• -Poudre: glycine, mannitol, phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté.
• -Solvant: eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable.
• -Chaque flacon de poudre contient 10 mg, 15 mg ou 20 mg de pegvisomant.
• -Chaque seringue pré-remplie de solvant contient 1 ml d'eau pour préparation injectable.
• -1 ml de solution contient après reconstitution 10 mg, 15 mg ou 20 mg de pegvisomant.
• -
• +Poudre: Glycinum, Mannitolum, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricum.
• +Solvant: Aqua ad iniectabilia.
• +
• +
• -La poursuite du traitement avec les analogues de la somatostatine sera soigneusement évaluée car une association de Somavert avec ces derniers n'a pas fait l'objet d'études.
• +La fonction hépatique doit être évaluée avant l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Les doses >20 mg doivent être administrées en 2 injections ou plus à des endroits différents. La dose d'attaque de 80 mg doit être administrée en 4 injections différentes unitaires de 20 mg.
• +Instructions posologiques particulières
• -Pédiatrie
• +Enfants et adolescents
• -Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Somavert n'ont pas été établies chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il existe des données limitées sur l'utilisation du pegvisomant chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Chez les patients dont les résultats aux tests de la fonction hépatique sont anormaux, un traitement par Somavert ne doit être instauré que sous surveillance régulière des valeurs hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité du pegvisomant n'ont pas été établies chez les patients ayant une insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être fournie.
• -Une augmentation de la sensibilité à l'insuline est possible lors de l'initiation du traitement par Somavert. Un risque accru d'hypoglycémie a été observé chez certains patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux alors qu'ils étaient traités en même temps par Somavert. En conséquence, une réduction des doses d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire chez les patients diabétiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -
• +Une augmentation de la sensibilité à l'insuline est possible lors de l'initiation du traitement par le pegvisomant. Un risque accru d'hypoglycémie a été observé chez certains diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux alors qu'ils étaient traités en même temps par Somavert. En conséquence, une réduction des doses d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Les tumeurs pituitaires sécrétant de l'hormone de croissance peuvent se développer et entraîner des complications graves (par ex. altérations du champ visuel). Le traitement par Somavert ne réduit pas la taille de la tumeur. En conséquence, tous les patients ayant ce type de tumeur doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin d'éviter une éventuelle croissance de la tumeur.
• -Somavert est un antagoniste puissant de l'hormone de croissance. De ce fait, l'administration de Somavert peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d'hormone de croissance. Les concentrations sériques d'IGF-1 doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient en adaptant la posologie de Somavert.
• -Les concentrations sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement par Somavert, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes indiquant une hépatite. Une pathologie obstructive des voies biliaires devra être exclue en cas d'augmentation des concentrations d'ALAT et d'ASAT ou chez les patients avec antécédents de traitement par un analogue de la somatostatine. Si les symptômes de maladie hépatique persistent, arrêter le traitement au Somavert.
• -Une étude clinique conduite avec Somavert chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d'hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques, une réduction des doses d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -Les bénéfices thérapeutiques d'une réduction de la concentration d'IGF-1, qui entraîne une amélioration des conditions cliniques des patients, peuvent vraisemblablement accroître la fertilité des patientes. Si nécessaire, les patientes seront conseillées pour qu'elles utilisent des moyens de contraception adéquats. L'administration de Somavert n'est pas recommandée pendant la grossesse (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
• -L'utilisation de Somavert en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'acromégalie n'a pas été étudiée de façon approfondie.
• +Les tumeurs pituitaires sécrétant de l'hormone de croissance peuvent se développer et entraîner des complications graves (par ex. altérations du champ visuel). Le traitement par le pegvisomant ne réduit pas la taille de la tumeur. En conséquence, tous les patients ayant de telles de tumeurs doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin d'éviter une éventuelle croissance de la tumeur.
• +Surveillance de la fonction hépatique/Procédure en cas d'insuffisance hépatique
• +Avant le début du traitement par le pegvisomant, il convient de déterminer les valeurs hépatiques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], bilirubine totale [TBIL] et phosphatase alcaline [AP]. Selon les résultats, les recommandations suivantes s'appliquent à l'instauration et au suivi de la thérapie par Somavert:
• +·Si les valeurs hépatiques se situent dans la fourchette normale, les transaminases doivent être surveillées à des intervalles de 4 à 6 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement. Au cours des 6 mois suivants, les contrôles doivent être effectués à des intervalles de trois mois, puis tous les 6 mois au cours de l'année suivante. Un contrôle est également indiqué dans tous les cas lorsqu'un patient développe des symptômes cliniques qui pourraient indiquer une hépatite ou d'autres lésions hépatiques (par exemple, fatigue, douleur dans la région abdominale supérieure droite, nausées, vomissements, jaunisse, œdèmes d'origine inconnue, ascite, tendance ecchymotique). Si aucune modification des transaminases (ni aucun signe clinique de lésion hépatique) ne survient jusqu'à la fin de la deuxième année de traitement, les contrôles réguliers peuvent être abandonnés.
• +·Si les valeurs hépatiques du patient augmentent pendant le traitement par le pegvisomant, il convient de suivre la procédure ci-dessous.
• +·Si les valeurs hépatiques sont élevées avant le début du traitement, mais qu'aucune d'entre elles ne dépasse le triple de la limite supérieure de la fourchette normale (≤3x ULN), les valeurs hépatiques (y compris bilirubine et PA) doivent être surveillées à intervalles mensuels pendant au moins un an après le début du traitement et deux fois par an pendant l'année suivante.
• +·Si une ou plusieurs valeurs hépatiques s'élèvent à >3x ULN avant le début de la thérapie, un traitement par pegvisomant ne doit être envisagé qu'après une analyse complète des causes du trouble de la fonction hépatique. En premier lieu, une cholélithiase/cholédocholithiase doit être exclue, en particulier chez les patients ayant reçu un prétraitement aux analogues de la somatostatine. L'utilisation de Somavert peut être envisagée en fonction des résultats de l'analyse. Dans ce cas, les valeurs hépatiques et les éventuels signes cliniques de lésions hépatiques doivent être surveillés très étroitement.
• +Si le patient développe une augmentation des valeurs hépatiques et/ou des signes cliniques d'un trouble de la fonction hépatique/d'une hépatite au cours du traitement par Somavert, il convient d'appliquer les recommandations suivantes:
• +·Augmentation des transaminases limitée à ≤3x ULN: le traitement par Somavert peut être poursuivi sous contrôle mensuel des valeurs hépatiques. Si les valeurs hépatiques continuent à augmenter, il faut envisager l'arrêt du traitement.
• +·Transaminases >3x ULN et <5x ULN sans élévation simultanée de la bilirubine et sans signes cliniques de lésions hépatiques: le traitement par Somavert peut être poursuivi sous contrôle hebdomadaire des valeurs hépatiques. Si les valeurs hépatiques continuent à augmenter, il faut envisager l'arrêt du traitement.Un examen diagnostique exhaustif doit être effectué afin d'exclure d'autres causes du trouble de la fonction hépatique.
• +·Transaminases ≥5x ULN ou ≥3x ULN accompagnées d'une augmentation simultanée de la bilirubine sérique (avec ou sans signes cliniques de lésions hépatiques): le traitement par Somavert doit être interrompu immédiatement. Il convient de procéder à un examen diagnostique exhaustif. À cet effet, les valeurs hépatiques en particulier doivent être étroitement surveillées pour permettre de détecter à quel moment elles reviennent dans la fourchette normale.Indépendamment de la cause du trouble de la fonction hépatique, une reprise prudente du traitement par le pegvisomant sous surveillance étroite des valeurs hépatiques peut être envisagée après normalisation des valeurs hépatiques.
• +·Signes d'hépatite ou d'une autre lésion hépatique (p.ex. jaunisse, bilirubinurie, fatigue, nausée, vomissements, douleur dans la région abdominale supérieure droite, ascite, œdèmes d'origine inconnue, tendance ecchymotique accrue): un examen diagnostique exhaustif de la fonction hépatique doit être effectué immédiatement. Si la présence d'une lésion hépatique est confirmée, le traitement par Somavert doit être interrompu.
• +Suivi de l'efficacité
• +Le pegvisomant est un antagoniste puissant de l'hormone de croissance. De ce fait, l'administration du pegvisomant peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d'hormone de croissance. Les concentrations sériques d'IGF-1 doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient en adaptant la dose du pegvisomant.
• +Utilisation chez les diabétiques
• +Dans une étude clinique conduite avec le pegvisomant chez des diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux, un risque augmenté d'hypoglycémie dans cette population a été observé. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques, une réduction des doses d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Immunogénicité
• +Le développement d'anticorps isolés anti-hormone de croissance de faible concentration a été observé chez 16.9% des patients traités par Somavert. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue.
• +Fertilité
• +Chez les femmes, la fertilité peut potentiellement être accrue par une réduction de la concentration d'IGF-1. Il doit donc être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives adéquates si nécessaire. L'administration de pergvisomant n'est pas recommandée pendant la grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Autres mises en garde
• +L'utilisation du pegvisomant en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'acromégalie, c'est-à-dire en particulier avec des analogues de la somatostatine n'a pas été spécifiquement étudiée. Le traitement avec les analogues de la somatostatine ne doit être poursuivi durant la thérapie par Somavert qu'après une évaluation individuelle critique des avantages et des risques.
• -Les interactions entre Somavert et d'autres médicaments n'ont pas fait l'objet d'études conventionnelles.
• -Chez les patients traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux, une réduction des doses de ces substances thérapeutiques peut s'avérer nécessaire en raison de l'effet du pegvisomant sur la sensibilité à l'insuline.
• +Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec le pegvisomant.
• +Chez les patients traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux, une réduction des doses de ces substances thérapeutiques peut s'avérer nécessaire en raison de l'influence du pegvisomant sur la sensibilité à l'insuline.
• -Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ne sont pas suffisantes concernant les répercussions sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, l'accouchement et le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
• -Le pegvisomant ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• -On ignore si le pegvisomant passe dans le lait maternel. C'est pourquoi Somavert ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, ou l'allaitement devra être arrêté.
• +Les données recueillies chez l'humain concernant l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude contrôlée sur les femmes enceintes exposées.
• +Les études réalisées chez l'animal ne sont pas suffisantes concernant les répercussions sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, l'accouchement et le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
• +Le pegvisomant ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf nécessité absolue. Si la préparation est utilisée pendant une grossesse, les taux d'IGF-1 doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours du premier trimestre. Dans certaines circonstances, un ajustement de la posologie peut s'avérer nécessaire durant la grossesse.
• +On ignore si le pegvisomant passe dans le lait maternel. C'est pourquoi il y a lieu de renoncer à l'allaitement lors de l'utilisation du pegvisomant.
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas fait l'objet d'études.
• +Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. Des effets indésirables tels que fatigue, somnolence et étourdissements, qui peuvent réduire l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, ont été signalés lors de l'utilisation du pegvisomant. Le patient doit savoir comment il réagit au médicament avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dangereuses.
• -La liste ci-dessous regroupe les effets indésirables observés lors des essais cliniques et après la commercialisation (marqué avec (*)). Seuls sont rapportés les effets indésirables pour lesquels un lien de cause à effet avec le traitement par Somavert est au moins suspecté.
• -Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence d'apparition. Les fréquences sont définies ainsi: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), inconnus (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables observés lors de l'utilisation du pegvisomant au cours d'essais cliniques et après la commercialisation sont cités ci-dessous en fonction de leur classification par systèmes organiques (MedDRA) et de leur fréquence. Seuls sont rapportés les effets indésirables pour lesquels un lien de cause à effet avec le traitement par le pegvisomant est au moins suspecté.
• +Les fréquences sont définies ainsi: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents»(≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles).
• -Occasionnels: infection.
• +Occasionnels: autres infections.
• -Occasionnels: thrombopénie, leucopénie, leucocytose, tendances hémorragiques.
• +Occasionnels: thrombopénie, leucopénie, leucocytose, diathèse hémorragique.
• -Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse.
• -Inconnus: réactions d'hypersensibilité* incluant réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes*.
• +Inconnus: réactions d'hypersensibilité (incluant réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et angiœdème).
• -Fréquents: hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, sensation de faim.
• +Fréquents: hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, faim.
• -Occasionnels: irritabilité, apathie, confusion, augmentation de la libido, attaques de panique, baisses de la mémoire immédiate.
• +Occasionnels: irritabilité, apathie, confusion mentale, augmentation de la libido, attaques de panique, perte de la mémoire à court terme.
• -Fréquents: céphalée, fatigue, vertiges, paresthésie, somnolence, tremblements.
• -Occasionnels: hypoesthésie, troubles du goût, migraine, narcolepsie, asthénie, sensation de faiblesse.
• +Fréquents: céphalée, étourdissements, paresthésies, tremblements, somnolence.
• +Occasionnels: hypoesthésies, dysgueusie, migraine, narcolepsie.
• -Occasionnels: diminution de l'acuité visuelle, douleurs oculaires.
• +Occasionnels: asthénopie, douleur oculaire.
• -Inconnus: laryngospasme*.
• +Inconnus: laryngospasme.
• -Fréquents: constipation, nausée, vomissement, abdomen ballonné, dyspepsie, flatulences.
• -Occasionnels: sécheresse buccale, hémorroïdes, hypersalivation, troubles dentaires.
• +Fréquents: distension abdominale, flatulences, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.
• +Occasionnels: bouche sèche, hémorroïdes, ptyalisme, affections dentaires.
• -Fréquents: tests fonctionnels hépatiques anormaux (par exemple augmentation des transaminases) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: test hépatique anormal (par exemple augmentation des transaminases) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: sudation, prurit, éruptions cutanées.
• -Occasionnels: érythème, urticaire, oedème facial, sécheresse cutanée, contusions, tendance aux hématomes, sudation nocturne.
• -Inconnus: angiœdème*, réactions cutanées généralisées* (éruption cutanée, érythème, prurit, urticaire).
• -Affections musculo-squelettiques et sistémiques
• +Fréquents: hyperhidrose, prurit, rash.
• +Occasionnels: érythème, urticaire, œdème de la face, sécheresse cutanée, contusions, tendance ecchymotique accrue, sueurs nocturnes.
• +Inconnus: réactions cutanées généralisées (rash, érythème, prurit, urticaire).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: arthralgie, myalgie, tuméfactions périphériques.
• +Fréquents: arthralgies, myalgie, gonflement périphérique.
• -Occasionnels: hématurie, protéinurie, polyurie, troubles de la fonction rénale.
• +Occasionnels: hématurie, protéinurie, polyurie, atteinte de la fonction rénale.
• -Fréquents: réaction au site d'injection (y compris hypersensibilité au site d'injection), oedèmes périphériques, douleur thoracique, hypertrophie au site d'injection (par exemple lipohypertrophie), douleur.
• -Occasionnels: oedèmes des membres inférieurs, fièvre, sensation de malaise général, hématome ou saignement au site d'injection, troubles de la cicatrisation.
• -La majorité des réactions au point d'injection, décrites par un érythème et des plaies douloureuses localisées, étaient spontanément résolutives avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement par Somavert.
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Inconnus: lésion.
• -Le développement d'anticorps isolés anti-hormone de croissance de faible concentration a été observé chez 16,9% des patients traités par Somavert. La signification clinique de ces anticorps est inconnue.
• +Fréquents: réaction au site d'injection (y compris hypersensibilité au site d'injection), fatigue, œdèmes périphériques, douleur thoracique, hypertrophie au site d'injection (par exemple lipohypertrophie), douleur.
• +Occasionnels: asthénie, faiblesse, fièvre, hématome ou hémorragie au site d'injection, retard de cicatrisation.
• +La majorité des réactions au point d'injection, décrites par un érythème et des plaies douloureuses localisées, ont connu une amélioration spontanée ou avec un traitement symptomatique local, malgré la poursuite du traitement par Somavert.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L'expérience sur un surdosage de Somavert est limitée. Le seul cas de surdosage aigu décrit un patient qui a reçu 80 mg/jour pendant 7 jours et qui a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse buccale. Dans la semaine suivant l'arrêt du traitement, les effets indésirables suivants ont été observés: insomnie, surcroît de fatigue, léger oedème du pied, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après l'arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d'injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables à Somavert.
• -
• +L'expérience sur un surdosage avec le pegvisomant est limitée. Le seul cas de surdosage aigu décrit un patient qui a reçu 80 mg/jour pendant 7 jours et qui a présenté un léger surcroît de fatigue et une bouche sèche. Dans la semaine suivant l'arrêt du traitement, les effets indésirables suivants ont été observés: insomnie, surcroît de fatigue, léger oedème du pied, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après l'arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d'injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables au pegvisomant.
• +Mécanisme d'action et effet pharmacodynamique
• +
• -Le pegvisomant se lie aux récepteurs de l'hormone de croissance situés sur la surface cellulaire où il bloque la liaison de l'hormone de croissance et interfère ainsi avec la transduction intracellulaire des signaux de l'hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l'hormone de croissance et n'interagit pas avec les récepteurs d'autres cytokines, dont la prolactine. L'inhibition de l'action de l'hormone de croissance par le pegvisomant entraîne une baisse des concentrations sériques d'IGF-1, ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l'hormone de croissance telles que l'IGF-1 libre, la sous-unité acide-labile de l'IGF-1 (ALS) et la protéine de liaison IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3).
• -Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant le pegvisomant au placebo et d'une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d'IGF-1 (p<0,0001), d'IGF-1 libre (p<0,05), d'IGFBP-3 (p<0,05) et d'ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l'inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. A la fin de cette étude (semaine 12), le taux sérique d'IGF-1 s'est normalisé chez 9,7% des sujets sous placebo, chez 38,5% des sujets traités par Somavert 10 mg/jour, chez 75% des sujets traités par Somavert 15 mg/jour et chez 82% des sujets traités par Somavert 20 mg/jour.
• -Des améliorations statistiquement significatives du score total des signes et symptômes ont été observées pour tous les dosages par rapport au placebo (p<0,05).
• -Un groupe de 38 patients acromégales a été suivi pendant au moins 12 mois consécutifs (moyenne = 55 semaines) dans le cadre d'une étude ouverte, à long terme, avec titration de la dose et administration quotidienne de pegvisomant. Dans cette cohorte, la concentration moyenne d'IGF-1 a chuté de 917 ng/ml avant l'administration de pegvisomant à 299 ng/ml après son administration, et 92% des patients ont atteint une concentration d'IGF-1 normale (ajustée en fonction de l'âge).
• +Le pegvisomant se lie aux récepteurs de l'hormone de croissance situés sur la surface cellulaire où il bloque la liaison de l'hormone de croissance et interfère ainsi avec la transduction intracellulaire des signaux de l'hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l'hormone de croissance et n'interagit pas avec les récepteurs d'autres cytokines, dont la prolactine.
• +L'inhibition de l'action de l'hormone de croissance par le pegvisomant entraîne une baisse des concentrations sériques d'IGF-1, ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l'hormone de croissance telles que l'IGF-1 libre, la sous-unité acide-labile de l'IGF-1 (ALS) et la protéine de liaison IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité du pegvisomant a été étudiée au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et d'une durée de 12 semaines sur des patients acromégales (n=112). Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d'IGF-1 (p<0.0001), d'IGF-1 libre (p<0.05), d'IGFBP-3 (p<0.05) et d'ALS (p<0.05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l'inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. A la fin de cette étude (semaine 12), le taux sérique d'IGF-1 s'est normalisé chez 9.7% des patients sous placebo, chez 38.5% des patients traités par Somavert 10 mg/jour, chez 75% des patients traités par Somavert 15 mg/jour et chez 82% des patients traités par Somavert 20 mg/jour.
• +Des améliorations statistiquement significatives du score total des signes et symptômes ont été observées pour tous les dosages par rapport au placebo (p<0.05).
• +Un groupe de 38 patients acromégales a été suivi pendant au moins 12 mois consécutifs (moyenne = 55 semaines) dans le cadre d'une étude ouverte, à long terme, avec titration de la dose et administration quotidienne de pegvisomant. Dans cette cohorte, la concentration moyenne d'IGF-1 a chuté de 917 ng/ml avant l'administration de pegvisomant à 299 ng/ml après son administration, et 92% des patients ont atteint une concentration d'IGF-1 normale (en adéquation avec l'âge).
• -Après administration sous-cutanée, l'absorption du pegvisomant est lente et prolongée; les pics sériques du pegvisomant ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l'administration. L'absorption moyenne d'une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse.
• -Aucune linéarité n'est observée près l'administration sous-cutanée d'une dose unique de pegvisomant à des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité est observée à l'état d'équilibre dans les études pharmacocinétiques de population. Les données issues de 2 études à long terme menées sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de pegvisomant montrent des concentrations sériques moyennes de pegvisomant (± DS) d'environ 8800 ± 6300 ng/ml pour la dose de 10 mg, d'environ 13 200 ± 8000 ng/ml pour la dose de 15 mg et d'environ 15 600 ± 10 300 ng/ml pour la dose de 20 mg.
• +Après administration sous-cutanée, l'absorption du pegvisomant est lente et prolongée; les pics sériques du pegvisomant ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l'injection. La biodisponibilité était de 57% en cas d'administration par voie sous-cutanée.
• +Après l'administration sous-cutanée de doses uniques de 10, 15 ou 20 mg de pegvisomant, la pharmacocinétique n'était pas linéaire. À l'état d'équilibre cependant, une cinétique proche de la linéarité est observée dans les analyses cinétiques de population. Les données issues de 2 études à long terme menées sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent des concentrations sériques moyennes de pegvisomant (± DS) d'environ 8'800 ± 6'300 ng/ml pour la dose de 10 mg, d'environ 13'200 ± 8'000 ng/ml pour la dose de 15 mg et d'environ 15'600 ± 10'300 ng/ml pour la dose de 20 mg.
• -Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées situées entre 10 et 20 mg/jour.
• +Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées situées de 10 à 20 mg/jour.
• -La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance systémique totale. L'élimination sérique du pegvisomant est lente. La demi-vie moyenne après administration unique ou répétée est estimée généralement entre 74 et 172 heures.
• +La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance systémique totale. L'élimination sérique du pegvisomant est lente. La demi-vie moyenne après administration unique ou répétée est estimée généralement entre 74 et 172 h.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance systémique totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus élevées.
• -Aucune donnée pharmacocinétique portant sur des populations spécifiques (enfants, insuffisants rénaux et hépatiques) n'est disponible.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance systémique totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus élevées.
• +Aucune donnée pharmacocinétique portant sur les patients pédiatriques ou gériatriques ainsi que sur les insuffisants rénaux ou hépatiques n'est disponible.
• -Une étude de 6 mois menée chez le rat ainsi que chez le singe a montré une diminution de la phosphatase alcaline, ce qui reflète l'effet pharmacologique de Somavert – l'inhibition de l'activation des ostéoblastes, induit par l'hormone de croissance/IGF-1. Dans une étude de 6 mois menée chez le rat, une faible augmentation des néphropathies spontanées, chroniques et progressives avec une protéinurie sont apparues chez les femelles. La pertinence pour l'être humain de ce résultat rénal et n'apparaissant que chez le rat femelle n'est pas élucidée. Les données cliniques disponibles n'ont montré aucun indice parlant pour un effet rénal défavorable chez les patients sous traitement de longue durée par Somavert.
• -Le schéma thérapeutique utilisé chez le singe avec une administration de pegvisomant une fois par semaine ne correspond pas au schéma thérapeutique utilisé en clinique. Les valeurs AUC obtenues ainsi dans l'intervalle des NOEL («no observed effect levels») étaient en-dessous de l'exposition observée chez les patients recevant une posologie thérapeutique.
• +Une étude de 6 mois menée chez le rat ainsi que chez le singe a montré une diminution de la phosphatase alcaline, ce qui reflète l'effet pharmacologique du pegvisomant – l'inhibition de l'activation des ostéoblastes, induit par l'hormone de croissance/IGF-1. Dans une étude de 6 mois menée chez le rat, une faible augmentation des néphropathies spontanées, chroniques et progressives avec une protéinurie sont apparues chez les femelles. La pertinence pour l'être humain de ce résultat rénal et n'apparaissant que chez le rat femelle n'est pas élucidée. Les données cliniques disponibles n'ont montré aucun indice parlant pour un effet rénal défavorable chez les patients sous traitement de longue durée par le pegvisomant.
• +Le schéma thérapeutique utilisé chez le singe avec une administration de pegvisomant une fois par semaine ne correspond pas au schéma thérapeutique utilisé en clinique. Les valeurs AUC obtenues ainsi dans l'intervalle des NOEL étaient en-dessous de l'exposition observée chez les patients recevant une posologie thérapeutique.
• -Une analogie structurelle marquée entre Somavert et l'hormone de croissance est à l'origine de réactions croisées avec les méthodes de dosage de l'hormone de croissance disponibles sur le marché. Parce que les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de Somavert chez les patients acromégales sont généralement 100 à 1000 fois supérieures aux concentrations sériques de l'hormone de croissance naturelle, les mesures de concentrations sériques d'hormone de croissance effectuées avec les méthodes de dosage de l'hormone de croissance disponibles sur le marché seront faux. En conséquence, la surveillance ou l'adaptation d'un traitement par Somavert ne devra pas reposer sur les concentrations sériques d'hormone de croissance mesurées avec ces méthodes.
• -Parce que les concentrations sériques d'hormone de croissance peuvent être élevées lors d'un traitement par Somavert, une adaptation posologique s'appuiera uniquement sur les mesures des taux d'IGF-1, même si d'autres méthodes spécifiques pour le dosage de d'hormone de croissance sont disponibles.
• +Une analogie structurelle marquée entre le pegvisomant et l'hormone de croissance est à l'origine de réactions croisées avec les méthodes de dosage de l'hormone de croissance disponibles sur le marché. Parce que les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de pegvisomant chez les patients acromégales sont généralement 100 à 1'000 fois supérieures aux concentrations sériques de l'hormone de croissance naturelle, les mesures de concentrations sériques d'hormone de croissance effectuées avec les méthodes de dosage de l'hormone de croissance disponibles sur le marché seront faux. En conséquence, la surveillance ou l'adaptation d'une dose de Somavert ne devra pas reposer sur les concentrations sériques d'hormone de croissance mesurées avec ces méthodes.
• +Parce que les concentrations sériques d'hormone de croissance peuvent être élevées lors d'un traitement par le pegvisomant, une adaptation posologique s'appuiera uniquement sur les mesures des taux d'IGF-1, même si d'autres méthodes spécifiques pour le dosage de d'hormone de croissance sont disponibles.
• -Somavert ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Somavert ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -À utiliser immédiament après reconstitution. À usage unique.
• +À utiliser immédiatement après reconstitution. À usage unique.
• -Les doses supérieures à 20 mg doivent être administrées en 2 injections ou plus à des endroits différents. La dose d'attaque de 80 mg doit être administrée en 4 injections différentes unitaires de 20 mg.
• -Juin 2016.
• -LLD V008
• +Septembre 2019
• +LLD V011