'existence d'un risque fortement accru de malformations congénitales. Les données d'un nombre limité de registres mettent en évidence une augmentation du risque d'apparition d'une fente labio-palatine isolée. Une étude de cas-témoins impliquant une comparaison avec d'autres malformations congénitales graves n'a pas permis de démontrer que le risque de fente labio-palatine est accru suite à une exposition à la lamotrigine. Par ailleurs, des rapports isolés font état d'anencéphalie dans la descendance de mères ayant été traitées par la lamotrigine pendant la grossesse (cf. «Données précliniques»).
• +Dans l'ensemble, les données sur la lamotrigine n'indiquent pas d'augmentation nette du risque de malformations congénitales. Par contre, le traitement en association avec différents antiépileptiques est associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à la monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en association sont insuffisantes pour permettre d'évaluer si l'administration concomitante de lamotrigine peut influencer le risque de malformations associé à d'autres principes actifs. Il faut, dans la mesure du possible, administrer une monothérapie pendant la grossesse.
• +Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte de contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l'accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement, avec un risque d'effets secondaires dépendants de la dose. C'est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l'accouchement. Si nécessaire, la dose doit être ajustée de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse ou à s'adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d'effets secondaires dépendants de la dose après l'accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l'accouchement.
• -Le bénéfice potentiel de l'allaitement doit être mis en balance avec le risque éventuel de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.
• +Le bénéfice potentiel de l'allaitement doit être mis en balance avec le risque possible de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique n'est disponible. Les études expérimentales chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité liée à la lamotrigine (cf. «Données précliniques»).
• +
• -Deux études menées chez des volontaires ont montré que les effets sur l'oculomotricité, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine et sous placebo. Dans des études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires nerveux centraux tels que vertiges et diplopie ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre de connaître leur réaction à la lamotrigine avant de conduire une voiture ou d'utiliser une machine.
• +Deux études menées chez des volontaires ont montré que les effets sur l'oculomotricité fine, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine et sous placebo. Dans des études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires sur le SNC tels que vertiges et diplopie ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre de connaître leur réaction à la lamotrigine avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés sous lamotrigine dans les études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'épilepsie ou de troubles bipolaires et/ou après l'autorisation de mise sur le marché. Ils donnent un aperçu du profil de sécurité global de la lamotrigine, indépendamment de l'indication. Certains de ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment lors du traitement en association que lors d'une monothérapie. La majorité des données proviennent des études sur l'épilepsie.
• -Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés sous lamotrigine au cours d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'épilepsie ou de troubles bipolaires et/ou après l'autorisation de mise sur le marché. Ils donnent un aperçu du profil de sécurité global de la lamotrigine, indépendamment de l'indication. Certains de ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment lors du traitement en association que lors d'une monothérapie. La majorité des données proviennent des études sur l'épilepsie.
• +Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• -Rares: leucopénie, thrombocytopénie.
• -Très rares: autres anomalies hématologiques (notamment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémie aplastique, agranulocytose, d'issue fatale dans des cas isolés), lymphadénopathie, lympho-histiocytose hémophagocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Rare: leucopénie, thrombocytopénie.
• +Très rare: autres anomalies hématologiques (notamment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose, à l'issue fatale dans des cas isolés), lymphadénopathie, lympho-histiocytose hémophagocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Très rares: syndrome DRESS/d'hypersensibilité incluant des symptômes tels qu'exanthèmes, fièvre, lymphadénopathie, œdème facial, modifications de paramètres hématologiques, des valeurs hépatiques et rénales (cf. «Mises en garde et précautions»), hypogammaglobulinémie.
• +Très rare: syndrome DRESS/d'hypersensibilité incluant des symptômes tels qu'exanthèmes, fièvre, lymphadénopathie, œdème facial, modifications des paramètres hématologiques, des valeurs hépatiques et rénales (cf. «Mises en garde et précautions»), hypogammaglobulinémie.
• -Fréquents: agressivité, irritabilité, agitation (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
• -Rares: confusion.
• -Très rares: tics, hallucinations, cauchemars.
• +Fréquent: agressivité, irritabilité, agitation (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
• +Rare: confusion.
• +Très rare: tics, hallucinations, cauchemars.
• -Très fréquents: sensation vertigineuse (dans quelques études jusqu'à 35%, plus rarement en cas de monothérapie), céphalées (jusqu'à 26%), ataxie (en cas de traitement combiné jusqu'à 19%, plus rarement en cas de monothérapie), somnolence (jusqu'à 14%, plus rarement en cas de monothérapie).
• -Fréquents: insomnie, tremblements, nystagmus.
• -Rares: méningite aseptique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Très rares: instabilité, troubles moteurs, aggravation d'un syndrome de Parkinson préexistant, effets extrapyramidaux, choréoathétose*, augmentation de la fréquence des crises.
• +Très fréquent: sensation vertigineuse (dans quelques études jusqu'à 35%, plus rarement en cas de monothérapie), céphalées (jusqu'à 26%), ataxie (en cas de traitement combiné jusqu'à 19%, plus rarement en cas de monothérapie), somnolence (jusqu'à 14%, plus rarement en cas de monothérapie).
• +Fréquent: insomnie, tremblements, nystagmus.
• +Rare: méningite aseptique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: instabilité, troubles moteurs, aggravation d'un syndrome de Parkinson préexistant, effets extrapyramidaux, choréoathétose*, augmentation de la fréquence des crises.
• -Très fréquents: diplopie (jusqu'à 25%, plus rarement en cas de monothérapie), vue trouble (jusqu'à 14%, plus rarement en cas de monothérapie).
• -Rares: conjonctivite.
• +Très fréquent: diplopie (jusqu'à 25%, plus rarement en cas de monothérapie), vue trouble (jusqu'à 14%, plus rarement en cas de monothérapie).
• +Rare: conjonctivite.
• -Très fréquents: nausées (jusqu'à 18%, plus rarement en cas de monothérapie), vomissements (jusqu'à 18%, plus rarement en cas de monothérapie), diarrhée (jusqu'à 12%, plus rarement en cas de monothérapie).
• +Très fréquent: nausées (jusqu'à 18%, plus rarement en cas de monothérapie), vomissements (jusqu'à 18%, plus rarement en cas de monothérapie), diarrhée (jusqu'à 12%, plus rarement en cas de monothérapie).
• -Très rares: Augmentation des paramètres hépatiques, trouble de la fonction hépatique, insuffisance hépatique.
• +Très rare: augmentation des paramètres hépatiques, trouble de la fonction hépatique, insuffisance hépatique.
• -Très fréquents: exanthème (12–14%).
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson, angioœdème, alopécie.
• -Très rares: nécrolyse épidermique toxique.
• +Très fréquent: exanthème (12–14%).
• +Rare: syndrome de Stevens-Johnson, angio-œdème, alopécie.
• +Très rare: nécrolyse épidermique toxique.
• -Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Fréquents: arthralgies (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
• -Très rares: réactions de type lupique.
• -Il existe des rapports de cas signalant une perte de densité minérale osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures chez des patients ayant pris de la lamotrigine pendant longtemps. On ignore par quel mécanisme la lamotrigine influence le métabolisme osseux.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: arthralgies (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
• +Très rare: réactions de type lupique.
• +Il existe des rapports de cas signalant une perte de densité osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures chez des patients ayant pris de la lamotrigine pendant une longue période. On ignore par quel mécanisme la lamotrigine a une influence sur le métabolisme osseux.
• -Très fréquents: fatigue (jusqu'à 10%).
• -Fréquents: dorsalgies et autres douleurs (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
• -Des idées suicidaires et un comportement suicidaire peuvent survenir lors du traitement, quelle que soit l'indication dans laquelle la lamotrigine est administrée. Les observations correspondantes pour les deux indications figurent dans les tableaux suivants:
• +Très fréquent: fatigue (jusqu'à 10%).
• +Fréquent: dorsalgies et autres douleurs (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
• +Des idées suicidaires et un comportement suicidaire peuvent survenir lors du traitement, quelle que soit l'indication dans laquelle la lamotrigine est administrée. Les observations correspondantes pour les deux indications sont présentées dans les tableaux suivants:
• - Lamotrigine Placebo OR (IC 95%) p
• -Suicidalité globale 29/1212 (2.4%) 19/1054 (1.8%) 1.31 (0.73; 2.39) 0.46
• + Lamotrigine Placebo OR (IC 95%) Valeur p
• +Suicidalité totale 29/1212 (2,4%) 19/1054 (1,8%) 1,31 (0,73; 2,39) 0,46
• -Idées suicidaires 19/1212 (1.6%) 15/1054 (1.4%) 1.08 (0.54; 2.18) 0.86
• -Actes préliminaires 1/1212 (0.1%) 0/1054 (0.0%) inf (0.05; inf) 0.50
• -Tentatives de suicide 7/1212 (0.6%) 4/1054 (0.4%) 1.51 (0.43; 5.98) 0.56
• -Suicide accompli 2/1212 (0.2%) 0/1054 (0.0%) inf (0.21; inf) 0.50
• +idées suicidaires 19/1212 (1,6%) 15/1054 (1,4%) 1,08 (0,54; 2,18) 0,86
• +actes préliminaires 1/1212 (0,1%) 0/1054 (0,0%) inf (0,05; inf) 0,50
• +tentatives de suicide 7/1212 (0,6%) 4/1054 (0,4%) 1,51 (0,43; 5,98) 0,56
• +suicide accompli 2/1212 (0,2%) 0/1054 (0,0%) inf (0,21; inf) 0,50
• -Données groupées des études contrôlées par placebo avec au total 11 antiépileptiques** dont la lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»)
• +Données groupées des études contrôlées par placebo avec au total 11 antiépileptiques*
• +* dont la lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»)
• -Suicidalité globale 104/27863 0.37% 38/16029 0.24% 1.58
• +Suicidalité totale 104/27863 0,37% 38/16029 0,24% 1,58
• -Idées suicidaires 67/27863 0.24% 29/16029 0.18% 1.33
• -Actes préliminaires 3/27863 0.01% 1/16029 <0.01% 1.73
• -Tentatives de suicide 30/27863 0.11% 8/16029 0.04% 2.16
• -Suicide accompli 4/27863 0.01% 0/16029 0.00% –
• +idées suicidaires 67/27863 0,24% 29/16029 0,18% 1,33
• +actes préliminaires 3/27863 0,01% 1/16029 <0,01% 1,73
• +tentatives de suicide 30/27863 0,11% 8/16029 0,04% 2,16
• +suicide accompli 4/27863 0.01% 0/16029 0.00% –
• -Signes et symptômes
• -Des rapports font état d'une prise de doses uniques s'élevant à plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale. Certains de ces cas ont eu une issue fatale. Des symptômes tels que nystagmus, ataxie, obnubilation, crises de grand mal et coma sont survenus. Un élargissement du complexe QRS (retard de conduction intraventriculaire) a également été observé après un surdosage.
• +Symptômes et signes
• +Des rapports font état d'une prise de doses uniques s'élevant à plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale. Certains de ces cas ont eu une issue fatale. Des symptômes tels que nystagmus, ataxie, troubles de la conscience, crises de grand mal et coma sont survenus. Un élargissement du complexe QRS (retard de conduction intraventriculaire) a également été observé après un surdosage.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique à la lamotrigine.
• -En cas de surdosage, le patient doit être hospitalisé et traité par des mesures de soutien, le cas échéant en faisant appel au centre national d'information toxicologique. Un traitement visant à diminuer la résorption (charbon activé) doit être administré si cela est indiqué. Le traitement devra ensuite être adapté aux besoins cliniques. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 volontaires présentant une insuffisance rénale, 20 % de la lamotrigine ont été éliminés de l'organisme pendant une séance d'hémodialyse de 4 heures.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique à la lamotrigine. En cas de surdosage, le patient doit être hospitalisé et traité par des mesures de soutien, le cas échéant en faisant appel au centre national d'information toxicologique. Un traitement visant à diminuer la résorption (charbon actif) doit être administré si cela est indiqué. Le traitement devra ensuite être adapté aux besoins cliniques. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 sujets présentant une insuffisance rénale, 20% de la lamotrigine ont été éliminés de l'organisme en une séance d'hémodialyse de 4 heures.
• -Les résultats d'études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux de sodium voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage dépendant du voltage des décharges qui se répètent en permanence et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, l'acide aminé qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.
• +Les résultats d'études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage voltage-dépendant des décharges qui se répètent en permanence et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, l'acide aminé qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.
• -Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de l'oculomotricité et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
• +Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de l'oculomotricité fine et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
• -L'efficacité de la lamotrigine pour la prévention des phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée dans deux études pivotales.
• -Ces deux études indépendantes, multicentriques et randomisées, ont été menées en double aveugle comparativement à un placebo et au lithium pour évaluer l'efficacité d'une dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003) ou d'une dose variable de lamotrigine (étude SCAB2006) pour la prévention à long terme des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s'agissait de patients qui avaient présenté juste auparavant ou présentaient encore un épisode dépressif (étude SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (étude SCAB2006). Après l'obtention d'une stabilisation grâce à la lamotrigine en monothérapie ou à un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été répartis par randomisation en différents groupes de traitement: dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/L) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
• -Les patients ont été affectés par randomisation à une monothérapie donnée qui a été poursuivie sous surveillance jusqu'à ce que l'investigateur juge cliniquement nécessaire d'intervenir en prescrivant un autre médicament psychotrope (ou un traitement par des électrochocs) de façon à traiter une récidive/rechute – déjà présente ou imminente – d'épisode affectif de trouble bipolaire. Ce critère d'évaluation (délai écoulé entre la première dose pendant la phase randomisée et la première prescription d'une intervention thérapeutique) était appelé TIME. Les autres critères d'évaluation étaient le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode maniaque (TIMan) et le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode dépressif (TIDep).
• -Dans les deux études, l'analyse principale du délai écoulé jusqu'à la survenue d'un événement bipolaire quelconque (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (tableau 1), du TIDep (tableau 2) et du TIMan (tableau 3) a montré qu'au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe lamotrigine que dans le groupe placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p <0,05).
• -Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIME (ABE)*
• +L'efficacité de la lamotrigine pour la prévention des phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée dans deux études pivots.
• +Ces deux études indépendantes, multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo et lithium ont été menées en double aveugle pour évaluer l'efficacité d'une dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003) ou d'une dose variable de lamotrigine (étude SCAB2006) pour la prévention à long terme des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s'agissait de patients qui avaient présenté récemment ou présentaient encore un épisode dépressif (étude SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (étude SCAB2006). Après l'obtention d'une stabilisation grâce à la lamotrigine en monothérapie ou à un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été répartis par randomisation en différents groupes de traitement: dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
• +Les patients ont été affectés par randomisation à une monothérapie donnée, qui a été poursuivie sous surveillance jusqu'à ce que l'investigateur juge cliniquement nécessaire d'intervenir en prescrivant un autre médicament psychotrope (ou un traitement par des électrochocs) de façon à traiter une récidive/rechute – déjà présente ou imminente – d'épisode affectif de trouble bipolaire. Ce critère d'évaluation (délai écoulé entre la première dose pendant la phase randomisée et la première prescription d'une intervention thérapeutique) était appelé TIME. Les autres critères d'évaluation étaient le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode maniaque (TIMan) et le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode dépressif (TIDep).
• +Dans les deux études, l'analyse principale du délai écoulé jusqu'à la survenue d'un événement bipolaire quelconque (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (tableau 1), du TIDep (tableau 2) et du TIMan (tableau 3) a montré qu'au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe sous lamotrigine que dans le groupe sous placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour les critères TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p <0,05).
• +Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIME (ABE)*
• -* Dans cette analyse, tous les participants qui ont interrompu l'étude avant d'avoir atteint le TIME ont été considérés comme ayant atteint le TIME, à l'exception des participants chez lesquels l'événement indésirable motivant l'arrêt du traitement n'était pas imputable à la symptomatologie d'un trouble bipolaire.
• -Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIDep
• +* Dans cette analyse, tous les participants qui ont interrompu l'étude avant d'avoir satisfait au critère TIME ont été considérés comme ayant satisfait à ce critère, à l'exception des participants chez lesquels l'événement indésirable qui a motivé l'arrêt du traitement n'était pas imputable à la symptomatologie d'un trouble bipolaire.
• +Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIDep
• -Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIMan
• +Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIMan
• -Durée du traitement Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigine N = 165 Placebo N = 69 Lithium N = 44 Lamotrigine N = 58
• +Durée du traitement Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigine N = 165 Placebo N = 69 Lithium N=44 Lamotrigine N = 58
• -Pendant la période d'étude, le risque d'intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine comparativement au groupe placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p <0,05).
• +Pendant la durée de l'étude, le risque d'intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine par rapport au groupe sous placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p <0,05).
• -Chez les volontaires sains, la lamotrigine est rapidement et totalement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en environ 2,5 heures (Tmax).
• +Chez des volontaires sains, la lamotrigine est rapidement et totalement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en environ 2,5 heures (Tmax).
• -La prise d'aliments allonge le Tmax à 3,4 heures. Cela n'a toutefois probablement pas de conséquence clinique puisque la quantité absorbée reste inchangée.
• +La prise d'aliments allonge le Tmax, qui atteint 3,4 heures. Cela n'a toutefois probablement pas de conséquence clinique puisque la quantité absorbée reste inchangée.
• -Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise des phénomènes toxiques.
• +Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise une toxicité.
• -Il n'existe pas de données à propos du franchissement de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +On ne dispose d'aucune donnée relative au passage de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (cf. «Grossesse, allaitement»).
• -L'élimination est essentiellement urinaire. Environ 94% de la dose administrée sont décelés dans l'urine, dont en moyenne 10% sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous forme de métabolite 2-N-méthyl et 4% sous forme de métabolites non identifiés précisément. Environ 2% de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance moyenne à l'état d'équilibre chez l'adulte sain est de 39 ± 14 ml/min. La demi-vie d'élimination moyenne chez l'adulte sain est comprise entre 24 et 35 heures. Elle baisse à environ 15 heures lorsque la lamotrigine est administrée simultanément à un inducteur de la glucuronidation tel que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de comédication avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut augmenter en moyenne à 70 heures (±14 heures). La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose.
• -La clairance corporelle totale présente de grandes fluctuations interindividuelles dues à une vitesse du métabolisme variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.
• +L'élimination est essentiellement urinaire. Environ 94% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine, dont en moyenne 10% environ sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous forme de métabolite 2-N-méthyl et 4% sous forme de métabolites non identifiés précisément. Environ 2% de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance moyenne à l'état d'équilibre chez l'adulte en bonne santé est de 39 ± 14 ml/min. La demi-vie d'élimination moyenne chez l'adulte en bonne santé est comprise entre 24 et 35 heures. Elle baisse à environ 15 heures lorsque la lamotrigine est administrée en association avec un inducteur de la glucuronidation tel que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement d'association avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut augmenter en moyenne à 70 heures (± 14 heures). La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose.
• +La clairance corporelle totale fait l'objet d'importantes variations interindividuelles dues à une vitesse du métabolisme variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Dans une étude, la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine chez 24 volontaires atteints d'une insuffisance hépatique de différents degrés de sévérité a été comparée à celle observée chez 12 sujets sains. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance a été de 0,31 ml/min/kg (degré A), 0,24 ml/min/kg (degré B) et 0,10 ml/min/kg (degré C), par rapport à 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Des études pharmacocinétiques menées avec une dose unique chez des insuffisants rénaux ont montré que la pharmacocinétique de la lamotrigine était peu modifiée, mais que la concentration plasmatique du principal métabolite glucuronoconjugué était multipliée par presque 8 par suite de la réduction de la clairance rénale.
• -Patients âgés
• -Les résultats d'une analyse de population ayant inclus des patients épileptiques jeunes et âgés n'ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans par rapport à 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes par rapport à 37 ml/min chez les patients âgés).
• -La pharmacocinétique de la lamotrigine a en outre été étudiée chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance a été en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (de 0,31 à 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans après administration de doses uniques allant de 30 à 450 mg.
• -Enfants et adolescents
• -La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l'enfant que chez l'adulte (en moyenne environ 7 heures) quand la lamotrigine est administrée avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d'administration concomitante de lamotrigine et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45–50 heures.
• +Enfants:
• +La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l'enfant que chez l'adulte (en moyenne environ 7 heures) quand Lamotrin-Mepha est administré avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d'administration concomitante de Lamotrin-Mepha et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45-50 heures.
• +Patients âgés:
• +Les résultats d'une analyse de population ayant inclus des patients épileptiques jeunes et âgés n'ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans par rapport à 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes par rapport à 37 ml/min chez les patients âgés).
• +La pharmacocinétique de la lamotrigine a en outre été étudiée chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance était en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (de 0,31 à 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans après administration de doses uniques allant de 30 à 450 mg.
• +Patients insuffisants rénaux:
• +Des études pharmacocinétiques menées avec une dose unique chez des insuffisants rénaux ont montré que la pharmacocinétique de la lamotrigine était peu modifiée, mais que la concentration plasmatique du principal métabolite glucuronoconjugué était multipliée par presque 8 par suite de la réduction de la clairance rénale.
• +Patients insuffisants hépatiques:
• +Dans une étude, la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine chez 24 sujets atteints d'une insuffisance hépatique de différents degrés de sévérité a été comparée à celle observée chez 12 sujets sains. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance était de 0,31 ml/min/kg (grade A), 0,24 ml/min/kg (grade B) et 0,10 ml/min/kg (grade C), par rapport à 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.
• -L'inhibition in vitro des canaux hERG provoquée par la lamotrigine n'a été observée qu'à 323 µM, ce qui est cependant 9 fois plus élevé que la concentration de substance non liée de 9 µg/ml (35 µM) chez l'être humain.
• +L'inhibition in vitro des canaux hERG provoquée par la lamotrigine n'a été observée qu'à 323 µM, ce qui est cependant au moins 9 fois plus élevé que la concentration de substance non liée de 9 µg/ml (35 µM) chez l'être humain.
• -Les résultats d'une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne fait pas encourir de risque génétique à l'être humain.
• +Les résultats d'une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne présente aucun risque génétique pour l'être humain.
• -Fertilité
• -Lors des études de toxicité sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux. Par contre, on ne dispose d'aucune donnée chez l'être humain.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études portant sur la toxicité sur la reproduction de la lamotrigine chez l'animal à des doses inférieures à la dose de 400 mg/jour utilisée chez l'être humain [sur la base de la surface corporelle (mg/m2)], ont montré une toxicité sur le développement (mortalité accrue, diminution du poids corporel, augmentation des variantes structurelles, troubles neurocomportementaux), mais n'ont révélé aucun effet tératogène.
• +Lors des études sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux.
• -Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP). Les résultats positifs doivent donc être vérifiés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
• +Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP). Les résultats positifs doivent donc être confirmés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver Lamotrin-Mepha dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• -Juillet 2020.
• -Numéro de version interne: 15.1
• +Février 2021.
• +Numéro de version interne: 16.1