• -Principe actif: Salmeterolum (ut Salmeteroli xinafoas).
• +Principes actifs
• +Salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).
• -Nébuliseur-doseur exempt de CFC: Norfluranum (HFA 134a).
• -Diskus: Lactosum q.s. ad pulverem (le lactose contient des protéines lactiques [0,1-0,2%]).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Nébuliseur-doseur exempt de CFC: 120 doses à 25 µg de salmétérol.
• -Diskus: inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 doses unitaires de 50 µg de salmétérol chacune.
• +Nébuliseur-doseur: norflurane (HFA 134a).
• +Diskus: lactose monohydraté 12,4 mg (le lactose contient des protéines lactiques [0,1 – 0,2%]).
• -Serevent est destiné exclusivement à l’inhalation orale.
• -Nébuliseur-doseur exempt de CFC:
• +Serevent est destiné exclusivement à l'inhalation orale.
• +Posologie usuelle
• +Nébuliseur-doseur:
• -Instructions spéciales pour le dosage
• +Instructions posologiques particulières
• -Aucune ajustement posologique est nécessaire chez les personnes âgées ou chez les patients dont la fonction rénale est réduite.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées ou chez les patients dont la fonction rénale est réduite.
• -L’application excessive de médicaments de cette classe de principes actifs pouvant s’accompagner d’effets indésirables, le patient doit être informé de la nécessité de n’augmenter la posologie ou la fréquence d’administration que sur instruction médicale.
• +L'application excessive de médicaments de cette classe de principes actifs pouvant s'accompagner d'effets indésirables, le patient doit être informé de la nécessité de n'augmenter la posologie ou la fréquence d'administration que sur instruction médicale.
• -Hypersensibilité au principe actif ou l'un des excipients, selon la composition du produit.
• +Hypersensibilité au principe actif ou l'un des excipients selon la composition.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas utiliser Serevent Diskus.
• -Les résultats d'une étude américaine de grande envergure (SMART), ayant examiné la tolérance à Serevent ou à un placebo, administrés en adjonction au traitement habituel à des asthmatiques, n'ont révélé aucune différence entre les deux groupes thérapeutiques en ce qui concerne le critère primaire (effets indésirables sévères au niveau des voies respiratoires ou effets indésirables sévères, survenus en rapport avec l'asthme, décès inclus).
• -Une autre analyse a mis en évidence avec Serevent, un nombre faible mais statistiquement plus élevé de décès associés à l'asthme sous Serevent pendant un traitement de 28 semaines (13 cas sur 13'176 patients) par rapport au placebo (3 cas sur 13'179 patients). Ce résultat a entraîné un arrêt prématuré de ces études.
• -Dans une analyse de sous-groupes, aucune différence significative n'a été démontrée au sein du groupe des Caucasiens, mais un risque éventuellement accru a pu être mis en évidence chez les Afro-américains en ce qui concerne les effets indésirables sévères au niveau des voies respiratoires (20 patients versus 7 patients), les effets indésirables sévères en rapport avec l'asthme (19 patients versus 4 patients) et les décès en rapport avec l'asthme (7 patients versus 1 patient). Dans le groupe des patients qui, dans le cadre de leur traitement habituel, avaient utilisé, au début de l'étude, Serevent mais aucun corticostéroïde inhalé, le nombre de décès en rapport avec l'asthme a été plus élevé que dans le groupe placebo (9 patients versus 0 patient). Entre le groupe placebo et le groupe salmétérol des Caucasiens qui ont utilisé au début de l'étude un corticostéroïde inhalé dans le cadre de leur traitement habituel, on a observé également une petite différence concernant les décès d'origine respiratoire mais celle-ci n'était pas significative (7/4586 vs 3/4637). Pour ce qui concerne les décès en rapport avec l'asthme, on n'a toutefois pas observé de différence (1/4586 vs 1/4637).
• +Les résultats d'une étude américaine de grande envergure (SMART), ayant examiné la tolérance à Serevent ou à un placebo, administrés en adjonction au traitement habituel à des asthmatiques, n'ont révélé aucune différence entre les deux groupes thérapeutiques en ce qui concerne le critère primaire (effets indésirables sévères au niveau des voies respiratoires ou effets indésirables sévères, survenus en rapport avec l'asthme, décès inclus). Une autre analyse a mis en évidence avec Serevent, un nombre faible, mais statistiquement plus élevé de décès associés à l'asthme sous Serevent pendant un traitement de 28 semaines (13 cas sur 13'176 patients) par rapport au placebo (3 cas sur 13'179 patients). Ce résultat a entraîné un arrêt prématuré de ces études. Dans une analyse de sous-groupes, aucune différence significative n'a été démontrée au sein du groupe des Caucasiens, mais un risque éventuellement accru a pu être mis en évidence chez les Afro-américains en ce qui concerne les effets indésirables sévères au niveau des voies respiratoires (20 patients versus 7 patients), les effets indésirables sévères en rapport avec l'asthme (19 patients versus 4 patients) et les décès en rapport avec l'asthme (7 patients versus 1 patient). Dans le groupe des patients qui, dans le cadre de leur traitement habituel, avaient utilisé, au début de l'étude, Serevent, mais aucun corticostéroïde inhalé, le nombre de décès en rapport avec l'asthme a été plus élevé que dans le groupe placebo (9 patients versus 0 patient). Entre le groupe placebo et le groupe salmétérol des Caucasiens qui ont utilisé au début de l'étude un corticostéroïde inhalé dans le cadre de leur traitement habituel, on a observé également une petite différence concernant les décès d'origine respiratoire, mais celle-ci n'était pas significative (7/4586 vs 3/4637). Pour ce qui concerne les décès en rapport avec l'asthme, on n'a toutefois pas observé de différence (1/4586 vs 1/4637).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L'administration simultanée de kétoconazole et de salmétérol a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (d'un facteur 1,4 pour la Cmax et d'un facteur 15 pour l'AUC). Ceci peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc (cf. «Mises en garde» et «Pharmacocinétique»).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +
• -Les inhibiteurs MAO, les antidépresseurs tricycliques, la L-dopa, la L-thyroxine, l'oxytocine et, en partie, les antiarythmiques peuvent potentialiser les effets indésirables cardiovasculaires des β-sympathomimétiques et, par conséquent, aussi ceux de Serevent. Un risque d'hypokaliémie existe en présence de xanthines.
• -L'administration simultanée de kétoconazole et de salmétérol a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (d'un facteur 1,4 pour la Cmax et d'un facteur 15 pour l'AUC). Ceci peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -
• +Effet d'autres médicaments sur Serevent
• +Les inhibiteurs MAO, les antidépresseurs tricycliques, la L-dopa, la L-thyroxine, l'oxytocine et, en partie, les antiarythmiques peuvent potentialiser les effets indésirables cardiovasculaires des β-sympathomimétiques et, par conséquent, aussi ceux de Serevent. Un risque d'hypokaliémie existe en présence de xanthines.
• -Les agonistes β2 fortement dosés s'utilisent en clinique pour la relaxation utérine et le retardement de l'accouchement. Même s'il est peu probable que le salmétérol administré par inhalation produise de tels effets, la prudence s'impose lorsqu'il est utilisé juste avant l'accouchement. Il n'existe aucune étude sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l'accouchement. Chez les rats traités par de fortes doses orales, un léger allongement de la durée de gestation a été observé.
• +Troisième trimestre de la grossesse
• +Les agonistes β2 fortement dosés s'utilisent en clinique pour la relaxation utérine et le retardement de l'accouchement. Même s'il est peu probable que le salmétérol administré par inhalation produise de tels effets, la prudence s'impose lorsqu'il est utilisé juste avant l'accouchement. Il n'existe aucune étude sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l'accouchement. Chez les rats traités par de fortes doses orales, un léger allongement de la durée de gestation a été observé.
• -Les effets indésirables sont répertoriés ci-après en fonction des classes d'organes et de leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100 jusqu’à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 jusqu’à <1/100) et «très rares» (<1/10'000). Les fréquences des effets indésirables classés comme fréquents et occasionnels ont été établies dans des études cliniques. La fréquence des effets indésirables survenus dans les bras thérapeutiques sous placebo n'a pas été prise en considération dans cette énumération. Les effets indésirables très rares ont été relevés par les déclarations spontanées. Ces déclarations spontanées ne permettent pas de conclusions formelles quant à l'incidence réelle des effets indésirables.
• +Les effets indésirables sont répertoriés ci-après en fonction des classes d'organes et de leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100 jusqu'à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 jusqu'à <1/100) et «très rares» (<1/10'000). Les fréquences des effets indésirables classés comme fréquents et occasionnels ont été établies dans des études cliniques. La fréquence des effets indésirables survenus dans les bras thérapeutiques sous placebo n'a pas été prise en considération dans cette énumération. Les effets indésirables très rares ont été relevés par les déclarations spontanées. Ces déclarations spontanées ne permettent pas de conclusions formelles quant à l'incidence réelle des effets indésirables.
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles métaboliques
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les symptômes et signes attendus d'un surdosage sont typiques d'une stimulation excessive des récepteurs β2-adrénergiques et comprennent notamment tremblements des muscles squelettiques (en particulier des mains), céphalées et augmentation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique et hypokaliémie. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé de façon adéquate si nécessaire.
• -La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou des recommandations éventuelles du centre d’information toxicologique.
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes et signes attendus d'un surdosage sont typiques d'une stimulation excessive des récepteurs β2-adrénergiques et comprennent notamment tremblements des muscles squelettiques (en particulier des mains), céphalées et augmentation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique et hypokaliémie.
• +Traitement
• +Dans le cas d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé de façon adéquate si nécessaire.
• +La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou des recommandations éventuelles du centre d'information toxicologique.
• -Code ATC: R03AC12
• +Code ATC
• +R03AC12
• -Utilisé régulièrement, Serevent améliore la fonction pulmonaire et atténue ainsi les symptômes de la bronchoconstriction et de l'asthme nocturne.
• -Administré dans les broncho-pneumopathies chroniques obstructives (BPCO), le salmétérol agit sur la composante réversible de l'obstruction bronchique, d'où une atténuation des symptômes et une amélioration de la fonction pulmonaire.
• -A la posologie recommandée, l'effet cardiovasculaire n'est que minime, voire inexistant.
• -
• +Pharmacodynamique
• +A la posologie recommandée, l'effet cardiovasculaire n'est que minime, voire inexistant.
• +Efficacité clinique
• +Utilisé régulièrement, Serevent améliore la fonction pulmonaire et atténue ainsi les symptômes de la bronchoconstriction et de l'asthme nocturne.
• +Administré dans les broncho-pneumopathies chroniques obstructives (BPCO), le salmétérol agit sur la composante réversible de l'obstruction bronchique, d'où une atténuation des symptômes et une amélioration de la fonction pulmonaire.
• -Délai et durée d'action
• -Une bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥15%) intervient au bout de 10 à 20 minutes après inhalation; l'effet maximal ne peut être escompté avant 3 heures environ et la durée d'action est d'au moins 12 heures.
• -Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre.
• +Absorption
• -Dans une étude sur les interactions, contrôlée contre placebo, en cross-over, menée chez 15 volontaires sains, l'administration simultanée de salmétérol (50 µg 2× par jour, en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole (400 mg 1× par jour, par voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (d'un facteur 1,4 de la Cmax et d'un facteur 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée en cas de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc avec tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Le salmétérol base est quasi complètement métabolisé par hydroxylation, par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en α-hydroxysalméterol. Une étude ayant fait appel à 15 volontaires sains qui ont reçu des doses répétées de salmétérol (2× 50 µg/jour) et d'érythromycine (3× 500 mg/jour) a montré que l'exposition avait augmenté en moyenne de 40%, ce qui n'était toutefois pas statistiquement significatif et ne s'accompagnait que de faibles effets pharmacodynamiques (allongement de l'intervalle QTc en moyenne de 5,8 msec (IC 95%: -6,4; 17,77), augmentation de la fréquence du pouls en moyenne de 3,6 bpm (IC 95%: 0,19; 7,03), pas d'effet sur le potassium sérique). Inversement, une étude sur les interactions entre le salmétérol et le kétoconazole a révélé une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Après l'administration d'une dose habituelle de Serevent, l'acide hydroxynaphtoïque (xinafoate) peut être mis en évidence dans la circulation sanguine. Cependant, cette fraction ne présente aucune activité pharmacologique manifeste. La liaison aux protéines plasmatiques est très élevée (plus de 99%) et la demi-vie est de 12 jours environ. L'état d'équilibre est atteint au bout de 2 mois environ, la concentration plasmatique de l'acide hydroxynaphtoïque à ce moment-là est de l'ordre de 100 ng/mL. Il a été démontré que de telles concentrations n'entraînent pas d'effets indésirables lors d'un traitement de plus de 12 mois, administré à la posologie usuelle.
• -Elimination
• +Le salmétérol base est quasi complètement métabolisé par hydroxylation, par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en α-hydroxysalméterol. Une étude ayant fait appel à 15 volontaires sains qui ont reçu des doses répétées de salmétérol (2 x 50 µg/jour) et d'érythromycine (3 x 500 mg/jour) a montré que l'exposition avait augmenté en moyenne de 40%, ce qui n'était toutefois pas statistiquement significatif et ne s'accompagnait que de faibles effets pharmacodynamiques (allongement de l'intervalle QTc en moyenne de 5,8 msec (IC à 95%: -6,4; 17,77), augmentation de la fréquence du pouls en moyenne de 3,6 bpm (IC à 95%: 0,19; 7,03), pas d'effet sur le potassium sérique). Inversement, une étude sur les interactions entre le salmétérol et le kétoconazole a révélé une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Après l'administration d'une dose habituelle de Serevent, l'acide hydroxynaphtoïque (xinafoate) peut être mis en évidence dans la circulation sanguine. Cependant, cette fraction ne présente aucune activité pharmacologique manifeste. La liaison aux protéines plasmatiques est très élevée (plus de 99%) et la demi-vie est de 12 jours environ. L'état d'équilibre est atteint au bout de 2 mois environ, la concentration plasmatique de l'acide hydroxynaphtoïque à ce moment-là est de l'ordre de 100 ng/mL. Il a été démontré que de telles concentrations n'entraînent pas d'effets indésirables lors d'un traitement de plus de 12 mois, administré à la posologie usuelle.
• +Élimination
• +Délai et durée d'action
• +Une bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥ 15%) intervient au bout de 10 à 20 minutes après inhalation; l'effet maximal ne peut être escompté avant 3 heures environ et la durée d'action est d'au moins 12 heures.
• +Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre.
• +Dans une étude sur les interactions, contrôlée contre placebo, en cross-over, menée chez 15 volontaires sains, l'administration simultanée de salmétérol (50 µg 2x par jour, en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole (400 mg 1x par jour, par voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (d'un facteur 1,4 de la Cmax et d'un facteur 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée en cas de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc avec tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Pharmacologie de sécurité
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Le salmétérol ne possède aucun potentiel génotoxique.
• +Toxicité sur la reproduction
• -A de très hautes concentrations dépassant très largement les doses vraisemblablement administrées aux patients, le gaz propulseur HFA134a exempt de CFC n'a provoqué aucun effet toxique chez plusieurs espèces animales, lors d'une exposition quotidienne poursuivie sur une période de deux ans.
• +Autres données
• +Le salmétérol ne possède aucun potentiel génotoxique.
• +A de très hautes concentrations dépassant très largement les doses vraisemblablement administrées aux patients, le gaz propulseur HFA134a n'a provoqué aucun effet toxique chez plusieurs espèces animales, lors d'une exposition quotidienne poursuivie sur une période de deux ans.
• -Instructions concernant la manipulation:
• -Nébuliseur-doseur exempt de CFC:
• -Comme avec la plupart des nébuliseurs-doseurs, l'effet thérapeutique peut être diminué quand le récipient est froid. Dans ce cas, le récipient métallique peut être retiré de sa gaine en plastique et réchauffé en le tenant un moment dans les mains; ne pas utiliser d'autres sources de chaleur. Le nébuliseur-doseur est pressurisé: il ne faut ni l'endommager ni le percer ni le jeter au feu, même vide.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Nébuliseur-doseur:
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C; conserver à l'abri du gel et de l'exposition directe au soleil.
• +Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur):
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C; conserver à l'abri de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants
• +Remarques concernant la manipulation:
• +Nébuliseur-doseur:
• +Comme avec la plupart des nébuliseurs-doseurs, l'effet thérapeutique peut être diminué quand le récipient est froid. Dans ce cas, le récipient métallique peut être retiré de sa gaine en plastique et réchauffé en le tenant un moment dans les mains; ne pas utiliser d'autres sources de chaleur. Le nébuliseur-doseur est pressurisé: il ne faut ni l'endommager, ni le percer, ni le jeter au feu, même vide.
• -Stabilité
• -Nébuliseur-doseur exempt de CFC:
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C; tenir à l'abri du gel et de l'exposition directe au soleil.
• -Diskus (inhalateur pulvérulent multidoseur):
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C; tenir à l'abri de l'humidité.
• -Serevent Nébuliseur-doseur exempt de CFC: 57169 (Swissmedic).
• +Serevent Nébuliseur-doseur: 57169 (Swissmedic).
• -Serevent Nébuliseur-doseur exempt de CFC et contenant 120 doses à 25 µg, B
• -Serevent Diskus, inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 doses unitaires de 50 µg, B
• +Serevent Nébuliseur-doseur à 120 doses de 25 µg; B
• +Serevent Diskus, inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 doses unitaires de 50 µg; B
• -Juin 2016.
• +Novembre 2019.