88 Changements de l'information professionelle Somavert 10 mg |
-Principe actif
- +Principes actifs
-Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant sera administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Par la suite, 10 mg de pegvisomant reconstitué dans 1 ml d'eau pour préparations injectables sera administré une fois par jour par voie sous-cutanée.
-Les doses >20 mg doivent être administrées en 2 injections ou plus à des endroits différents. La dose d'attaque de 80 mg doit être administrée en 4 injections différentes unitaires de 20 mg.
- +Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant sera administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Par la suite, 10 mg de pegvisomant dilués dans 1 ml d'eau pour préparations injectables sera administré une fois par jour par voie sous-cutanée.
- +Les doses >20 mg doivent être administrées en deux injections ou plus à des endroits différents. La dose d'attaque de 80 mg doit être administrée en quatre injections unitaires de 20 mg.
-L'ajustement de la dose se basera sur les taux sériques de Insulin-like-Growth-Factor-1 (IGF-1). Les concentrations sériques d'IGF-1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par paliers de 5 mg/jour afin de maintenir la concentration sérique d'IGF-1 dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient et à obtenir une réponse thérapeutique optimale.
- +L'ajustement de la dose se basera sur les taux sériques de l'Insulin-like-Growth-Factor-1 (IGF-1). Les concentrations sériques d'IGF-1 doivent être mesurées toutes les 4 à 6 semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par paliers de 5 mg/jour afin de maintenir la concentration sérique d'IGF-1 dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient et d'obtenir une réponse thérapeutique optimale.
-Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
- +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
-La sécurité d'emploi et l'efficacité de Somavert n'ont pas été étudiées en pédiatrie.
- +La sécurité et l'efficacité de Somavert n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
-Il existe des données limitées sur l'utilisation du pegvisomant chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Chez les patients dont les résultats aux tests de la fonction hépatique sont anormaux, un traitement par Somavert ne doit être instauré que sous surveillance régulière des valeurs hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Il existe des données limitées sur l'utilisation du pegvisomant chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients présentant des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, un traitement par Somavert ne doit être instauré qu'après un bilan diagnostique préalable et sous surveillance régulière des valeurs hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
-La sécurité d'emploi et l'efficacité du pegvisomant n'ont pas été établies chez les patients ayant une insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être fournie.
- +La sécurité et l'efficacité du pegvisomant n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être fournie.
-Une augmentation de la sensibilité à l'insuline est possible lors de l'initiation du traitement par le pegvisomant. Un risque accru d'hypoglycémie a été observé chez certains diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux alors qu'ils étaient traités en même temps par Somavert. En conséquence, une réduction des doses d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
- +Une augmentation de la sensibilité à l'insuline est possible lors de l'initiation du traitement par le pegvisomant. Un risque accru d'hypoglycémie a été observé chez certains diabétiques traités par insuline ou par antidiabétiques oraux au cours du traitement par Somavert. En conséquence, une réduction des doses d'insuline ou d'antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
-Les tumeurs pituitaires sécrétant de l'hormone de croissance peuvent se développer et entraîner des complications graves (par ex. altérations du champ visuel). Le traitement par le pegvisomant ne réduit pas la taille de la tumeur. En conséquence, tous les patients ayant de telles de tumeurs doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin d'éviter une éventuelle croissance de la tumeur.
- +Les tumeurs pituitaires sécrétant de l'hormone de croissance peuvent se développer et entraîner des complications graves (par ex. altérations du champ visuel). Le traitement par le pegvisomant ne réduit pas la taille de la tumeur. En conséquence, tous les patients présentant de telles tumeurs doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin d'éviter une éventuelle croissance de la tumeur.
-Avant le début du traitement par le pegvisomant, il convient de déterminer les valeurs hépatiques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], bilirubine totale [TBIL] et phosphatase alcaline [AP]. Selon les résultats, les recommandations suivantes s'appliquent à l'instauration et au suivi de la thérapie par Somavert:
-·Si les valeurs hépatiques se situent dans la fourchette normale, les transaminases doivent être surveillées à des intervalles de 4 à 6 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement. Au cours des 6 mois suivants, les contrôles doivent être effectués à des intervalles de trois mois, puis tous les 6 mois au cours de l'année suivante. Un contrôle est également indiqué dans tous les cas lorsqu'un patient développe des symptômes cliniques qui pourraient indiquer une hépatite ou d'autres lésions hépatiques (par exemple, fatigue, douleur dans la région abdominale supérieure droite, nausées, vomissements, jaunisse, œdèmes d'origine inconnue, ascite, tendance ecchymotique). Si aucune modification des transaminases (ni aucun signe clinique de lésion hépatique) ne survient jusqu'à la fin de la deuxième année de traitement, les contrôles réguliers peuvent être abandonnés.
-·Si les valeurs hépatiques du patient augmentent pendant le traitement par le pegvisomant, il convient de suivre la procédure ci-dessous.
-·Si les valeurs hépatiques sont élevées avant le début du traitement, mais qu'aucune d'entre elles ne dépasse le triple de la limite supérieure de la fourchette normale (≤3x ULN), les valeurs hépatiques (y compris bilirubine et PA) doivent être surveillées à intervalles mensuels pendant au moins un an après le début du traitement et deux fois par an pendant l'année suivante.
-·Si une ou plusieurs valeurs hépatiques s'élèvent à >3x ULN avant le début de la thérapie, un traitement par pegvisomant ne doit être envisagé qu'après une analyse complète des causes du trouble de la fonction hépatique. En premier lieu, une cholélithiase/cholédocholithiase doit être exclue, en particulier chez les patients ayant reçu un prétraitement aux analogues de la somatostatine. L'utilisation de Somavert peut être envisagée en fonction des résultats de l'analyse. Dans ce cas, les valeurs hépatiques et les éventuels signes cliniques de lésions hépatiques doivent être surveillés très étroitement.
- +Avant le début du traitement par le pegvisomant, il convient de déterminer les valeurs hépatiques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], bilirubine totale [TBIL] et phosphatase alcaline [AP]. Selon les résultats, les recommandations suivantes s'appliquent à l'instauration et au suivi du traitement par Somavert:
- +·Si les valeurs hépatiques se situent dans la fourchette normale, les transaminases doivent être surveillées à des intervalles de 4 à 6 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement. Au cours des 6 mois suivants, les contrôles doivent être effectués à des intervalles de trois mois, puis tous les 6 mois au cours de l'année suivante. Un contrôle est également indiqué dans tous les cas lorsqu'un patient développe des symptômes cliniques qui pourraient indiquer une hépatite ou d'autres lésions hépatiques (par ex. fatigue, douleurs dans la région abdominale supérieure droite, nausées, vomissements, ictère, œdèmes d'origine inconnue, ascite, tendance ecchymotique). Si aucune modification des transaminases (ni aucun signe clinique de lésion hépatique) ne survient jusqu'à la fin de la deuxième année de traitement, les contrôles réguliers peuvent être abandonnés.
- +·Si les valeurs hépatiques du patient augmentent et/ou que le patient développe des signes cliniques d'un trouble hépatique pendant le traitement par le pegvisomant, il convient de suivre la procédure ci-dessous.
- +·Si les valeurs hépatiques sont augmentées avant le début du traitement, mais qu'aucune d'entre elles ne dépasse le triple de la limite supérieure de la normale (≤3x LSN), les valeurs hépatiques (y compris bilirubine et PA) doivent être surveillées à intervalles mensuels pendant au moins un an après le début du traitement et deux fois par an pendant l'année suivante.
- +·Si une ou plusieurs valeurs hépatiques s'élèvent à >3x LSN avant le début du traitement, un traitement par pegvisomant ne doit être envisagé qu'après une analyse complète des causes du trouble de la fonction hépatique. En premier lieu, une lithiase biliaire/cholédocholithiase doit être exclue, en particulier chez les patients ayant reçu un prétraitement par des analogues de la somatostatine. L'utilisation de Somavert peut être envisagée en fonction des résultats de l'analyse. Dans ce cas, les valeurs hépatiques et les éventuels signes cliniques de lésions hépatiques doivent être surveillés très étroitement.
-·Augmentation des transaminases limitée à ≤3x ULN: le traitement par Somavert peut être poursuivi sous contrôle mensuel des valeurs hépatiques. Si les valeurs hépatiques continuent à augmenter, il faut envisager l'arrêt du traitement.
-·Transaminases >3x ULN et <5x ULN sans élévation simultanée de la bilirubine et sans signes cliniques de lésions hépatiques: le traitement par Somavert peut être poursuivi sous contrôle hebdomadaire des valeurs hépatiques. Si les valeurs hépatiques continuent à augmenter, il faut envisager l'arrêt du traitement.Un examen diagnostique exhaustif doit être effectué afin d'exclure d'autres causes du trouble de la fonction hépatique.
-·Transaminases ≥5x ULN ou ≥3x ULN accompagnées d'une augmentation simultanée de la bilirubine sérique (avec ou sans signes cliniques de lésions hépatiques): le traitement par Somavert doit être interrompu immédiatement. Il convient de procéder à un examen diagnostique exhaustif. À cet effet, les valeurs hépatiques en particulier doivent être étroitement surveillées pour permettre de détecter à quel moment elles reviennent dans la fourchette normale.Indépendamment de la cause du trouble de la fonction hépatique, une reprise prudente du traitement par le pegvisomant sous surveillance étroite des valeurs hépatiques peut être envisagée après normalisation des valeurs hépatiques.
-·Signes d'hépatite ou d'une autre lésion hépatique (p.ex. jaunisse, bilirubinurie, fatigue, nausée, vomissements, douleur dans la région abdominale supérieure droite, ascite, œdèmes d'origine inconnue, tendance ecchymotique accrue): un examen diagnostique exhaustif de la fonction hépatique doit être effectué immédiatement. Si la présence d'une lésion hépatique est confirmée, le traitement par Somavert doit être interrompu.
- +·Augmentation des transaminases, mais limitée à ≤3x LSN: le traitement par Somavert peut être poursuivi sous contrôle mensuel des valeurs hépatiques. Si les valeurs hépatiques continuent à augmenter, il faut envisager l'arrêt du traitement.
- +·Transaminases >3x LSN et <5x LSN sans augmentation simultanée de la bilirubine et sans signes cliniques de lésions hépatiques: le traitement par Somavert peut être poursuivi sous contrôle hebdomadaire des valeurs hépatiques. Si les valeurs hépatiques continuent à augmenter, il faut envisager l'arrêt du traitement.
- +·Un examen diagnostique exhaustif doit être effectué afin d'exclure d'autres causes du trouble de la fonction hépatique.
- +·Transaminases ≥5x LSN ou ≥3x LSN accompagnées d'une augmentation simultanée de la bilirubine sérique (avec ou sans signes cliniques de lésions hépatiques): le traitement par Somavert doit être interrompu immédiatement. Il convient de procéder à un examen diagnostique exhaustif. À cet effet, les valeurs hépatiques en particulier doivent être étroitement surveillées pour permettre de détecter à quel moment elles reviennent dans la fourchette normale.
- +·Indépendamment de la cause du trouble de la fonction hépatique, une reprise prudente du traitement par le pegvisomant sous surveillance étroite des valeurs hépatiques peut être envisagée après normalisation des valeurs hépatiques.
- +·Signes d'hépatite ou d'une autre lésion hépatique (par ex. ictère, bilirubinurie, fatigue, nausée, vomissements, douleurs dans la région abdominale supérieure droite, ascite, œdèmes d'origine inconnue, tendance ecchymotique accrue): un examen diagnostique exhaustif de la fonction hépatique doit être effectué immédiatement. Si la présence d'une lésion hépatique est confirmée, le traitement par Somavert doit être interrompu.
-Le pegvisomant est un antagoniste puissant de l'hormone de croissance. De ce fait, l'administration du pegvisomant peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d'hormone de croissance. Les concentrations sériques d'IGF-1 doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient en adaptant la dose du pegvisomant.
- +Le pegvisomant est un antagoniste puissant de l'hormone de croissance. De ce fait, l'administration du pegvisomant peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques accrus d'hormone de croissance. Les concentrations sériques d'IGF-1 doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l'âge du patient en adaptant la dose du pegvisomant.
-Dans une étude clinique conduite avec le pegvisomant chez des diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux, un risque augmenté d'hypoglycémie dans cette population a été observé. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques, une réduction des doses d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
- +Dans une étude clinique conduite avec le pegvisomant chez des diabétiques traités par insuline ou par antidiabétiques oraux, un risque augmenté d'hypoglycémie dans cette population a été observé. En conséquence, chez les patients diabétiques acromégales, une réduction des doses d'insuline ou d'antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
-Chez les femmes, la fertilité peut potentiellement être accrue par une réduction de la concentration d'IGF-1. Il doit donc être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives adéquates si nécessaire. L'administration de pergvisomant n'est pas recommandée pendant la grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).
- +Chez les femmes, la fertilité peut éventuellement être améliorée par une réduction de la concentration d'IGF-1. Il doit donc être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives adéquates si nécessaire. L'administration de pegvisomant n'est pas recommandée pendant la grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).
- +Grossesse
- +Le contrôle de l'acromégalie peut s'améliorer pendant la grossesse. Si nécessaire, la posologie du pegvisomant doit être ajustée en fonction des taux d'IGF-1.
- +
-L'utilisation du pegvisomant en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'acromégalie, c'est-à-dire en particulier avec des analogues de la somatostatine n'a pas été spécifiquement étudiée. Le traitement avec les analogues de la somatostatine ne doit être poursuivi durant la thérapie par Somavert qu'après une évaluation individuelle critique des avantages et des risques.
- +L'utilisation du pegvisomant en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'acromégalie, c'est-à-dire en particulier avec des analogues de la somatostatine n'a pas été spécifiquement étudiée. Le traitement par des analogues de la somatostatine ne doit être poursuivi durant le traitement par Somavert qu'après une évaluation individuelle critique du rapport bénéfice-risque.
-Chez les patients traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux, une réduction des doses de ces substances thérapeutiques peut s'avérer nécessaire en raison de l'influence du pegvisomant sur la sensibilité à l'insuline.
- +Chez les patients traités par insuline ou par antidiabétiques oraux, une réduction des doses de ces substances thérapeutiques peut s'avérer nécessaire en raison de l'influence du pegvisomant sur la sensibilité à l'insuline.
-Les données recueillies chez l'humain concernant l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude contrôlée sur les femmes enceintes exposées.
-Les études réalisées chez l'animal ne sont pas suffisantes concernant les répercussions sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, l'accouchement et le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
-Le pegvisomant ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf nécessité absolue. Si la préparation est utilisée pendant une grossesse, les taux d'IGF-1 doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours du premier trimestre. Dans certaines circonstances, un ajustement de la posologie peut s'avérer nécessaire durant la grossesse.
- +Grossesse
- +Les données recueillies chez l'humain concernant l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude contrôlée sur les femmes enceintes exposées. Les études réalisées avec le pegvisomant chez l'animal n'ont montré aucun effet de toxicité directe ou indirecte sur la grossesse, le développement embryonnaire et/ou le développement fœtal (voir «Données précliniques»).
- +L'administration de pegvisomant n'est pas recommandée durant la grossesse. Le médicament ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
- +Si la préparation est utilisée pendant la grossesse, le taux d'IGF-1 doit être étroitement surveillé, surtout au cours du premier trimestre. Le cas échéant, un ajustement de la dose peut s'avérer nécessaire pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Allaitement
- +Fertilité
- +Le bénéfice thérapeutique d'une réduction de la concentration d'IGF-1 pourrait potentiellement améliorer la fertilité des patientes. Si nécessaire, une méthode contraceptive adaptée doit être recommandée à la patiente. Il n'existe aucune étude réalisée chez l'animal concernant l'effet du pegvisomant sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
-Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. Des effets indésirables tels que fatigue, somnolence et étourdissements, qui peuvent réduire l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, ont été signalés lors de l'utilisation du pegvisomant. Le patient doit savoir comment il réagit au médicament avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dangereuses.
- +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que fatigue, envie de dormir et vertiges, qui peuvent réduire l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, ont été signalés lors de l'utilisation du pegvisomant. Le patient doit connaître sa réaction au médicament avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dangereuses.
-Les effets indésirables observés lors de l'utilisation du pegvisomant au cours d'essais cliniques et après la commercialisation sont cités ci-dessous en fonction de leur classification par systèmes organiques (MedDRA) et de leur fréquence. Seuls sont rapportés les effets indésirables pour lesquels un lien de cause à effet avec le traitement par le pegvisomant est au moins suspecté.
-Les fréquences sont définies ainsi: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents»(≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles).
- +Les effets indésirables observés lors de l'utilisation du pegvisomant au cours d'essais cliniques et/ou après la commercialisation sont cités ci-dessous en fonction de leur classification par systèmes organiques (MedDRA) et de leur fréquence. Seuls sont rapportés les effets indésirables pour lesquels il existe une suspicion justifiée de lien de cause à effet avec le traitement par le pegvisomant.
- +Les fréquences sont définies ainsi: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «Fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
-Inconnus: réactions d'hypersensibilité (incluant réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et angiœdème).
- +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et angiœdème).
-Fréquents: hypercholestérolémie, gain pondéral anormal, hyperglycémie, faim.
- +Fréquents: hypercholestérolémie, poids augmenté, hyperglycémie, faim.
-Occasionnels: irritabilité, apathie, confusion mentale, augmentation de la libido, attaques de panique, perte de la mémoire à court terme.
- +Occasionnels: colère, apathie, confusion mentale, augmentation de la libido, attaques de panique, perte de la mémoire à court terme.
-Fréquents: céphalée, étourdissements, paresthésies, tremblements, somnolence.
- +Fréquents: céphalées, sensation vertigineuse, paresthésies, tremblements, somnolence.
-Inconnus: laryngospasme.
- +Fréquence inconnue: laryngospasme.
-Fréquents: distension abdominale, flatulences, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.
- +Fréquents: distension abdominale, flatulence, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie.
-Fréquents: test hépatique anormal (par exemple augmentation des transaminases) (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Fréquents: test hépatique anormal (par ex. augmentation des transaminases) (voir «Mises en garde et précautions»).
-Occasionnels: érythème, urticaire, œdème de la face, sécheresse cutanée, contusions, tendance ecchymotique accrue, sueurs nocturnes.
-Inconnus: réactions cutanées généralisées (rash, érythème, prurit, urticaire).
- +Occasionnels: érythème, urticaire, œdème de la face, sécheresse cutanée, contusion, tendance ecchymotique accrue, sueurs nocturnes.
- +Fréquence inconnue: réactions cutanées généralisées (rash, érythème, prurit, urticaire).
-Très fréquents: dorsalgies (11.1%).
- +Très fréquents: dorsalgie (11.1%).
-Fréquents: réaction au site d'injection (y compris hypersensibilité au site d'injection), fatigue, œdèmes périphériques, douleur thoracique, hypertrophie au site d'injection (par exemple lipohypertrophie), douleur.
- +Fréquents: réaction au site d'injection (y compris hypersensibilité au site d'injection), fatigue, œdèmes périphériques, douleur thoracique, hypertrophie au site d'injection (par ex. lipohypertrophie), douleur.
-La majorité des réactions au point d'injection, décrites par un érythème et des plaies douloureuses localisées, ont connu une amélioration spontanée ou avec un traitement symptomatique local, malgré la poursuite du traitement par Somavert.
- +La majorité des réactions au site d'injection, décrites comme des érythèmes et des plaies douloureuses localisés, ont connu une amélioration spontanée ou avec un traitement symptomatique local, malgré la poursuite du traitement par Somavert.
-L'expérience sur un surdosage avec le pegvisomant est limitée. Le seul cas de surdosage aigu décrit un patient qui a reçu 80 mg/jour pendant 7 jours et qui a présenté un léger surcroît de fatigue et une bouche sèche. Dans la semaine suivant l'arrêt du traitement, les effets indésirables suivants ont été observés: insomnie, surcroît de fatigue, léger oedème du pied, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après l'arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d'injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent ��tre considérées imputables au pegvisomant.
- +L'expérience sur un surdosage avec le pegvisomant est limitée. Le seul cas de surdosage aigu décrit un patient qui a reçu 80 mg/jour pendant 7 jours et qui a présenté un léger surcroît de fatigue et une bouche sèche. Dans la semaine suivant l'arrêt du traitement, les effets indésirables suivants ont été observés: insomnie, surcroît de fatigue, légers œdèmes du pied, tremblements fins et poids augmenté. Deux semaines après l'arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d'injection et de ponction veineuse ont été observées, qui ont ��té considérées comme potentiellement imputables au pegvisomant.
-Code ATC: H01AX01
-Mécanisme d'action et effet pharmacodynamique
-Le pegvisomant est un analogue de l'hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l'hormone de croissance.
-Le pegvisomant est produit sur une souche de Escherichia coli.
-Le pegvisomant se lie aux récepteurs de l'hormone de croissance situés sur la surface cellulaire où il bloque la liaison de l'hormone de croissance et interfère ainsi avec la transduction intracellulaire des signaux de l'hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l'hormone de croissance et n'interagit pas avec les récepteurs d'autres cytokines, dont la prolactine.
- +Code ATC
- +H01AX01
- +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
- +Le pegvisomant est un analogue de l'hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l'hormone de croissance. Le pegvisomant est produit sur une souche d'Escherichia coli.
- +Le pegvisomant se lie aux récepteurs de l'hormone de croissance situés sur la surface cellulaire où il bloque la liaison de l'hormone de croissance et interfère ainsi avec la transduction intracellulaire des signaux de l'hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l'hormone de croissance, ce qui empêche la survenue d'interactions avec les récepteurs d'autres cytokines, y compris la prolactine.
-L'efficacité du pegvisomant a été étudiée au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et d'une durée de 12 semaines sur des patients acromégales (n=112). Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d'IGF-1 (p<0.0001), d'IGF-1 libre (p<0.05), d'IGFBP-3 (p<0.05) et d'ALS (p<0.05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l'inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. A la fin de cette étude (semaine 12), le taux sérique d'IGF-1 s'est normalisé chez 9.7% des patients sous placebo, chez 38.5% des patients traités par Somavert 10 mg/jour, chez 75% des patients traités par Somavert 15 mg/jour et chez 82% des patients traités par Somavert 20 mg/jour.
-Des améliorations statistiquement significatives du score total des signes et symptômes ont été observées pour tous les dosages par rapport au placebo (p<0.05).
- +L'efficacité du pegvisomant a été évaluée au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et d'une durée de 12 semaines sur des patients acromégales (n=112). Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d'IGF-1 (p<0.0001), d'IGF-1 libre (p<0.05), d'IGFBP-3 (p<0.05) et d'ALS (p<0.05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l'instauration du traitement dans les groupes traités par pegvisomant. À la fin de cette étude (semaine 12), le taux sérique d'IGF-1 s'est normalisé chez 9.7% des patients sous placebo, chez 38.5% des patients traités par Somavert 10 mg/jour, chez 75% des patients traités par Somavert 15 mg/jour et chez 82% des patients traités par Somavert 20 mg/jour.
- +Des améliorations statistiquement significatives du score total des signes et symptômes (p<0.05) ont été observées pour tous les dosages par rapport au placebo.
-Après l'administration sous-cutanée de doses uniques de 10, 15 ou 20 mg de pegvisomant, la pharmacocinétique n'était pas linéaire. À l'état d'équilibre cependant, une cinétique proche de la linéarité est observée dans les analyses cinétiques de population. Les données issues de 2 études à long terme menées sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent des concentrations sériques moyennes de pegvisomant (± DS) d'environ 8'800 ± 6'300 ng/ml pour la dose de 10 mg, d'environ 13'200 ± 8'000 ng/ml pour la dose de 15 mg et d'environ 15'600 ± 10'300 ng/ml pour la dose de 20 mg.
- +Après l'administration sous-cutanée de doses uniques de 10, 15 ou 20 mg de pegvisomant, la pharmacocinétique n'était pas linéaire. À l'état d'équilibre cependant, une pharmacocinétique proche de la linéarité a été observée dans les analyses cinétiques de population. Les données issues de 2 études à long terme menées sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent des concentrations sériques moyennes de pegvisomant (± ET) d'environ 8'800 ± 6'300 ng/ml pour la dose de 10 mg, d'environ 13'200 ± 8'000 ng/ml pour la dose de 15 mg et d'environ 15'600 ± 10'300 ng/ml pour la dose de 20 mg.
-Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées situées de 10 à 20 mg/jour.
- +Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance corporelle totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour.
-Le métabolisme du pegvisomant n'a pas fait l'objet d'études.
-Elimination
-La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance systémique totale. L'élimination sérique du pegvisomant est lente. La demi-vie moyenne après administration unique ou répétée est estimée généralement entre 74 et 172 h.
- +Le métabolisme du pegvisomant n'a pas été étudié.
- +Élimination
- +La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance corporelle totale. L'élimination sérique du pegvisomant est lente. La demi-vie moyenne après administration unique ou répétée est estimée généralement entre 74 et 172 h.
-Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance systémique totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus élevées.
-Aucune donnée pharmacocinétique portant sur les patients pédiatriques ou gériatriques ainsi que sur les insuffisants rénaux ou hépatiques n'est disponible.
- +Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains et chez les patients acromégales. Les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance corporelle totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus élevées.
- +Aucune donnée pharmacocinétique portant sur les patients pédiatriques ou gériatriques ainsi que sur les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'est disponible.
-Une étude de 6 mois menée chez le rat ainsi que chez le singe a montré une diminution de la phosphatase alcaline, ce qui reflète l'effet pharmacologique du pegvisomant – l'inhibition de l'activation des ostéoblastes, induit par l'hormone de croissance/IGF-1. Dans une étude de 6 mois menée chez le rat, une faible augmentation des néphropathies spontanées, chroniques et progressives avec une protéinurie sont apparues chez les femelles. La pertinence pour l'être humain de ce résultat rénal et n'apparaissant que chez le rat femelle n'est pas élucidée. Les données cliniques disponibles n'ont montré aucun indice parlant pour un effet rénal défavorable chez les patients sous traitement de longue durée par le pegvisomant.
-Le schéma thérapeutique utilisé chez le singe avec une administration de pegvisomant une fois par semaine ne correspond pas au schéma thérapeutique utilisé en clinique. Les valeurs AUC obtenues ainsi dans l'intervalle des NOEL étaient en-dessous de l'exposition observée chez les patients recevant une posologie thérapeutique.
-Des données précliniques issues d'études sur la toxicité lors d'administrations répétées chez des rats et des singes n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain. En raison de l'effet pharmacologique marqué chez le singe, des expositions systémiques supérieures à celles obtenues chez les patients sous dose thérapeutique n'ont pas été examinées. Excepté un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal.
-Des histiocytomes fibreux malins, associés à une fibrose et une inflammation histiocytaire, ont été observés lors d'une étude de carcinogénicité chez des rats de sexe masculin au site d'injection lors d'une exposition qui correspond au triple de l'exposition humaine (sur la base de la concentration plasmatique moyenne dans le cadre de deux études à long terme avec une dose journalière de 30 mg). La signification de cette réaction pour l'être humain est inconnue à ce jour.
-Le pegvisomant n'était pas mutagène dans le test de réversion de souches bactériennes, ni clastogène dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains. Dans les modèles animaux de différents carcinomes humains, le pegvisomant n'avait pas de caractère promoteur.
- +Toxicité en cas d'administration répétée
- +Les données précliniques issues d'études menées chez le rat et le singe concernant la toxicité en cas d'administration répétée n'ont révélé aucun danger particulier pour l'être humain. Cependant, en raison d'un effet pharmacologique marqué chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles des patients recevant une posologie thérapeutique n'ont pas été étudiées.
- +Une étude de 6 mois menée chez le rat ainsi que chez le singe a montré une diminution de la phosphatase alcaline, ce qui reflète l'effet pharmacologique du pegvisomant – l'inhibition de l'activation des ostéoblastes, induite par l'hormone de croissance/IGF-1. Dans une étude de 6 mois menée chez le rat, une faible augmentation des néphropathies spontanées, chroniques et progressives avec une protéinurie sont apparues chez les femelles. La pertinence pour l'être humain de ce résultat rénal, qui n'apparaît que chez le rat femelle, n'est pas élucidée. Les données cliniques disponibles ne montrent aucun indice susceptible d'exprimer un effet rénal défavorable chez les patients sous traitement de longue durée par le pegvisomant.
- +Le schéma thérapeutique utilisé chez le singe avec une administration de pegvisomant 1 x par semaine ne correspond pas au schéma thérapeutique utilisé en clinique. Les valeurs de l'ASC (aire sous la courbe) obtenues ainsi dans l'intervalle des NOEL (no-observed-adverse-effect level ou dose sans effet toxique observable) étaient inférieures à l'exposition observée chez les patients recevant une posologie thérapeutique.
- +Génotoxicité
- +Le pegvisomant n'était pas mutagène dans le test de réversion de souches bactériennes, ni clastogène dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains. Dans les modèles animaux de différents carcinomes humains, le pegvisomant n'a pas montré de caractère promoteur.
- +Carcinogénicité
- +Des histiocytomes fibreux malins, associés à une fibrose et une inflammation histiocytaire, ont été observés lors d'une étude de carcinogénicité chez des rats de sexe masculin au site d'injection lors d'une exposition qui correspond au triple de l'exposition humaine (sur la base de la concentration plasmatique moyenne dans le cadre de deux études à long terme avec une dose journalière de 30 mg). La signification de cette réaction pour l'être humain est inconnue à ce jour. L'incidence accrue de tumeurs au niveau des sites d'injection s'explique très probablement par une irritation ainsi que par la sensibilité élevée du rat soumis à des injections sous-cutanées répétées.
- +Toxicité sur la reproduction
- +Aucune étude relative à la fertilité n'a été effectuée.
- +Excepté une étude du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal. Les effets du pegvisomant sur le développement embryonnaire précoce et le développement embryofœtal ont été évalués dans deux études distinctes menées chez des lapines gravides à des doses sous-cutanées de 1, 3 et 10 mg/kg/jour. Aucun indice d'effets tératogènes associés à l'administration de pegvisomant pendant l'organogenèse n'a été révélé. La posologie de 10 mg/kg/jour (correspondant à six fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme en fonction de la surface corporelle) a permis d'observer une augmentation de la perte post-implantation lorsque le pegvisomant était administré entre les jours 0 et 7 de la gestation.
-Une analogie structurelle marquée entre le pegvisomant et l'hormone de croissance est à l'origine de réactions croisées avec les méthodes de dosage de l'hormone de croissance disponibles sur le marché. Parce que les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de pegvisomant chez les patients acromégales sont généralement 100 à 1'000 fois supérieures aux concentrations sériques de l'hormone de croissance naturelle, les mesures de concentrations sériques d'hormone de croissance effectuées avec les méthodes de dosage de l'hormone de croissance disponibles sur le marché seront faux. En conséquence, la surveillance ou l'adaptation d'une dose de Somavert ne devra pas reposer sur les concentrations sériques d'hormone de croissance mesurées avec ces méthodes.
-Parce que les concentrations sériques d'hormone de croissance peuvent être élevées lors d'un traitement par le pegvisomant, une adaptation posologique s'appuiera uniquement sur les mesures des taux d'IGF-1, même si d'autres méthodes spécifiques pour le dosage de d'hormone de croissance sont disponibles.
- +Une analogie structurelle marquée entre le pegvisomant et l'hormone de croissance est à l'origine de réactions croisées avec les méthodes de dosage de l'hormone de croissance disponibles sur le marché. Comme les concentrations sériques thérapeutiques de pegvisomant chez les patients acromégales sont généralement 100 à 1'000 fois supérieures aux concentrations sériques de l'hormone de croissance naturelle, les valeurs de concentrations sériques d'hormone de croissance relevées lors de l'utilisation des méthodes de dosage de l'hormone de croissance disponibles sur le marché seront erronées. Par conséquent, la surveillance ou l'adaptation d'une dose de Somavert ne devra pas se baser sur les concentrations sériques d'hormone de croissance mesurées avec ces méthodes.
- +Comme les concentrations sériques d'hormone de croissance peuvent être augmentées lors d'un traitement par le pegvisomant, une adaptation posologique doit se baser uniquement sur les mesures des taux d'IGF-1, même si d'autres méthodes spécifiques pour le dosage de l'hormone de croissance sont disponibles.
-Somavert ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
- +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
-Remarques concernant le stockage
- +Remarques particulières concernant le stockage
-Ajouter le solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement, sous peine de dénaturer la substance active.
- +Ajouter le solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas agiter, car cela peut dénaturer la substance active.
-Somavert 10 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues pré-remplies de solvant. [A]
-Somavert 15 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues pré-remplies de solvant. [A]
-Somavert 20 mg: 1 flacon de poudre et 1 seringue pré-remplie de solvant. [A]
-Somavert 20 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues pré-remplies de solvant. [A]
- +Somavert 10 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues préremplies de solvant. [A]
- +Somavert 15 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues préremplies de solvant. [A]
- +Somavert 20 mg: 1 flacon de poudre et 1 seringue préremplie de solvant. [A]
- +Somavert 20 mg: 30 flacons de poudre et 30 seringues préremplies de solvant. [A]
-Septembre 2019
-LLD V014
- +Octobre 2020
- +LLD V018
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