• -Omalizumabum.
• +Omalizumab.
• -Poudre et solvant pour solution injectable
• -Solution injectable en seringue préremplie
• -Arganini hydrochloridum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Histidinum Polysorbatum 20, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionum.
• -Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les adultes et les enfants (à partir de 6 ans) atteints d'asthme allergique persistant sévère (ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro contre un pneumallergène perannuel), et qui, malgré un traitement quotidien par un corticostéroïde inhalé à forte dose et un bêta2agoniste inhalé à longue durée d'action, présentent non seulement une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS < 80%) mais aussi des symptômes diurnes fréquents ou des réveils nocturnes et des exacerbations de l'asthme.
• +Xolair est indiqué en association avec d'autres traitements anti-asthmatiques pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les adultes et les enfants (à partir de 6 ans) atteints d'asthme allergique persistant sévère (ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro contre un pneumallergène perannuel), et qui, malgré un traitement quotidien par un corticostéroïde inhalé à forte dose et un bêta2agoniste inhalé à longue durée d'action, présentent non seulement une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS < 80%) mais aussi des symptômes diurnes fréquents ou des réveils nocturnes et des exacerbations de l'asthme.
• +Polypes nasaux
• +Xolair (omalizumab) est indiqué dans le traitement des polypes nasaux chez les adultes (à partir de 18 ans) qui ne répondent pas suffisamment aux corticostéroïdes intranasaux.
• +
• -(*Les études d'enregistrement ont porté sur des patients atteints d'une UCS évoluant depuis 6 mois à 66 ans, en moyenne depuis 6 ans)
• +(* Les études d'enregistrement ont porté sur des patients atteints d'une UCS évoluant depuis 6 mois à 66 ans, en moyenne depuis 6 ans)
• -Adultes et adolescents à partir de 6 ans
• +Adultes et enfants à partir de 6 ans
• -Voir le tableau 1 et le tableau 2 pour la table de conversion et les tableaux 3 et 4 pour les tables de détermination de la dose chez les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) et chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans). Pour des doses de 225 ou 375 mg, Xolair 150 mg peut être utilisé en combinaison avec Xolair 75 mg.
• -Les patients dont le taux initial d'IgE ou le poids corporel en kg sont en dehors des valeurs limites figurant dans la table de détermination de la dose (≤20 ou > 150 kg poids corporel) ne doivent pas être traités par Xolair.
• -Pour plus d'informations sur les modalités de reconstitution de Xolair, voir «Remarques particulières/ Remarques concernant la manipulation».
• -Tableau 1: Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre d'ampoules, nombre d'injections et en volume total à injecter
• -Dose (mg) Nombre d'ampoules Nombre d'injections Volume total à injecter (ml)
• -75 mg a 150 mg b
• +Voir le tableau 1 pour la table de conversion et les tableaux 2 et 3 pour les tables de détermination de la dose. Pour des doses de 225 ou 375 mg, Xolair 150 mg peut être utilisé en combinaison avec Xolair 75 mg.
• +Les patients dont le taux initial d'IgE ou le poids corporel en kg est en dehors des valeurs limites figurant dans la table de détermination de la dose (≤20 ou > 150 kg poids corporel) ne doivent pas être traités par Xolair.
• +Pour plus d'informations sur les modalités de reconstitution de Xolair, cf. «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Tableau 1: Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de flacons, nombre d'injections et en volume total à injecter
• +Dose (mg) Nombre de flacons Nombre d'injections Volume total à injecter (ml)
• +75 mga 150 mgb
• -a 0.6 ml = volume maximal de produit par ampoule de Xolair 75 mg. b 1.2 ml = volume maximal de produit par ampoule de Xolair 150 mg. c ou utiliser 0.6 ml prélevé d'une ampoule de Xolair 150 mg
• -
• -Tableau 2: Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de seringues préremplies, nombre d'injections et en volume total à injecter
• -Dose (mg) Nombre de seringues préremplies Nombre d'injections Volume total à injecter (ml)
• -75 mg a 150 mgb
• -75 1 0 1 0.5
• -150 0 1 1 1.0
• -225 1 1 2 1.5
• -300 0 2 2 2.0
• -375 1 2 3 2.5
• -450 0 3 3 3.0
• -600 0 4 4 4.0
• -a 0.5 ml = volume maximal de produit par seringue préremplie de Xolair 75 mg. b 1.0 ml = volume maximal de produit par seringue préremplie de Xolair 150 mg.
• +a 0.6 ml = volume maximal de produit par flacon de Xolair 75 mg. b 1.2 ml = volume maximal de produit par flacon de Xolair 150 mg. c ou utiliser 0.6 ml prélevé d'un flacon de Xolair 150 mg
• -Une réduction des exacerbations de l'asthme et de la nécessité d'utiliser des médicaments à la demande ainsi qu'une amélioration de la symptomatologie ont été observées dans les études cliniques au cours des 16 premières semaines du traitement. Après 16 semaines de traitement avec Xolair, le médecin doit réévaluer l'efficacité du traitement avant de poursuivre les injections.
• -La décision de continuer le traitement avec Xolair doit se baser sur l'observation d'une amélioration sensible du contrôle général de l'asthme (voir «Pharmacodynamique»).
• +Une réduction des exacerbations de l'asthme et de la nécessité d'utiliser des médicaments à la demande ainsi qu'une amélioration de la symptomatologie ont été observées dans les études cliniques sur l'asthme allergique au cours des 16 premières semaines du traitement. Après 16 semaines de traitement par Xolair, le médecin doit réévaluer l'efficacité du traitement avant de poursuivre les injections. La décision de continuer le traitement par Xolair doit se baser sur l'observation d'une amélioration sensible du contrôle général de l'asthme (cf. «Pharmacodynamique»).
• -Les taux d'IgE totales sont élevés au cours du traitement et le restent jusqu'à une année après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d'IgE au cours du traitement par Xolair ne peut pas être utilisé pour déterminer de nouveau les doses de Xolair à administrer. Après une interruption de traitement de moins d'une année, la dose à administrer doit être déterminée sur la base du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale (voir «Propriétés/Effets»). Les taux d'IgE totales ne doivent être mesurés une nouvelle fois afin de déterminer la dose à administrer que si l'interruption de traitement est d'une année ou plus.
• -La posologie devra être ajustée en cas de modification significative du poids corporel (voir tableaux 3 et 4).
• -Tableau 3: ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES. Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines
• +Les taux d'IgE totales sont élevés au cours du traitement et le restent jusqu'à une année après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d'IgE au cours du traitement par Xolair ne peut pas être utilisé pour déterminer de nouveau les doses de Xolair à administrer. Après une interruption de traitement de moins d'une année, la dose à administrer doit être déterminée sur la base du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale (cf. «Propriétés/Effets»). Les taux d'IgE totales ne devraient être mesurés afin de déterminer la dose à administrer que si l'interruption de traitement est d'une année ou plus.
• +La posologie devra être ajustée en cas de modification significative du poids corporel (cf. tableaux 2 et 3).
• +Tableau 2: ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES. Asthme allergique et polypes nasaux. Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines
• -Taux initial d'IgE (UI/ml) > 20–25 > 25–30 > 30–40 > 40–50 > 50–60 > 60–70 > 70–80 > 80–90 > 90–125 > 125–150
• +Taux initial d'IgE (UI/ml) > 20–25 > 25–30 > 30–40 > 40–50 > 50–60 > 60–70 > 70–80 > 80-90 > 90–125 > 125 –150
• -> 600–700 300 450 600 ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES, VOIR TABLEAU 4
• +> 600–700 300 450 600 ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES, VOIR TABLEAU 3
• -Tableau 4: ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES. Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 semaines
• +Tableau 3: ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES. Asthme allergique et polypes nasaux. Doses de Xolair (mg par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 semaines
• -Taux initial d'IgE (UI/ml) > 20–25 > 25–30 > 30–40 > 40–50 > 50–60 > 60–70 > 70–80 > 80–90 > 90–125 > 125–150
• -≥30–100 ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES, VOIR TABLEAU 3
• +Taux initial d'IgE (UI/ml) > 20–25 > 25–30 > 30–40 > 40–50 > 50–60 > 60–70 > 70–80 > 80–90 > 90– 125 > 125–150
• +≥30–100 ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES, VOIR TABLEAU 2
• +Polypes nasaux (à partir de 18 ans)
• +Dans les études sur les polypes nasaux menées en vue de l'autorisation, le même schéma posologique dépendant des IgE et du poids que celui décrit pour l'asthme allergique a été examiné chez des patients âgés de 18 ans ou plus ayant un poids corporel de 30 kg à 150 kg pour prouver l'efficacité du traitement. Le schéma posologique recommandé pour le traitement de l'urticaire chronique spontanée n'a pas été examiné pour le traitement de la polypose. Chez les patients atteints de polypes nasaux (à partir de 18 ans et d'un poids corporel de 30 kg à 150 kg), le même schéma posologique dépendant des IgE et du poids que celui utilisé chez les patients ayant de l'asthme allergique est donc recommandé (voir ci-dessus).
• -Aucune étude sur les effets d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de Xolair n'a été effectuée. Comme la clairance de l'omalizumab aux posologies cliniques est déterminée par le système réticulo-endothélial (SRE), il est improbable qu'elle soit altérée par un trouble de la fonction hépatique ou rénale. Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit recommandé, Xolair doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude sur les effets d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de Xolair n'a été effectuée. Comme la clairance de l'omalizumab aux posologies cliniques est déterminée par le système réticulo-endothélial (SRE), il est improbable qu'elle soit altérée par un trouble de la fonction hépatique ou rénale. Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit recommandé, Xolair doit être utilisé avec prudence chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Asthme allergique:
• -La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 6 ans ne sont pas établies. L'utilisation de Xolair chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• -Urticaire chronique spontanée (UCS):
• -La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 12 ans ne sont pas établies. L'utilisation de Xolair chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• +Dans le cas de l'asthme allergique, la sécurité et l'efficacité de Xolair n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 6 ans. Son utilisation chez ces patients est par conséquent déconseillée.
• +Dans le cas des polypes nasaux, la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Urticaire chronique spontanée
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 12 ans. L'utilisation de Xolair chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Lors de l'utilisation d'omalizumab, des réactions allergiques locales ou systémiques, y compris réaction anaphylactique mettant en jeu le pronostic vital et choc anaphylactique, peuvent apparaître. De telles réactions peuvent aussi apparaître après une durée de traitement prolongée. La plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant la première injection et les injections suivantes de Xolair, mais certaines se sont produites plus de 2 heures après et même plus de 24 heures après l'injection. Par conséquent, des médicaments utilisés pour traiter une réaction anaphylactique devront toujours être disponibles sur-le-champ après administration de Xolair. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir et qu'elles nécessitent dans ce cas un traitement médical d'urgence. En cas de réactions sévères, le traitement par Xolair doit être arrêté immédiatement (voir «Effets indésirables»). Selon l'expérience post-marketing, une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration de Xolair qu'après les suivantes. Même si la plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant l'injection, certaines se sont produites seulement après plus de 2 heures.
• +Lors de l'utilisation d'omalizumab, des réactions allergiques locales ou systémiques, y compris réaction anaphylactique mettant en jeu le pronostic vital et choc anaphylactique, peuvent apparaître. De telles réactions peuvent aussi apparaître après une durée de traitement prolongée. La plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant la première injection et les injections suivantes de Xolair, mais certaines se sont produites plus de 2 heures après et même plus de 24 heures après l'injection. Par conséquent, des médicaments utilisés pour traiter une réaction anaphylactique devront toujours être disponibles pour une utilisation immédiate après administration de Xolair. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir et qu'elles nécessitent un traitement médical d'urgence quand des réactions allergiques surviennent. En cas de réactions sévères, le traitement par Xolair doit être arrêté immédiatement (cf. «Effets indésirables»). Selon l'expérience post-marketing, une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration de Xolair qu'après les suivantes. Même si la plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant l'injection, certaines se sont produites seulement après 2 heures.
• -Immunogénicité:
• +Immunogénicité
• -Maladies cérébrovasculaires:
• -Dans les essais cliniques contrôlés ayant inclus des adultes et des adolescents de 12 ans et plus, davantage d'événements cérébrovasculaires, y compris des attaques ischémiques transitoires et des accidents vasculaires ischémiques, ont été rapportés chez les patients sous Xolair que chez ceux du groupe témoin (voir «Effets indésirables»).
• +Maladies cérébrovasculaires
• +Dans les essais cliniques contrôlés ayant inclus des adultes et des adolescents de 12 ans et plus, on a rapporté davantage d'événements cérébrovasculaires, y compris des attaques ischémiques transitoires et des accidents vasculaires ischémiques, chez les patients sous Xolair que chez ceux du groupe contrôle (cf. «Effets indésirables»).
• -Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Dans une étude réalisée au Brésil, des patients ont été traités par l'omalizumab pendant 1 an dans une région à haut risque d'helminthiases. 53% (36/68) des patients traités par l'omalizumab et 42% (29/69) des patients sous placebo ont souffert d'une helminthiase, diagnostiquée par l'examen des selles. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre les deux groupes quant aux helminthiases. L'évolution, le degré de sévérité de la maladie et la réponse au traitement de l'infection ont été inchangés. Le taux d'helminthiases dans le programme clinique qui n'était pas conçu pour diagnostiquer de telles maladies, a été inférieur à 1 infection pour 1000 patients. La prudence est cependant de rigueur chez les patients présentant un risque élevé d'helminthiases, spécialement en cas de voyages dans des régions où les helminthiases sont endémiques. Si les patients ne répondent pas au traitement antihelminthique recommandé, l'arrêt de Xolair devra être envisagé.
• -Malignités
• -Lors des premiers essais cliniques, il a été observé un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair par rapport au groupe témoin. La diversité des types de cancers observés, la durée d'exposition relativement courte et les caractéristiques cliniques de chaque cas rendent improbable une relation de cause à effet. Le taux d'incidence global de cancers observé dans le programme d'études cliniques de Xolair a été comparable à celui rapporté dans la population générale. Des études ultérieures montrent que le risque relatif de cancers sous Xolair n'est pas accru. Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre (voir «Effets indésirables»).
• -Généralité
• +Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Dans une étude réalisée au Brésil, des patients ont été traités par l'omalizumab pendant 1 an dans une région à haut risque d'helminthiases. 53% (36/68) des patients traités par l'omalizumab et 42% (29/69) des patients sous placebo ont souffert d'une helminthiase, diagnostiquée par l'examen des selles. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre les deux groupes quant aux helminthiases. L'évolution, le degré de sévérité de la maladie et la réponse au traitement de l'infection ont été inchangées. Le taux d'helminthiases dans le programme clinique qui n'était pas conçu pour diagnostiquer de telles maladies, a été inférieur à 1 infection pour 1000 patients. La prudence est cependant de rigueur chez les patients présentant un risque élevé d'helminthiases, spécialement en cas de voyages dans des régions où les helminthiases sont endémiques. Si les patients ne répondent pas au traitement antihelminthique recommandé, l'arrêt de Xolair devra être envisagé.
• +Cancers
• +Lors des premiers essais cliniques, il a été observé un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair par rapport au groupe contrôle. La diversité des types de cancers observés, la durée d'exposition relativement courte et les caractéristiques cliniques de chaque cas rendent improbable une relation de cause à effet. Le taux d'incidence global de cancers observé dans le programme d'études cliniques de Xolair a été comparable à celui rapporté dans la population générale. Des études ultérieures montrent que le risque relatif de cancers sous Xolair n'est pas accru. Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre (cf. «Effets indésirables»).
• +Général
• -L'arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée après l'initiation du traitement avec Xolair n'est pas recommandé. La diminution de la posologie des corticoïdes doit se faire sous surveillance médicale et, le cas échéant, progressivement.
• -Xolair en seringue préremplie
• -Le capuchon de protection amovible de l'aiguille de cette seringue préremplie contient un dérivé de latex de caoutchouc naturel. À ce jour, il n'a pas été détecté de latex de caoutchouc naturel dans le capuchon de protection amovible de l'aiguille. Toutefois, l'utilisation de la solution injectable de Xolair dans une seringue préremplie n'a pas été étudiée chez les personnes allergiques au latex et, par conséquent, le risque potentiel de réaction d'hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.
• -
• +L'arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée en cas d'asthme allergique ou de polypes nasaux après l'initiation du traitement par Xolair n'est pas recommandé. La diminution de la posologie des corticoïdes doit se faire sous surveillance médicale et, le cas échéant, progressivement.
• -Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique n'interviennent pas dans la clearance de l'omalizumab; le risque d'interactions médicamenteuses est donc faible. Aucune étude d'interactions spéciale entre Xolair et des médicaments ou des vaccins n'a été effectuée. Du point de vue pharmacologique, aucun risque d'interactions entre l'omalizumab et les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l'asthme n'est attendu.
• +Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique n'interviennent pas dans la clairance de l'omalizumab; le risque d'interactions médicamenteuses est donc faible. Des études d'interactions spéciales entre Xolair et des médicaments ou des vaccins n'ont pas été effectuées. Du point de vue pharmacologique, aucun risque d'interactions entre l'omalizumab et les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l'asthme, des polypes nasaux ou de l'urticaire chronique spontanée (UCS) n'est attendu.
• -Lors des études cliniques, Xolair a été généralement utilisé en association avec des corticoïdes inhalés ou des corticoïdes oraux, des bêtaagonistes inhalés à courte durée d'action ou à longue durée d'action, des antagonistes du récepteur des leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n'a pas été mis en évidence de modification de la tolérance de Xolair en cas d'administration de ces médicaments antiasthmatiques d'utilisation courante.
• +Lors des études cliniques, Xolair a été généralement utilisé en association avec des corticoïdes inhalés ou des corticoïdes oraux, des bêta-agonistes inhalés à courte durée d'action ou à longue durée d'action, des anti-leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n'a pas été mis en évidence de modification de la sécurité de Xolair en cas d'administration de ces médicaments antiasthmatiques d'utilisation courante.
• +Polypes nasaux
• +Lors des études cliniques, Xolair a été utilisé en association avec un spray nasal de mométasone conformément au plan d'essai. Les autres médicaments concomitants utilisés fréquemment ont inclus d'autres corticostéroïdes administrés par voie intranasale, des bronchodilatateurs, des antihistaminiques, des antagonistes des récepteurs des leucotriènes, des substances adrénergiques/sympathomimétiques et des anesthésiques locaux administrés par voie intranasale. Il n'y a eu aucun signe indiquant une réduction de la sécurité de Xolair en cas d'utilisation concomitante de ces autres médicaments fréquemment utilisés en cas de polypes nasaux.
• -Dans les essais cliniques sur l'UCS, Xolair a été utilisé en combinaison avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA). Dans les essais de phase III Q4881g et Q4882g, tous les patients ont reçu des antihistaminiques H1 en plus de Xolair ou d'un placebo. Dans l'étude de phase III Q4883g, tous les patients ont reçu un ou plusieurs antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou un LTRA en plus de Xolair ou d'un placebo. Rien n'indiquait que la prise concomitante des substances évoquées ci-dessus modifie la sécurité de l'omalizumab par rapport à son profil de sécurité rapporté dans l'asthme allergique. De plus, une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'influence des antihistaminiques H2 et des LTRA sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans les essais cliniques sur l'UCS, Xolair a été utilisé en combinaison avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA). Dans les essais de phase III Q4881g et Q4882g, tous les patients ont reçu des antihistaminiques H1 en plus de Xolair ou d'un placebo. Dans l'étude de phase III Q4883g, tous les patients ont reçu un ou plusieurs antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou un LTRA en plus de Xolair ou d'un placebo. Rien n'indiquait que la prise concomitante des substances évoquées ci-dessus modifie la sécurité de l'omalizumab par rapport à son profil de sécurité rapporté dans l'asthme allergique. De plus, une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'influence des antihistaminiques H2 et des LTRA sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Il n'existe pas d'études cliniques bien contrôlées sur Xolair chez les femmes enceintes. Une étude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT) menée sur 250 femmes enceintes asthmatiques traitées par Xolair a montré que la prévalence des anomalies congénitales majeures était similaire (8.1% vs 8.9%) chez les patientes ayant été traitées par Xolair (EXPECT) et les patientes asthmatiques (asthme modéré à sévère) n'ayant pas reçu Xolair. La proportion des enfants avec un poids à la naissance < 2.5 kg était plus élevée sous Xolair (13.7% vs 9.8%), ce qui peut toutefois également avoir été causé par des différences de degré de gravité de l'asthme. Dans l'ensemble, le risque d'anomalies congénitales ne peut pas non plus être évalué définitivement sur la base de cette étude en raison des limites méthodologiques, dont une conception non randomisée de l'étude et d'éventuelles différences entre la population du registre et le groupe comparatif (voir «Efficacité clinique»).
• -On sait que les molécules d'IgG traversent la barrière placentaire. Les expérimentations animales n'ont donné aucune indication sur la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas d'études cliniques bien contrôlées sur Xolair chez les femmes enceintes. Une étude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT) menée sur 250 femmes enceintes asthmatiques traitées par Xolair a montré que la prévalence des anomalies congénitales majeures était similaire (8.1% vs 8.9%) chez les patientes ayant été traitées par Xolair (EXPECT) et les patientes asthmatiques (asthme modéré à sévère) n'ayant pas reçu Xolair. La proportion des enfants avec un poids à la naissance < 2.5 kg était plus élevée sous Xolair (13.7% vs 9.8%), ce qui peut toutefois également avoir été causé par des différences de degré de gravité de l'asthme. Dans l'ensemble, le risque d'anomalies congénitales ne peut pas non plus être évalué définitivement sur la base de cette étude en raison des limites méthodologiques, dont une conception non randomisée de l'étude et d'éventuelles différences entre la population du registre et le groupe comparatif (cf. «Efficacité clinique»).
• +On sait que les molécules d'IgG traversent la barrière placentaire. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun signe de toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Effets indésirables issus des études cliniques sur l'asthme allergique
• +
• -Occasionnels: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.
• +Occasionnels: hypotension orthostatique, bouffées congestives.
• -L'incidence des effets indésirables était comparable dans le groupe traité et le groupe témoin.
• +L'incidence des effets indésirables était comparable entre le groupe traité et le groupe contrôle.
• -Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Les annonces spontanées ont permis en premier lieu d'identifier les réactions suivantes:
• -Système immunitaire: une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration qu'après les suivantes (voir «Mises en garde et précautions»). Des antécédents d'anaphylaxie non associée à l'omalizumab peuvent constituer un facteur de risque d'anaphylaxie en cas d'utilisation de Xolair. Maladie sérique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles cutanés: alopécie.
• -Circulation sanguine et lymphatique: thrombopénie idiopathique sévère.
• -Organes respiratoires: syndrome de Churg-Strauss (c.-à-d. granulomatose éosinophilique avec polyangéite).
• -Troubles musculosquelettiques: arthralgie, myalgie, gonflement articulaire.
• +Polypes nasaux
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les données décrites ci-dessous sont issues de deux études contrôlées contre placebo menées auprès de patients âgés de 18 ans ou plus. Dans ces études, les patients ont reçu soit 150 à 600 mg de Xolair toutes les 2 ou 4 semaines, soit le placebo. Tous les patients ont reçu de la mométasone par voie intranasale comme traitement de fond; le profil de sécurité chez les patients atteints de polypes nasaux correspondait à celui des patients souffrant d'asthme allergique ou d'UCS. Les effets secondaires les plus fréquemment indiqués (> 3%) étant survenus plus fréquemment que dans le traitement par placebo sont représentés dans le tableau 4.
• +Dans le tableau 4, les effets indésirables qui sont survenus lors des études cliniques dans la population atteinte de polypes nasaux traitée par Xolair et surveillée dans son ensemble sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).
• +Tableau 4: Effets indésirables issus des études cliniques menées auprès de patients atteints de polypes nasaux
• +Effets indésirables (désignés par le terme privilégié selon la classification MedDRA) Essais omalizumab 1 et 2 portant sur les polypes nasaux Données cumulées Catégorie de fréquence
• +Placebo N = 130 Omalizumab N = 135
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 7 (5.4%) 11 (8.1%) fréquents
• +Sensation vertigineuse 1 (0.8%) 4 (3.0%) fréquents
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Arthralgie 2 (1.5%) 4 (3.0%) fréquents
• +Affections gastro-intestinales
• +Douleur abdominale 1 (0.8%) 4 (3.0%) fréquents
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +(Réactions au site d'injection, réaction liée à l'injection, douleurs au site d'injection) 2 (1.5%) 7 (5.2%) fréquents
• +
• -Résumé de profil de sécurité.
• -La sécurité et la tolérance de l'omalizumab aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg toutes les 4 semaines ont été étudiées chez 975 patients atteints d'UCS, dont 242 ont reçu un placebo. 733 patients ont été traités par l'omalizumab durant 12 semaines et 490 ont été traités durant 24 semaines. Respectivement 175 et 412 patients ont reçu les doses recommandées de 150 mg et 300 mg durant 12 semaines et respectivement 87 et 333 patients durant 24 semaines.
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité et la tolérance de l'omalizumab aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg toutes les 4 semaines ont été étudiées chez 975 patients atteints d'UCS, dont 242 ont reçu un placebo. 733 patients ont été traités par l'omalizumab pendant une période allant jusqu'à 12 semaines et 490 ont été traités pendant une période allant jusqu'à 24 semaines. 175 resp. 412 patients ont reçu les doses recommandées de 150 mg et 300 mg pendant une période allant jusqu'à 12 semaines et 87 resp. 333 patients pendant une période allant jusqu'à 24 semaines.
• -Rhinopharyngite 17 (7.0%) 16 (9.1%) 27 (6.6%) Fréquents
• -Sinusite 5 (2.1%) 2 (1.1%) 20 (4.9%) Fréquents
• -Infections virales des voies respiratoires supérieures 0 4 (2.3%) 2 (0.5%) Fréquents
• +Rhinopharyngite 17 (7.0%) 16 (9.1%) 27 (6.6%) Fréquent
• +Sinusite 5 (2.1%) 2 (1.1%) 20 (4.9%) Fréquent
• +Infection virale des voies aériennes supérieures 0 4 (2.3%) 2 (0.5%) Fréquent
• -Céphalées 7 (2.9%) 21 (12.0%) 25 (6.1%) Très fréquents
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Arthralgies 1 (0.4%) 5 (2.9%) 12 (2.9%) Fréquents
• -
• -Autres év��nements rapportés à un moment quelconque durant la période de traitement entre le jour 1 et la semaine 24 (études Q4881g et Q4883g) et remplissant les critères pour des effets indésirables:
• -Infections et infestations: infections des voies respiratoires supérieures (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), infection urinaire (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%).
• -Affections du système nerveux: céphalées sinusales (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%).
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgies (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), douleurs des extrémités (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), douleurs musculosquelettiques (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients sous omalizumab que chez ceux sous placebo (2.7% sous 300 mg, 0.6% sous 150 mg, 0.8% sous placebo). Ces réactions incluaient des tuméfactions, des érythèmes, des douleurs, des hématomes, un prurit, des saignements et des réactions urticariennes.
• -Descriptions d'effets indésirables spécifiques dans l'asthme allergique et l'UCS
• +Céphalées 7 (2.9%) 21 (12.0%) 25 (6.1%) Très fréquent
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Arthralgies 1 (0.4%) 5 (2.9%) 12 (2.9%) Fréquent
• +
• +Autres év��nements rapportés à un moment ou à un autre durant la période de traitement entre le jour 1 et la semaine 24 (études Q4881g et Q4883g) et remplissant les critères pour des effets indésirables:
• +Infections et infestations: infections des voies aériennes supérieures (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%); infection urinaire (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%).
• +Affections du système nerveux: céphalées, douleurs sinusales (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgies (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%); douleurs des extrémités (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%); douleurs musculo-squelettiques (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%); les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients sous omalizumab que chez ceux sous placebo (2.7% sous 300 mg, 0.6% sous 150 mg, 0.8% sous placebo). Ces réactions incluaient: des tuméfactions, des érythèmes, des douleurs, des hématomes, un prurit, des saignements et de l'urticaire.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les annonces spontanées ont permis en premier lieu d'identifier les réactions suivantes:
• +Système immunitaire: une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration qu'après les suivantes (cf. «Mises en garde et précautions»). Des antécédents d'anaphylaxie non associée à l'omalizumab peuvent constituer un facteur de risque d'anaphylaxie en cas d'utilisation de Xolair. Maladie sérique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Peau: alopécie.
• +Circulation sanguine et système lymphatique: thrombopénie idiopathique sévère.
• +Organes respiratoires: syndrome de Churg-Strauss (c.-à-d. granulomatose éosinophilique avec polyangéite).
• +Système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie, tuméfaction articulaire.
• +Descriptions de certains effets indésirables
• -Lors des études cliniques, il y a eu, chez peu de patients, un nombre de thrombocytes inférieur à la limite inférieure de la valeur normale. Aucune de ces variations n'a été associée à des épisodes hémorragiques ou à une diminution du taux d'hémoglobine. Il n'a pas été observé de diminution persistante des thrombocytes chez l'homme (patients de plus de 6 ans) comme cela avait été observé chez les primates (voir «Données précliniques»). Des cas de thrombopénie ont été rapportés après la commercialisation.
• +Lors des études cliniques, il y a eu, chez peu de patients, un nombre de thrombocytes inférieur à la limite inférieure de la valeur normale. Aucune de ces variations n'a été associée à des épisodes hémorragiques ou à une diminution du taux d'hémoglobine. Il n'a pas été observé de diminution persistante des thrombocytes chez l'homme (patients de plus de 6 ans) comme cela avait été observé chez les primates (cf. «Données précliniques»). Des cas de thrombopénie ont été rapportés après la commercialisation.
• -Chez des patients allergiques ayant une tendance aux infestations chroniques par les helminthes, une étude contrôlée contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation parasitaire dans le groupe traité par l'omalizumab. L'évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n'ont pas été modifiées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Malignités
• -Lors des premiers essais cliniques chez les adultes et les adolescents âgés d'au moins 12 ans, un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair a été observé par rapport au groupe témoin. Des cas de cancer sont survenus occasionnellement (< 1/100) aussi bien dans le groupe actif que dans le groupe témoin. Dans une étude observationnelle ultérieure sur 5 ans ayant comparé 5007 patients traités par Xolair et 2829 patients non traités par Xolair, le risque relatif de cancers sous Xolair n'était pas accru. Le taux d'incidence de cancers primaires pour 1000 années-patients était respectivement de 16.01 (295/18426 années-patients) et de 19.07 (190/9963 années-patients), ce qui correspond à un rapport des risques de 0.84 (intervalle de confiance à 95%, 0.62–1.13). Dans une analyse prospective des études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo et menées chez 4254 patients traités par Xolair et 3178 patients sous placebo, il a été conclu sur la base des taux d'incidence pour 1000 années-patients de 4.14 (14/3382 années-patients) chez les patients sous Xolair et de 4.45 (11/2474 années-patients) chez les patients sous placebo, que le traitement par Xolair n'est pas associé à un risque accru de cancer (rapport des risques de 0.93, intervalle de confiance à 95%, 0.39–2.27). Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre.
• +Chez des patients allergiques ayant une tendance aux infestations chroniques par les helminthes, une étude contrôlée contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation parasitaire dans le groupe traité par l'omalizumab. L'évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n'ont pas été modifiées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Cancers
• +Lors des premiers essais cliniques chez les adultes et les adolescents âgés d'au moins 12 ans, un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair a été observé par rapport au groupe contrôle. Des cas de cancer sont survenus occasionnellement (< 1/100) aussi bien dans le groupe actif que dans le groupe contrôle. Dans une étude observationnelle ultérieure sur 5 ans ayant comparé 5007 patients traités par Xolair et 2829 patients non traités par Xolair, le risque relatif de cancers sous Xolair n'était pas accru. Le taux d'incidence de cancers primaires pour 1000 années-patients était respectivement de 16.01 (295/18426 années-patients) et de 19.07 (190/9963 années-patients), ce qui correspond à un rapport des risques de 0.84 (intervalle de confiance à 95%, 0.62–1.13). Dans une analyse prospective des études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo et menées chez 4254 patients traités par Xolair et 3178 patients sous placebo, il a été conclu sur la base des taux d'incidence pour 1000 années-patients de 4.14 (14/3382 années-patients) chez les patients sous Xolair et de 4.45 (11/2474 années-patients) chez les patients sous placebo, que le traitement par Xolair n'est pas associé à un risque accru de cancer (rapport des risques de 0.93, intervalle de confiance à 95%, 0.39–2.27). Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre.
• -Les patients traités par Xolair dans les études observationnelles n'ont pas montré de risque relatif de cancer augmenté (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Événements thromboemboliques artériels
• -Dans des études cliniques contrôlées et au cours des analyses intermédiaires d'une étude observationnelle, un déséquilibre numérique des événements thromboemboliques artériels a été observé. Les événements thromboemboliques artériels ont compris les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires, les infarctus du myocarde, l'angor instable et les décès d'origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans l'analyse finale de l'étude observationnelle, l'incidence des événements thromboemboliques artériels pour 1000 années-patients était de 7.52 (115/15286 années-patients) pour les patients traités par Xolair et de 5.12 (51/9963 années-patients) pour les patients du groupe témoin. Dans une analyse multivariée avec rectification tenant compte des facteurs de risque cardiovasculaires associés au niveau de base, le rapport des risques (hazard ratio) était de 1.32 (intervalle de confiance à 95%, 0.91–1.91).
• -Dans une analyse prospective des études cliniques regroupées, incluant toutes les études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et d'une durée de 8 semaines ou plus, l'incidence des événements thromboemboliques artériels pour 1000 années-patients était de 2.69 (5/1856 années-patients) pour les patients traités par Xolair et de 2.38 (4/1680 années-patients) pour les patients du groupe placebo (rapport des risques de 1.13, intervalle de confiance à 95%, 0.24–5.71).
• +Les patients traités par Xolair dans les études de suivi n'ont pas montré de risque relatif de cancer augmenté (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Evénements thromboemboliques artériels (ETA)
• +Dans des études cliniques contrôlées et au cours des analyses intermédiaires d'une étude observationnelle, un déséquilibre numérique des ETA a été observé. Les ETA ont compris les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires, les infarctus du myocarde, l'angor instable et les décès d'origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans l'analyse finale de l'étude observationnelle, l'incidence des ETA pour 1000 années-patients était de 7.52 (115/15286 années-patients) pour les patients traités par Xolair et de 5.12 (51/9963 années-patients) pour les patients du groupe contrôle. Dans une analyse multivariée avec rectification tenant compte des facteurs de risque cardiovasculaires associés au niveau de base, le rapport des risques (hazard ratio) était de 1.32 (intervalle de confiance à 95%, 0.91–1.91).
• +Dans une analyse prospective des études cliniques regroupées, incluant toutes les études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et d'une durée de 8 semaines ou plus, l'incidence des ETA pour 1000 années-patients était de 2.69 (5/1856 années-patients) pour les patients traités par Xolair et de 2.38 (4/1680 années-patients) pour les patients du groupe placebo (rapport des risques de 1.13, intervalle de confiance à 95%, 0.24–5.71).
• -Après l'administration de Xolair, les taux sériques d'IgE totales ont augmenté, à cause de la formation de complexes Xolair-IgE (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après l'administration de Xolair, les taux sériques d'IgE totales ont augmenté, à cause de la formation de complexes Xolair-IgE (cf. «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La dose maximale tolérée de Xolair n'est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44 000 mg (sur une période de 20 semaines) et cette dose n'a entraîné aucun effet indésirable aigu.
• +La dose maximale tolérée de Xolair n'est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à un patient a été de 44 000 mg (sur une période de 20 semaines) et cette dose n'a entraîné aucun effet indésirable aigu.
• -L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l'ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines. L'anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE humaines et provenant d'un anticorps murin.
• +L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines. L'anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE humaines et provenant d'un anticorps murin.
• +Le traitement par Xolair entraîne une diminution du nombre d'éosinophiles dans le sang et les tissus ainsi qu'une diminution des médiateurs inflammatoires dont les interleukines (IL-4, IL-5 et IL-13) font également partie.
• +
• -Lors de l'utilisation des doses recommandées, la réduction moyenne des IgE libres a été supérieure à 96%. Les taux sériques d'IgE totales (c.-à-d. liées et non liées) ont augmenté après la première dose en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE. Les complexes omalizumab-IgE ont un taux d'élimination plus lent que les IgE libres. 16 semaines après la première dose, les taux d'IgE totales ont été 5 fois plus élevés que ceux observés lors du traitement préalable, des tests standard ayant été utilisés pour leur mesure. Après l'interruption du traitement par Xolair, l'augmentation des IgE totales et la réduction des IgE libres ont été réversibles, sans qu'un effet rebond des taux d'IgE n'ait été observé après l'élimination de l'omalizumab. Les taux d'IgE totales existant avant le traitement n'ont pas été atteints dans l'année suivant l'interruption du traitement par Xolair.
• +Lors de l'utilisation des doses recommandées, la réduction moyenne des IgE libres a été supérieure à 96%. Les taux sériques d'IgE totales (c.-à-d. liées et non liées) ont augmenté après la première dose en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE. Les complexes omalizumab-IgE ont un taux d'élimination plus lent que les IgE libres. 16 semaines après la première dose, les taux d'IgE totales ont été 5 fois plus élevés que ceux observés lors du traitement préalable, des tests standards ayant été utilisés pour leur mesure. Après l'interruption du traitement par Xolair, l'augmentation des IgE totales et la réduction des IgE libres ont été réversibles, sans qu'un effet rebond des taux d'IgE n'ait été observé après l'élimination de l'omalizumab. Les taux d'IgE totales existant avant le traitement n'ont pas été atteints dans l'année suivant l'interruption du traitement par Xolair.
• +Patients atteints de polypes nasaux
• +Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints de polypes nasaux, le traitement par Xolair a entraîné une réduction des taux sériques d'IgE libres et une augmentation des taux sériques d'IgE totales; ces effets sont similaires à ceux observés chez les patients souffrant d'asthme allergique.
• +
• -Plusieurs théories sont proposées à propos de l'étiologie de l'UCS. L'une d'entre elles postule l'existence d'un mécanisme auto-immun. Des auto-anticorps anti-IgE et contre le récepteur FcεRI de ceux-ci ont été isolés dans le sérum. Ces auto-anticorps sont capables d'activer des granulocytes basophiles ou des mastocytes avec pour effet une libération d'histamine.
• +Plusieurs théories sont proposées à propos de l'étiologie de l'UCS. L'une d'entre elles postule l'existence d'un mécanisme auto-immun. Des auto-anticorps anti IgE et contre le récepteur FcεRI de ceux-ci ont été isolés dans le sérum de certains patients atteints d'UCS. Ces auto-anticorps sont capables d'activer des granulocytes basophiles ou des mastocytes avec pour effet une libération d'histamine.
• -Dans les essais cliniques conduits auprès de patients atteints d'UCS, le traitement d'omalizumab a induit une diminution dose-dépendante des taux d'IgE libre et une augmentation des taux sériques d'IgE totale, comme c'était le cas chez les patients avec asthme allergique. La suppression maximale de l'IgE libre a été observée 3 jours après la dose sous-cutanée initiale. Après des doses multiples une fois toutes les 4 semaines, les taux sériques d'IgE libre mesurés avant l'administration sont restés stables de la semaine 12 à la semaine 24. Les taux sériques d'IgE totale ont augmenté après la dose initiale à la suite de la formation de complexes omalizumab-IgE, dont la vitesse d'élimination est inférieure à celle de l'IgE libre. Après des doses multiples de 75 mg à 300 mg toutes les 4 semaines, les taux d'IgE totale moyens mesurés dans le sérum avant la dose de la semaine 12 étaient deux à trois fois supérieurs à ceux mesurés avant le début du traitement et sont restés stables de la semaine 12 à la semaine 24. À la fin du traitement par Xolair, les taux d'IgE libre ont augmenté au cours d'une période de suivi de 16 semaines sans traitement, tandis que les taux d'IgE totale ont diminué, tous deux en direction des valeurs observées avant le traitement.
• +Dans les essais cliniques conduits auprès de patients atteints d'UCS, le traitement d'omalizumab a induit une diminution dose-dépendante des taux d'IgE libre et une augmentation des taux sériques d'IgE totale, comme c'était le cas chez les patients avec asthme allergique. La suppression maximale de l'IgE libre a été observée 3 jours après la dose sous-cutanée initiale. Après des doses multiples une fois toutes les 4 semaines, les taux sériques d'IgE libre mesurés avant l'administration sont restés stables de la semaine 12 à la semaine 24. Les taux sériques d'IgE totale ont augmenté après la dose initiale à la suite de la formation de complexes omalizumab-IgE, dont la vitesse d'élimination est inférieure à celle de l'IgE libre. Après des doses multiples de 75 mg à 300 mg toutes les 4 semaines, les taux d'IgE totale moyens mesurés dans le sérum avant la dose de la semaine 12 étaient deux à trois fois supérieurs à ceux mesurés avant le début du traitement et sont restés stables de la semaine 12 à la semaine 24. À la fin du traitement de Xolair, les taux d'IgE libre ont augmenté au cours d'une période de follow-up de 16 semaines sans traitement, tandis que les taux d'IgE totale ont diminué, tous deux en direction des valeurs observées avant le traitement.
• -L'efficacité et la sécurité de Xolair ont été démontrées dans une étude pivot de 28 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 5) conduite chez 419 patients atteints d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal pendant la 1ère seconde: VEMS 40–80% des valeurs prédites) et dont les symptômes de l'asthme étaient mal contrôlés en dépit d'un traitement de > 1000 µg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) et de bêta2agonistes à longue durée d'action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique avaient été hospitalisés ou s'étaient présentés dans un service d'urgences en raison d'une exacerbation sévère de l'asthme au cours de l'année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et de bêta2agonistes à longue durée d'action. Xolair ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par > 1000 μg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) et de bêta2agonistes à longue durée d'action. Les traitements de fond par corticoïde oral (22% des patients), théophylline (27%) et anti-leucotriènes (35%) étaient autorisés. Durant la phase de traitement, les thérapies additives contre l'asthme sont restées inchangées.
• +L'efficacité et la compatibilité de Xolair ont été démontrées dans une étude pivot de 28 semaines, contrôlée contre placebo (étude 5) conduite chez 419 patients atteints d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal pendant la 1ère seconde: VEMS 40–80% des valeurs prédites) et dont les symptômes de l'asthme étaient mal contrôlés en dépit d'un traitement de > 1000 µg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) et de bêta2-agonistes à longue durée d'action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique, avaient été hospitalisés ou s'étaient présentés dans un service d'urgences en raison d'une exacerbation sévère de l'asthme au cours de l'année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et de bêta2-agonistes à longue durée d'action. Xolair ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par > 1000 μg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) et de bêta2agonistes à longue durée d'action. Les patients ont de plus reçu des traitements de fond par corticoïde oral (22% des patients), théophylline (27%) et anti-leucotriènes (35%). Durant la phase de traitement, les thérapies additives contre l'asthme sont restées inchangées.
• -Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Xolair a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d'IgE totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l'étude 1, Xolair a réduit de 40% (p = 0.002) la fréquence des exacerbations de l'asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales ≥76 UI/ml de l'ensemble du programme de Xolair dans l'asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives (voir tableau 6).
• -Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d'une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l'efficacité et la tolérance de Xolair chez des patients atteints d'asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés, mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3–5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d'évaluation, tandis que l'étude 6 a principalement évalué l'épargne des corticoïdes inhalés.
• -L'étude 2 a évalué l'efficacité et la sécurité de l'omalizumab dans une population de 312 patients atteints d'asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l'étude 1. Le traitement par Xolair dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations de l'asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement antiasthmatique en cours administré seul.
• +Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Xolair a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d'IgE totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l'étude 1, Xolair a réduit de 40% (p = 0.002) la fréquence des exacerbations de l'asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales ≥76 UI/ml de l'ensemble du programme de Xolair dans l'asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives (cf. tableau 6).
• +Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d'une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l'efficacité et la tolérance de Xolair chez des patients atteints d'asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3–5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d'évaluation, tandis que l'étude 6 a principalement évalué l'épargne des corticoïdes inhalés.
• +L'étude 2 a évalué l'efficacité et la tolérance de l'omalizumab dans une population de 312 patients atteints d'asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l'étude 1. Le traitement par Xolair dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations de l'asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement antiasthmatique en cours administré seul.
• -Dans l'étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d'asthme allergique sévère ont pu réduire leur dose de fluticasone à ≤500 µg/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme par Xolair (60.3%), et ce par rapport aux patients du groupe placebo (45.8%, p < 0.05).
• +Dans l'étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d'asthme allergique sévère ont pu réduire leur dose de fluticasone à ≤500 μg/jour par Xolair (60.3%) sans détérioration du contrôle de l'asthme, et ce par rapport aux patients du groupe placebo (45.8%, p < 0.05).
• -Les principales données concernant la sécurité et l'efficacité de Xolair dans le groupe d'âge de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude 7).
• +Les principales données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Xolair dans le groupe d'âge de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude 7).
• -Par rapport au groupe placebo, le groupe omalizumab s'est caractérisé à la fin de la période de traitement de 52 semaines par une diminution plus importante de l'utilisation de bêtaagonistes en tant que traitement d'urgence, bien que la différence entre les groupes de traitement n'ait pas été statistiquement significative. En ce qui concerne l'évaluation globale de l'efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines et en ce qui concerne le sous-groupe des patients aux troubles sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêtaagonistes à longue durée d'action, la proportion des patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été jugée «excellente» a été plus élevée dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les proportions des patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été jugée «modérée» ou «faible» ont été plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes ont été statistiquement significatives (p < 0.001). Aucune différence n'a été constatée entre les groupes omalizumab et placebo en ce qui concerne les évaluations subjectives faites par les patients au sujet de leur qualité de vie.
• -Urticaire chronique spontanée (UCS):
• +Par rapport au groupe placebo, le groupe omalizumab s'est caractérisé à la fin de la période de traitement de 52 semaines par une diminution plus importante de l'utilisation de bêtaagonistes en tant que traitement d'urgence, bien que la différence entre les groupes de traitement n'ait pas été statistiquement significative. En ce qui concerne l'évaluation globale de l'efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines et en ce qui concerne le sous-groupe des patients sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêta-agonistes à longue durée d'action, la proportion des patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été jugée «excellente» a été plus élevée dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les proportions des patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été jugée «modérée» ou «faible» ont été plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes ont été statistiquement significatives (p < 0.001). Aucune différence n'a été constatée entre les groupes omalizumab et placebo en ce qui concerne les évaluations subjectives faites par les patients au sujet de leur qualité de vie.
• +Polypes nasaux
• +La sécurité et l'efficacité de Xolair ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo (étude 1, N = 138; étude 2, N = 127) réalisée auprès de patients atteints de rhinosinusite chronique et de polypes nasaux. Les patients ont reçu Xolair ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines, la posologie et la fréquence d'utilisation correspondant aux données des tableaux 7 et 8 (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Par ailleurs, tous les patients ont reçu tout au long de l'étude un traitement de fond par de la mométasone administrée par voie intranasale. Une opération sino-nasale précédente ou un traitement systémique préalable par des corticostéroïdes n'étaient pas requis pour l'admission dans l'étude. Les participants à l'étude ont reçu Xolair ou un placebo pendant 24 semaines, et une phase de suivi sans traitement d'une durée de 4 semaines a ensuite eu lieu. Les données démographiques et les caractéristiques de référence incluant les comorbidités allergiques sont représentées dans le tableau 7.
• +Tableau 7 Données démographiques et caractéristiques de référence dans les études de polypes nasaux
• +Paramètres Étude 1 des polypes nasaux N = 138 Étude 2 des polypes nasaux N = 127
• +Âge moyen en années (SD) 51.0 (13.2) 50.1 (11.9)
• +% patients de sexe masculin 63.8 65.4
• +Patients ayant utilisé des corticostéroïdes systémiques l'année précédente (%) 18.8 26.0
• +Score NPS endoscopique bilatéral moyen (SD), marge: 0–8 6.2 (1.0) 6.3 (0.9)
• +Score moyen de congestion nasale (NC)* (SD), marge: 0–3 2.4 (0.6) 2.3 (0.7)
• +Score olfactif moyen* (SD), marge: 0–3 2.7 (0.7) 2.7 (0.7)
• +Score total SNOT-22 * (SD), marge: 0–110 60.1 (17.7) 59.5 (19.3)
• +Nombre moyen d'éosinophiles dans le sang (cellules/µl) (SD) 346.1 (284.1) 334.6 (187.6)
• +IgE totales moyennes en UI/ml (SD) 160.9 (139.6) 190.2 (200.5)
• +Asthme (%) 53.6 60.6
• +Léger (%) 37.8 32.5
• +Modéré (%) 58.1 58.4
• +Sévère (%) 4.1 9.1
• +Affection respiratoire exacerbée par l'aspirine (%) 19.6 35.4
• +Rhinite allergique 43.5 42.5
• +
• +SD = écart-type; NPS = score de polypes nasaux (nasal polyps score);
• +SNOT-22 = questionnaire sur le test de résultats sino-nasaux comportant 22 questions;
• +IgE = immunoglobulines E; UI = unités internationales.
• +Dans le NPS, le NCS et les scores olfactifs, de syndrome de rhinorrhée postérieure et d'écoulement nasal ainsi que dans le score SNOT-22, un nombre de points plus élevé indique une gravité accrue de la maladie.
• +Les co-critères d'évaluation principaux étaient le score bilatéral de polypes nasaux (NPS) et le score quotidien moyen de congestion nasale (NCS), tous deux déterminés à la semaine 24. Le NPS a été déterminé par endoscopie au début de l'étude et à des moments déterminés au préalable (marge: 0–4 par narine), et le NPS total a été calculé à partir de ces valeurs (marge: 0 = meilleure valeur à 8 = valeur la plus mauvaise). La congestion nasale a été évaluée tous les jours à l'aide de l'échelle NCS (marge: 0 = meilleure valeur à 3 = valeur la plus mauvaise). Avant d'être randomisés, les patients devaient présenter un NPS ≥5 et un NCS hebdomadaire moyen > 1 malgré l'utilisation de mométasone par voie intranasale. Dans les deux études, les NPS moyens des deux groupes de traitement au début de l'étude étaient équilibrés.
• +Dans l'étude 1 comme dans l'étude 2 des polypes nasaux, les patients ayant reçu Xolair ont présenté à la semaine 24 une amélioration significativement plus importante d'un point de vue clinique du NPS comme de la moyenne du NCS sur la semaine par rapport à la valeur initiale que les patients ayant reçu le placebo (cf. tableau 8).
• +Les améliorations les plus importantes du NPS et du NCS dans le groupe traité par Xolair par rapport au groupe placebo ont déjà été observées lors de la première évaluation à la semaine 4, comme le montre la figure 8. À la semaine 4, la différence des moyennes des moindres carrés (LS) pour la modification du NPS par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par Xolair en comparaison avec le groupe placebo était de -0.92 (IC à 95%: -1.37, -0.48) dans l'étude 1 et de -0.52 (IC à 95%: -0.94, -0.11) dans l'étude 2. Pour le NCS, la différence des moyennes des LS pour la modification par rapport à la valeur initiale à la semaine 4 dans le groupe traité par Xolair en comparaison avec le groupe placebo était de -0.25 (IC à 95%: -0.46, -0.04) dans l'étude 1 et de -0.26 (IC à 95%: -0.45, -0.07) dans l'étude 2. Toutefois, les tests statistiques n'étaient pas pré-spécifiés à ce moment-là.
• +Tableau 8 Modification du score de polypes nasaux et du score moyen de congestion nasale sur 7 jours à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale dans les études 1 et 2 des polypes nasaux
• + Étude 1 des polypes nasaux Étude 2 des polypes nasaux
• + Placebo Xolair Placebo Xolair
• +N 66 72 65 62
• +Score de polypes nasaux
• +Moyenne de la référence 6.32 6.19 6.09 6.44
• +Moyenne des LS pour la modification jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale 0.06 -1.08 -0.31 -0.90
• +Différence des moyennes des LS par rapport au placebo -1.14 -0.59
• +IC à 95% de la différence -1.59, -0.69 -1.05, -0.12
• +Valeur de p < 0.0001 0.0140
• +Valeur moyenne sur 7 jours du score quotidien de congestion nasale
• +Moyenne de la référence 2.46 2.40 2.29 2.26
• +Moyenne des LS pour la modification jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale -0.35 -0.89 -0.20 -0.70
• +Différence des moyennes des LS par rapport au placebo -0.55 -0.50
• +IC à 95% de la différence -0.84, -0.25 -0.80, -0.19
• +Valeur de p 0.0004 0.0017
• +
• +LS = moindres carrés (détermination de la moyenne selon la méthode des Least Squares = moindres carrés)
• +Figure 1 Modification moyenne par rapport à la valeur initiale des scores de congestion nasale et de polypes nasaux en fonction du groupe de traitement dans les études 1 et 2 des polypes nasaux
• +(image)
• +Un critère d'évaluation principal secondaire a été l'évaluation de la modification du score total des symptômes nasaux (total nasal symptom score, TNSS) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Le TNSS rapporté par les patients était un score qui correspondait à la somme de 4 scores de symptômes quotidiens équipondérés. Ceux-ci étaient: le NCS, le score olfactif, le score de rhinorrhée postérieure et le score de rhinorrhée antérieure. La marge du TNSS était comprise entre 0 = meilleure valeur et 12 = valeur la plus mauvaise. Dans le cadre du traitement par Xolair, il y a eu une amélioration significative du TNSS quotidien moyen par rapport au placebo. La différence des moyennes des LS pour la modification par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 était de -1.91 points (IC à 95%: -2.85, -0.96; p = 0.0001) dans l'étude 1 et de -2.09 points (IC à 95%: -3.00, -1.18; p < 0.0001) dans l'étude 2.
• +Dans le cadre du traitement par Xolair, il y a eu une amélioration significative dans le SNOT-22 (Sino-Nasal OutcomeTest) qui combine des questions du domaine des symptômes sino-nasaux, de la psychologie et de la qualité du sommeil. Le SNOT-22 était compris entre 0 et 110 (0 = meilleure valeur, 110 = valeur la plus mauvaise). La différence des moyennes des LS pour la modification dans le SNOT-22 par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 dans le cadre du traitement par Xolair, en comparaison avec le placebo, était de -16.12 (IC à 95%: -21.86, -10.38; p < 0.0001) dans l'étude 1 et de -15.04 (IC à 95%: -21.26, -8.82; p < 0.0001) dans l'étude 2.
• +Dans le cadre du traitement par Xolair, il y a également eu une amélioration significative du score UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification Test) quotidien moyen par rapport au placebo. Le score UPSIT était compris entre 0 et 40 (0 = valeur la plus mauvaise, 40 = meilleure valeur). La différence des moyennes des LS pour la modification par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 dans le cadre du traitement par Xolair, en comparaison avec le placebo, était de 3.81 points (IC à 95%: 1.38, 6.24; p = 0.0024) dans l'étude 1 et de 3.86 points (IC à 95%: 1.57, 6.15; p = 0.0011) dans l'étude 2.
• +Dans les deux études, l'effet sur le TNSS et le SNOT-22 a déjà été observé lors de la première évaluation à la semaine 4. En outre, l'effet sur le score UPSIT a été observé dans les deux études lors de la première évaluation à la semaine 8.
• +Des analyses supplémentaires des critères d'évaluation secondaires ont inclus les évaluations du NPS et du NCS à la semaine 16. Dans le cadre du traitement par Xolair, il y a eu une amélioration significative du NPS à la semaine 16 (0 = valeur la plus mauvaise, 8 = meilleure valeur) par rapport au placebo. La différence des moyennes des LS pour la modification par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 16 dans le cadre du traitement par Xolair, en comparaison avec le placebo, était de -1.01 (IC à 95%: -1.43, -0.60; p < 0.0001) dans l'étude 1 et de -0.91 (IC à 95%: -1.39, -0.44; p = 0.0002) dans l'étude 2 [XX]. Dans le cadre du traitement par Xolair, il y a eu une amélioration significative du NCS à la semaine 16 (0 = meilleure valeur, 3 = valeur la plus mauvaise) par rapport au placebo. La différence des moyennes des LS pour la modification du NCS quotidien moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 16 dans le cadre du traitement par Xolair, en comparaison avec le placebo, était de -0.57 (IC à 95%: -0.83, -0.31; p < 0.0001) dans l'étude 1 et de -0.59 (IC à 95%: -0.87, -0.30; p < 0.0001) dans l'étude 2.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• -Les observations ont porté sur des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus) avec UCS depuis ≥6 mois (de 6 mois à 66 ans, 6 ans en moyenne) et souffrant de poussées récurrentes malgré les antihistaminiques aux doses maximales admises (USA 7 ≥16/42 durant ≥8 jours consécutifs).
• -Les études Q4881g et Q4882g avaient pour but de tester l'efficacité et la sécurité d'un traitement de 75 mg, 150 mg ou 300 mg de Xolair toutes les 4 semaines durant 24 ou 12 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12–75 ans) atteints d'une UCS réfractaire malgré l'administration d'antihistaminiques H1.
• -L'étude Q4883g avait pour objectif de tester l'efficacité et la sécurité de 300 mg de Xolair, administrés toutes les 4 semaines durant 24 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12–75 ans) atteints d'une UCS réfractaire malgré l'administration d'antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA).
• -Tableau 7 Critères d'efficacité
• +Les observations ont porté sur des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus) avec UCS depuis ≥6 mois (de 6 mois à 66 ans, 6 ans en moyenne) et souffrant de poussées récurrentes malgré les antihistaminiques aux doses maximales admises (UAS7 ≥16/42 durant ≥8 jours consécutifs).
• +Les études Q4881g et Q4882g avaient pour but de tester l'efficacité et la sécurité d'un traitement de 75 mg, 150 mg ou 300 mg de Xolair toutes les 4 semaines durant 24 resp. 12 semaines avec une période de followup sans traitement de 16 semaines chez des patients (12–75 ans) atteints d'une UCS réfractaire malgré l'administration d'antihistaminiques H1.
• +L'étude Q4883g avait pour objectif de tester l'efficacité et la sécurité de 300 mg de Xolair, administrés toutes les 4 semaines durant 24 semaines avec une période de followup sans traitement de 16 semaines chez des patients (12–75 ans) atteints d'une UCS réfractaire malgré l'administration d'antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA).
• +Tableau 9 Critères d'efficacité
• -Proportion des patients avec un score d'activité de l'urticaire ≤6 (UAS7 b ≤6) mesuré sur 7 jours à la semaine 12
• -Proportion des patients avec un score d'activité de l'urticaire = 0 (UAS7 b = 0) mesuré sur 7 jours à la semaine 12 c
• +Proportion des patients avec un score d'activité de l'urticaire ≤6 (UAS7b ≤6) mesuré sur 7 jours à la semaine 12
• +Proportion des patients avec un score d'activité de l'urticaire = 0 (UAS7b = 0) mesuré sur 7 jours à la semaine 12 c
• -Dans les essais Q4881g et Q4882g, la dose de 75 mg n'a atteint de manière consistante ni le principal critère d'efficacité [modification de l'Itch Severity Score (ISS) hebdomadaire à la semaine 12 versus valeur initiale] ni plusieurs des critères secondaires. Cette dose a par conséquent été considérée comme non efficace et ces résultats ne sont pas présentés ci-dessous.
• -Le principal critère d'efficacité, la modification de l'Itch Severity Score hebdomadaire de la semaine 12 versus valeur initiale, a été atteint aussi bien avec la dose de 150 mg qu'avec la dose de 300 mg dans les études Q4881g et Q4882g et il a été atteint avec la dose de 300 mg dans l'étude Q4883g (critère d'évaluation secondaire; voir Tableau 8).
• -Tableau 8: Modification de l'Itch Severity Score hebdomadaire à la semaine 12 versus valeur initiale, études Q4881g, Q4882g et Q4883g (population mITT*)
• +Dans les essais Q4881g et Q4882g, la dose de 75 mg n'a atteint de manière consistante ni le principal critère d'efficacité (modification de l'Itch Severity Score (ISS) hebdomadaire à la semaine 12 versus valeur initiale) ni plusieurs des critères secondaires. Cette dose a par conséquent été considérée comme non efficace et ces résultats ne sont pas présentés ci-dessous.
• +Le principal critère d'efficacité, la modification de l'Itch Severity Score hebdomadaire de la semaine 12 versus valeur initiale, a été atteint aussi bien avec la dose de 150 mg qu'avec la dose de 300 mg dans les études Q4881g et Q4882g et il a été atteint avec la dose de 300 mg dans l'étude Q4883g (critère d'évaluation secondaire; cf. Tableau 10).
• +Tableau 10: Modification de l'Itch Severity Score hebdomadaire à la semaine 12 versus valeur initiale, études Q4881g, Q4882g et Q4883g (population mITT *)
• -IC à 95% pour la différence - -4.72, -1.18 -7.49, -4.10
• +IC à 95% pour la différence - -4.72,-1.18 -7.49,-4.10
• -IC à 95% pour la différence - -4.85, -1.24 -6.49, -3.13
• +IC à 95% pour la différence - -4.85,-1.24 -6.49,-3.13
• -IC à 95% pour la différence - - -5.97, -3.08
• +IC 95% pour la différence - - -5.97, -3.08
• -La figure 1 illustre l'évolution temporelle de l'ISS hebdomadaire moyen au cours de l'étude Q4881g. L'Itch Severity Score hebdomadaire moyen a significativement diminué dans les deux groupes de traitement. L'effet maximal a été atteint environ à la semaine 12, puis est resté constant durant la phase de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4883g (300 mg durant une période de traitement de 24 semaines) et Q4882g (150 mg ou 300 mg durant une période de traitement de 12 semaines), les résultats étaient semblables à ceux de l'étude Q4881g.
• -Dans les trois essais (voir figure 1 pour l'étude Q4881g), l'Itch Severity Score hebdomadaire moyen a augmenté dans les deux groupes de dosage de manière progressive et parallèlement aux symptômes au cours de la phase de suivi de 16 semaines. À l'issue de la phase de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles du groupe placebo, mais inférieures aux valeurs moyennes initiales correspondantes.
• -Figure 1: Évolution temporelle de l'Itch Severity Score hebdomadaire moyen dans l'étude Q4881g (BOCF, population mITT)
• +La figure 2 illustre l'évolution temporelle de l'ISS hebdomadaire moyen au cours de l'étude Q4881g. L'Itch Severity Score hebdomadaire moyen a significativement diminué dans les deux groupes de traitement. L'effet maximal a été atteint environ à la semaine 12, puis est resté constant durant la phase de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4883g (300 mg durant une période de traitement de 24 semaines) et Q4882g (150 mg ou 300 mg durant une période de traitement de 12 semaines), les résultats étaient semblables à ceux de l'étude Q4881g.
• +Dans les trois essais (cf. figure 2 pour l'étude Q4881g), l'Itch Severity Score hebdomadaire moyen a augmenté dans les deux groupes de dosage de manière progressive et parallèlement aux symptômes au cours de la phase de follow-up sans traitement de 16 semaines. À l'issue de la phase de follow-up, les valeurs moyennes étaient comparables à celles du groupe placebo, mais inférieures aux valeurs moyennes initiales correspondantes.
• +Figure 2: Évolution temporelle de l'Itch Severity Score hebdomadaire moyen dans l'étude Q4881g (BOCF, population mITT)
• -Dans les études Q4881g et Q4882g, le délai médian jusqu'à l'obtention d'un MID de 5 points de l'ISS hebdomadaire était de 2 semaines chez les patients du groupe recevant 150 mg (p = 0.0301 dans l'étude Q4881g; p = 0.0101 dans l'étude Q4882g) et de 1 semaine chez les patients sous 300 mg (p < 0.0001) versus 4 semaines chez les patients des groupes placebo. Des résultats comparables ont été rapportés dans l'étude Q4883g avec un délai médian de 2 semaines jusqu'à l'obtention d'un MID dans le groupe sous 300 mg (p < 0.0001) contre 5 semaines dans le groupe placebo.
• -Modification de l'UAS7 à la semaine 12 versus valeur initiale:
• +Dans les études Q4881g et Q4882g, le délai médian jusqu'à l'obtention d'un MID de 5 points de l'ISS hebdomadaire était de 2 semaines chez les patients du groupe recevant 150 mg (p = 0.0301 dans l'étude Q4881g; p = 0.0101 dans l'étude Q4882g) et d'1 semaine chez les patients sous 300 mg (p < 0.0001) versus 4 semaines chez les patients des groupes placebo. Des résultats comparables ont été rapportés dans l'étude Q4883g avec un délai médian de 2 semaines jusqu'à l'obtention d'un MID dans le groupe sous 300 mg (p < 0.0001) contre 5 semaines dans le groupe placebo.
• +Modification de l'UAS7 à la semaine 12 versus valeur initiale
• -La figure 2 représente l'évolution temporelle moyenne de l'UAS7 dans l'étude Q4881g. Celle-ci était marquée par une diminution significative par rapport à la valeur initiale dans les deux groupes de traitement avec un effet maximal aux alentours de la semaine 12. Cet effet est resté constant durant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4882g (150 mg et 300 mg au cours d'une période de traitement de 12 semaines) et Q4883g (300 mg au cours d'une phase de traitement de 24 semaines), les résultats étaient comparables à ceux observés dans l'étude Q4881g.
• -Dans les trois études (voir figure 2 pour l'étude Q4881g), l'UAS7 a progressivement augmenté au cours des 16 semaines de suivi sans traitement dans les deux groupes sous omalizumab avec une réapparition parallèle des symptômes. À la fin de la phase de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles sous placebo, mais inférieures aux valeurs initiales correspondantes.
• -Figure 2: Évolution temporelle moyenne de l'UAS7, étude Q4881g (BOCF, population mITT)
• +La figure 3 représente l'évolution temporelle moyenne de l'UAS7 dans l'étude Q4881g. Celle-ci était marquée par une diminution significative par rapport à la valeur initiale dans les deux groupes de traitement avec un effet maximal aux alentours de la semaine 12. Cet effet est resté constant durant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4882g (150 mg et 300 mg au cours d'une période de traitement de 12 semaines) et Q4883g (300 mg au cours d'une phase de traitement de 24 semaines), les résultats étaient comparables à ceux observés dans l'étude Q4881g.
• +Dans les trois études (cf. figure 3 pour l'étude Q4881g), l'UAS7 a progressivement augmenté au cours des 16 semaines de follow-up sans traitement dans les deux groupes sous omalizumab avec une réapparition parallèle des symptômes. À la fin de la phase de followup, les valeurs moyennes étaient comparables à celles sous placebo, mais inférieures aux valeurs initiales correspondantes.
• +Figure 3: Évolution temporelle moyenne de l'UAS7, étude Q4881g (BOCF, population mITT)
• -BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = population Intent-to-Treat modifiée;
• +BOCF = Baseline Observation Carried Forward;
• +mITT = population Intent-to-Treat modifiée;
• -La proportion des patients ayant un UAS7 ≤6 à la semaine 12 est représentée dans la figure 3. Les taux de réponse étaient tous statistiquement significatifs, se situant entre 52% et 66% (dose de 300 mg; p < 0.0001), ou entre 40% et 43% (dose de 150 mg; p < 0.001) contre 11–19% dans le groupe placebo.
• -Figure 3: Proportion des patients avec UAS7 ≤6 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• +La proportion des patients ayant un UAS7 ≤6 à la semaine 12 est représentée dans la figure 4. Les taux de réponse étaient tous statistiquement significatifs, se situant entre 52% et 66% (dose de 300 mg; p < 0.0001), resp. entre 40% et 43% (dose de 150 mg; p < 0.001) contre 11–19% dans le groupe placebo.
• +Figure 4: Proportion des patients avec UAS7 ≤6 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -La proportion des patients ayant présenté une réponse complète, autrement dit un UAS7 = 0 à la semaine 12 était de 34–44% (dose de 300 mg, statistiquement significatif, tous p < 0.0001), ou 15–22% (dose de 150 mg) versus 5–9% dans le groupe placebo (figure 4).
• -Figure 4: Proportion des patients avec un UAS7 = 0 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• +La proportion des patients ayant présenté une réponse complète, autrement dit un UAS7 = 0 à la semaine 12 était de 34–44% (dose de 300 mg, statistiquement significatif, tous p < 0.0001), resp. 15–22% (dose de 150 mg) versus 5–9% dans le groupe placebo (figure 5).
• +Figure 5: Proportion des patients avec un UAS7 = 0 à la semaine 12, études Q4881g,Q4882g et Q4883g
• -Dans les trois essais de phase III, le changement moyen du score hebdomadaire relatif au nombre de papules à la semaine 12 versus valeur initiale était statistiquement significatif dans le groupe traité par 300 mg (p < 0.001) avec une diminution du nombre de papules par rapport au placebo (-11.35 dans Q4881g, -11.97 dans Q4882g et -10.46 dans Q4883g versus respectivement -4.37, -5.22 et -4.49 dans les groupes placebo correspondants). Dans le groupe traité par 150 mg, le changement moyen était de -7.78 (p = 0.0017) dans Q4881g et de -9.75 (p < 0.001) dans Q4882g.
• +Dans les trois essais de phase III, le changement moyen du score hebdomadaire relatif au nombre de papules à la semaine 12 versus valeur initiale était statistiquement significatif dans le groupe traité par 300 mg (p < 0.001) avec une diminution du nombre de papules par rapport au placebo (-11.35 dans Q4881g, -11.97 dans Q4882g et -10.46 dans Q4883g versus -4.37, -5.22 resp. -4.49 dans les groupes placebo correspondants). Dans le groupe traité par 150 mg, le changement moyen était de -7.78 (p = 0.0017) dans Q4881g et de -9.75 (p < 0.0001) dans Q4882g.
• -Les groupes traités par 300 mg ont bénéficié dans les trois essais de phase III de la plus grande proportion moyenne de jours sans angio-œdème entre les semaines 4 et 12 (91–96%). L'augmentation de la proportion de jours sans angio-œdème était statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0.001) (fig. 5). Dans le groupe traité par 150 mg, la proportion moyenne de jours sans angio-œdème pendant le même laps de temps était de 89.6% dans l'étude Q4881g et de 91.6% dans l'étude Q4882g. Les valeurs correspondantes sous placebo étaient de 88.2% et 89.2% dans les deux essais concernés. Les différences entre les groupes sous 150 mg et sous placebo n'ont atteint le seuil de signification statistique dans aucune de ces deux études.
• -Figure 5: Proportion des jours sans angio-œdème de la semaine 4 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• +Les groupes traités par 300 mg ont bénéficié dans les trois essais de phase III de la plus grande proportion moyenne de jours sans angio-œdème entre les semaines 4 et 12 (91–96%). L'augmentation de la proportion de jours sans angio-œdème était statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0.001) (fig. 6). Dans le groupe traité par 150 mg, la proportion moyenne de jours sans angio-œdème pendant le même laps de temps était de 89.6% dans l'étude Q4881g et de 91.6% dans l'étude Q4882g. Les valeurs correspondantes sous placebo étaient de 88.2% et 89.2% dans les deux essais concernés. Les différences entre les groupes sous 150 mg et sous placebo n'ont atteint le seuil de signification statistique dans aucune de ces deux études.
• +Figure 6: Proportion des jours sans angio-œdème de la semaine 4 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Dans les trois essais de phase III, le changement moyen du score global DLQI entre la semaine 12 et la valeur initiale était statistiquement significativement supérieur dans le groupe traité par 300 mg (p < 0.001) à celui du groupe placebo. Dans l'étude Q4882g, le groupe traité par 150 mg d'omalizumab présentait une différence statistiquement significative (p = 0.022) versus placebo (figure 6).
• -Figure 6: Modification du score global de l'indice de la qualité de vie dermatologique à la semaine 12 versus valeur initiale dans les études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• +Dans les trois essais de phase III, le changement moyen du score global DLQI entre la semaine 12 et la valeur initiale était statistiquement significativement supérieur dans le groupe traité par 300 mg (p < 0.001) par rapport à celui du groupe placebo. Dans l'étude Q4882g, le groupe traité par 150 mg d'omalizumab présentait une différence statistiquement significative (p = 0.022) versus placebo (figure 7).
• +Figure 7: Modification du score global de l'indice de la qualité de vie dermatologique à la semaine 12 versus valeur initiale dans les études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Le tableau 9 présente les résultats après 24 semaines de traitement. Les ordres de grandeur de la réponse sont comparables à ceux observés après 12 semaines de traitement.
• -Tableau 9: Efficacité après 24 semaines de traitement dans les études Q4881g et Q4883g (population mITT *)
• +Le tableau 11 présente les résultats après 24 semaines de traitement. Les ordres de grandeur de la réponse sont comparables à ceux observés après 12 semaines de traitement.
• +Tableau 11: Efficacité après 24 semaines de traitement dans les études Q4881g et Q4883g (population mITT*)
• -Changement vs ligne de base du Severity Score (BOCF) hebdomadaire, valeur moyenne
• -Étude Q4881g Semaine 24 -5.41 −6.47 -9.84**
• -Étude Q4883g Semaine 24 -4.03 NA -8.60**
• -Changement vs ligne de base de l'UAS7 (BOCF), valeur moyenne
• -Étude Q4881g Semaine 24 -11.73 -14.21 -22.11**
• -Étude Q4883g Semaine 24 -8.85 NA -19.15**
• +Changement vs valeur initiale du Severity Score (BOCF) hebdomadaire, valeur moyenne
• +Étude Q4881g Semaine 24 -5.41 -6.47 -9.84**
• +Étude Q4883g Semaine 24 -4.03 NA -8.60**
• +Changement vs valeur initiale de l'UAS7 (BOCF), valeur moyenne
• +Étude Q4881g Semaine 24 -11.73 -14.21 -22.11**
• +Étude Q4883g Semaine 24 -8.85 NA -19.15**
• -Étude Q4881g Semaine 24 25.0 36.3 61.7**
• -Étude Q4883g Semaine 24 16.9 NA 55.6**
• +Étude Q4881g Semaine 24 25.0 36.3 61.7**
• +Étude Q4883g Semaine 24 16.9 NA 55.6**
• -Étude Q4881g Semaine 24 12.5 20.0 48.1**
• -Étude Q4883g Semaine 24 3.6 NA 42.5**
• +Étude Q4881g Semaine 24 12.5 20.0 48.1**
• +Étude Q4883g Semaine 24 3.6 NA 42.5**
• -��tude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT)
• +L'��tude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT)
• -Après administration de doses répétées d'omalizumab, les aires sous la courbe de la concentration sérique (à l'état d'équilibre entre J0 et J14) ont été jusqu'à 6 fois supérieures à celles observées après l'administration de la première dose.
• +Après administration de doses répétées d'omalizumab, les aires sous la courbe de la concentration sérique (entre J0 et J14 à l'état d'équilibre) ont été jusqu'à 6 fois supérieures à celles observées après l'administration de la première dose.
• -In vitro, l'omalizumab forme des complexes à poids moléculaire limité avec les IgE. Il n'a pas été observé, in vitro ou in vivo, de complexes précipitants ni la formation de complexes de poids moléculaire supérieur à 1 000 000 de daltons. Le volume apparent de distribution observé chez les patients après l'administration sous-cutanée a été de 78 ± 32 ml/kg.
• +In vitro, l'omalizumab forme des complexes à poids moléculaire limité avec les IgE. Il n'a pas été observé, in vitro ou in vivo, de complexes précipitants ni la formation de complexes de poids moléculaire supérieur à 1 000 000 de daltons. Le volume apparent de distribution observé chez les patients après l'administration sous-cutanée a été de 78 ± 32 ml/kg de poids corporel.
• +Patients atteints de polypes nasaux
• +Les analyses pharmacocinétiques de populations pour l'omalizumab ont indiqué que la pharmacocinétique de l'omalizumab dans le cas des polypes nasaux coïncide avec celle obtenue dans le cas de l'asthme. Des analyses graphiques de covariables ont été réalisées afin d'évaluer les effets de caractéristiques démographiques et d'autres facteurs sur l'exposition à l'omalizumab et la réponse clinique. Ces analyses montrent qu'aucun ajustement de la posologie sur la base de l'âge (18 à 75 ans) ou du sexe n'est nécessaire. Les données disponibles concernant la race et l'appartenance ethnique sont trop limitées pour les patients atteints de polypes nasaux et ne permettent pas d'émettre des affirmations quant à la nécessité éventuelle d'ajuster la posologie.
• -On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Âge, provenance ethnique, sexe, poids corporel, indice de masse corporel, valeur initiale de l'IgE, auto-anticorps anti-FcεRI, médicaments concomitants
• -Les effets de certaines covariables démographiques et de toute une série d'autres facteurs sur l'exposition à l'omalizumab ont été examinés à l'aide de méthodes de pharmacocinétique de populations. De plus, les effets des covariables ont été testés par l'analyse de la relation entre les concentrations de l'omalizumab et la réponse clinique. Ces analyses suggèrent qu'aucune adaptation des doses n'est requise chez les patients avec UCS en fonction de l'âge (12 à 75 ans), de la provenance ethnique, du sexe, du poids corporel, de l'indice de masse corporel, de la valeur initiale de l'IgE, des auto-anticorps anti-FcεRI ou de la prise concomitante d'antihistaminiques H2 ou d'antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA).
• +On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Âge, provenance ethnique, sexe, poids corporel, indice de masse corporelle, valeur initiale de l'IgE, auto-anticorps anti-FcεRI, médicaments concomitants
• +Les effets de certaines covariables démographiques et de toute une série d'autres facteurs sur l'exposition à l'omalizumab ont été examinés à l'aide de méthodes de pharmacocinétique de populations. De plus, les effets des covariables ont été testés par l'analyse de la relation entre les concentrations de l'omalizumab et la réponse clinique. Ces analyses suggèrent qu'aucune adaptation des doses n'est requise chez les patients avec UCS en fonction de l'âge (12 à 75 ans), de la provenance ethnique, du sexe, du poids corporel, de l'indice de masse corporelle, de la valeur initiale de l'IgE, des auto-anticorps anti-FcεRI ou de la prise concomitante d'antihistaminiques H2 ou d'antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA).
• -Des anticorps dirigés contre l'omalizumab ont été détectés chez certains singes après administration sous-cutanée ou intraveineuse réitérée. Après l'administration d'une protéine hétérologue, on pouvait s'attendre à un tel effet. Certains animaux n'ont pas pu être évalués à cause de concentrations sériques d'omalizumab trop élevées, de taux d'IgE élevés, ou les deux à la fois. Pendant toute la durée du traitement lors de l'étude, les animaux ont présenté des concentrations sériques d'omalizumab élevées, et il n'y a pas eu de toxicité manifeste suite à la présence des anticorps anti-omalizumab.
• +Des anticorps dirigés contre l'omalizumab ont été détectés chez certains singes après administration sous-cutanée ou intraveineuse. Après l'administration d'une protéine hétérologue, on pouvait s'attendre à un tel effet. Certains animaux n'ont pas pu être évalués à cause de concentrations sériques d'omalizumab trop élevées, de taux d'IgE élevés, ou les deux à la fois. Pendant toute la durée du traitement lors de l'étude, les animaux ont présenté des concentrations sériques d'omalizumab élevées, et il n'y a pas eu de toxicité manifeste suite à la présence des anticorps antiomalizumab.
• -Dans les études réalisées chez la souris et le singe, les complexes omalizumab-IgE ont été éliminés par interaction avec les récepteurs Fcγ dans le SRE, avec des taux de dégradation généralement plus rapides que la clearance des IgG.
• +Dans les études réalisées chez la souris et le singe, les complexes omalizumab-IgE ont été éliminés par interaction avec les récepteurs Fcγ dans le SRE, avec des taux de dégradation généralement plus rapides que la clairance des IgG.
• -Chez les singes (aussi bien adultes que juvéniles), l'administration à long terme de l'omalizumab à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg (dose clinique maximale autorisée pour l'asthme ou l'UCS selon les recommandations: 15 mg/kg) a été bien tolérée, à l'exception d'une diminution dose-dépendante des plaquettes chez plusieurs primates ayant une concentration sérique généralement supérieure à la dose maximale d'exposition chez l'homme lors d'études cliniques pivots. Les singes juvéniles ont été plus sensibles aux effets sur les thrombocytes que les singes adultes. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au site d'injection chez le singe Cynomolgus. Ces événements sont liés à une réponse immunitaire localisée en réponse à des administrations répétées d'une protéine hétérologue par voie sous-cutanée.
• +Chez les singes (aussi bien adultes que juvéniles), l'administration à long terme de l'omalizumab à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg (dose clinique maximale autorisée pour l'asthme ou l'UCS selon les recommandations: 15 mg/kg) a été bien tolérée, à l'exception d'une diminution dose-dépendante des plaquettes chez plusieurs primates ayant une concentration sérique généralement supérieure à la dose maximale d'exposition chez l'homme lors d'études cliniques pivots. Les singes juvéniles ont été plus sensibles aux effets sur les thrombocytes que les singes adultes. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au site d'injection chez le singe Cynomolgus. Ces événements sont liés à une réponse immune localisée en réponse à des administrations répétées d'une protéine hétérologue par voie sous-cutanée.
• -En fait, aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n'a été conduite avec l'omalizumab.
• +Aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n'a été conduite avec l'omalizumab.
• -Poudre et solvant pour solution injectable:
• -Xolair ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou avec d'autres solvants que de l'eau pour préparations injectables.
• -Solution injectable en seringue préremplie
• -Xolair ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -
• +Xolair ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou avec d'autres diluants que de l'eau pour préparations injectables.
• -Poudre stérile pour reconstitution (flacons de 75 mg et 150 mg)
• -La préparation ne contient pas de conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» du produit reconstitué a été démontrée pendant 8 heures en cas de stockage au réfrigérateur (2–8 °C) et pendant 4 heures à 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne doit pas dépasser 8 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C et 2 heures à 25 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La préparation ne contient pas de conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» du produit reconstitué a été démontrée pendant 8 heures en cas de stockage au réfrigérateur (2–8 °C) et pendant 4 heures à 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 8 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C et 2 heures à 25 °C, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -La poudre Xolair 75 mg et 150 mg pour solution injectable est livrée dans une ampoule perforable à usage unique.
• +La poudre Xolair 75 mg et 150 mg pour solution injectable est livrée dans un flacon à usage unique.
• -La seringue préremplie ne doit pas être conservée plus de 4 heures à température ambiante (25 °C).
• -Instructions d'utilisation et de manipulation de la poudre Xolair en flacon
• -Il faut habituellement 15–20 minutes pour dissoudre totalement le produit lyophilisé, mais dans certains cas, cela peut prendre plus de temps. Le produit ainsi reconstitué est limpide ou légèrement opaque et il peut se former quelques petites bulles ou un peu de mousse à proximité du bord de l'ampoule. Compte tenu de la légère viscosité du produit reconstitué, il faudra veiller à aspirer tout le produit contenu de l'ampoule avant d'expulser les bulles d'air ou excédent de solution éventuellement présents dans la seringue afin d'obtenir la dose pleine de 0.6 ml ou 1.2 ml.
• +Il faut habituellement 15–20 minutes pour dissoudre totalement le produit lyophilisé, mais dans certains cas, cela peut prendre plus de temps. Le produit ainsi reconstitué est limpide ou légèrement opaque et il peut se former quelques petites bulles ou un peu de mousse à proximité du bord du flacon. Compte tenu de la légère viscosité du produit reconstitué, il faudra veiller à aspirer tout le produit contenu dans le flacon avant d'expulser les bulles d'air ou excédent de solution éventuellement présents dans la seringue afin d'obtenir la dose pleine de 0.6 ml, resp. 1.2 ml.
• -Ampoule perforable de 75 mg ou 150 mg:
• -1.Prélever 0.9 ml (75 mg) ou 1.4 ml (150 mg) d'eau pour préparations injectables dans l'ampoule à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille de calibre 18.
• -2.L'ampoule placée bien droite sur une surface plate, insérer l'aiguille et transférer l'eau pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre lyophilisée dans des conditions aseptiques standard, en dirigeant l'eau pour préparations injectables directement sur la poudre.
• -3.Tout en maintenant l'ampoule bien droite, l'agiter par rotation (ne pas secouer) pendant 1 minute environ afin de mouiller la poudre de manière homogène.
• -4.Pour favoriser la dissolution après l'étape 3, agiter doucement l'ampoule par rotation pendant 5 à 10 secondes environ toutes les 5 minutes afin de dissoudre les résidus solides éventuels.* À noter que dans certains cas, il faudra plus de 20 minutes pour parvenir à la dissolution complète de la poudre. Dans ce cas, répéter l'étape 4 jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de particules gélatineuses visibles dans la solution.Lorsque le produit est complètement dissous, il ne doit y avoir aucune particule gélatineuse visible dans la solution. La présence de petites bulles ou de mousse à proximité du bord de l'ampoule est courante. Le produit reconstitué a un aspect limpide ou légèrement opaque. Ne pas utiliser en présence de corps étrangers.
• -5.Retourner l'ampoule pendant au moins 15 secondes afin de permettre à la solution de s'écouler vers le bouchon. Prendre une nouvelle seringue de 2 ou 5 ml munie d'une aiguille de calibre 18 et insérer l'aiguille dans l'ampoule retournée. Tout en maintenant l'ampoule retournée, placer l'extrémité de l'aiguille au niveau le plus bas de la solution dans l'ampoule pendant l'aspiration de la solution dans la seringue. Avant de retirer l'aiguille de l'ampoule, tirer le piston jusqu'au bout du corps de la seringue pour aspirer toute la solution contenue dans l'ampoule retournée.
• +Flacon de 75 mg resp. 150 mg:
• +1.Prélever 0.9 ml (75 mg), resp. 1.4 ml (150 mg) d'eau pour préparations injectables dans l'ampoule à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille de calibre 18.
• +2.Le flacon contenant l'omalizumab placé bien droit sur une surface plate, insérer l'aiguille et transférer l'eau pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre lyophilisée dans des conditions aseptiques standard, en dirigeant l'eau pour préparations injectables directement sur la poudre.
• +3.Tout en maintenant le flacon bien droit, déplacez-les en cercle (ne pas secouer) pendant 1 minute environ afin de mouiller la poudre de manière homogène.
• +4.Pour favoriser la dissolution après l'étape 3, agiter doucement le flacon par rotation pendant 5 à 10 secondes environ toutes les 5 minutes afin de dissoudre les résidus solides éventuels.* A noter que dans certains cas, il faudra plus de 20 minutes pour parvenir à la dissolution complète de la poudre. Dans ce cas, répéter l'étape 4 jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de particules gélatineuses visibles dans la solution.Lorsque le produit est complètement dissous, il ne doit y avoir aucune particule gélatineuse visible dans la solution. La présence de petites bulles ou de mousse à proximité du bord du flacon est courante. Le produit reconstitué a un aspect limpide ou légèrement opaque. Ne pas utiliser en présence de corps étrangers.
• +5.Retourner le flacon pendant au moins 15 secondes afin de permettre à la solution de s'écouler vers le bouchon. Prendre une nouvelle seringue de 2 ou 5 ml munie d'une aiguille de calibre 18 et insérer l'aiguille dans le flacon retourné. Tout en maintenant le flacon retourné, placer l'extrémité de l'aiguille au niveau le plus bas de la solution dans le flacon pendant l'aspiration de la solution dans la seringue. Avant de retirer l'aiguille du flacon, tirer le piston jusqu'au bout du corps de la seringue pour aspirer toute la solution contenue dans le flacon retourné.
• -7.Expulser l'air, les grosses bulles et tout excédent éventuel de solution afin d'obtenir la dose requise de 0.6 ml (75 mg) ou 1.2 ml (150 mg). Il est possible qu'une fine couche de petites bulles demeure en haut de la solution dans la seringue. Comme la solution est légèrement visqueuse, l'administration de la solution par injection sous-cutanée peut prendre 5 à 10 secondes. L'ampoule délivre 0.6 ml (75 mg) ou 1.2 ml (150 mg), de Xolair.Pour administrer une dose de 75 mg, il est également possible de prélever 0.6 ml de solution d'une ampoule de 150 mg dans la seringue et de jeter le reste.
• +7.Expulser l'air, les grosses bulles et tout excédent éventuel de solution afin d'obtenir la dose requise de 0.6 ml (75 mg), resp. 1.2 ml (150 mg). Il est possible qu'une fine couche de petites bulles demeure en haut de la solution dans la seringue. Comme la solution est légèrement visqueuse, l'administration de la solution par injection sous-cutanée peut prendre 5 à 10 secondes. Le flacon délivre 0.6 ml (75 mg), resp. 1.2 ml (150 mg), de Xolair.Pour administrer une dose de 75 mg, il est également possible de prélever 0.6 ml de solution d'un flacon de 150 mg dans la seringue et de jeter le reste.
• -Instructions d'utilisation et de manipulation de la solution injectable de Xolair dans la seringue préremplie
• -Chaque boîte de Xolair contient une seringue préremplie dans un emballage plastique.
• -Éléments de la seringue préremplie
• -Figure 1
• -(image)
• -Préparation de la seringue préremplie pour la réalisation de l'injection
• -Attention: évitez le contact avec les clips d'activation (figure 1) jusqu'à ce que l'injection soit terminée afin d'empêcher que l'aiguille ne soit recouverte plus tôt que prévu par le dispositif de protection de l'aiguille.
• -1.Sortez l'emballage contenant la seringue du réfrigérateur, puis laissez-le environ 20 min pour qu'il atteigne la température ambiante (laissez la seringue dans l'emballage pour la protéger de la lumière).
• -2.Si besoin, la seringue peut être replacée au réfrigérateur pour être utilisée ultérieurement; toutefois, cela ne doit pas se produire plus d'une fois. La seringue ne doit pas être conservée plus de 4 heures à température ambiante (25 °C).
• -3.Sortez le plateau en plastique de l'emballage, retirez le papier et prenez la seringue.
• -4.Regardez attentivement la seringue. NE PAS UTILISER si la seringue est endommagée ou si le liquide a l'air visqueux ou trouble ou s'il contient des particules.
• -5.Tenez la seringue en position horizontale (voir ci-dessous) et vérifiez la dose (75 mg ou 150 mg) du médicament à travers la fenêtre de visualisation et la date de péremption sur l'étiquette. Remarque: tournez la partie intérieure de la seringue comme indiqué dans la figure 2 pour pouvoir lire l'étiquette dans la fenêtre de visualisation.
• -Figure 2
• -(image)
• -NE PAS UTILISER si la date de péremption du médicament est dépassée ou si la dose est incorrecte.
• -Figure 3
• -(image)
• -6.Tenez la seringue en position verticale avec le piston vers le haut et tapotez sur le côté de la seringue avec le doigt pour faire remonter la bulle d'air.
• -7.Vérifiez que le niveau du liquide se trouve sur ou au-dessus de la ligne indiquant la quantité minimale de remplissage (figure 3). Si le niveau du liquide se trouve en dessous de la ligne de remplissage, la seringue préremplie ne doit pas être utilisée.
• -Comment utiliser la seringue?
• - (image) ÉTAPE 1: tenez la seringue avec l'aiguille vers le haut, retirez prudemment le capuchon de l'aiguille de la seringue et jetez-le. Ne touchez pas l'aiguille non protégée. Tapotez prudemment sur la seringue avec le doigt jusqu'à ce que la bulle d'air remonte à l'extrémité supérieure de la seringue. Poussez lentement le piston vers le haut afin de faire sortir la bulle d'air de la seringue sans éjecter la solution par inadvertance.
• - (image) ÉTAPE 2: avec une main, pincez légèrement la peau au site d'injection. Introduisez l'aiguille dans le pli de peau.
• - (image) ÉTAPE 3: maintenez fermement le doigt sur la collerette et poussez lentement le piston jusqu'au fond pour injecter toute la solution. Si de la solution injectable s'écoule au site d'injection, insérez l'aiguille plus profondément.
• - (image) ÉTAPE 4: une fois que la dose complète a été injectée, retirez l'aiguille de la peau en continuant à tenir le piston enfoncé.
• - (image) ÉTAPE 5: relâchez prudemment le piston et laissez le dispositif de protection de l'aiguille recouvrir automatiquement l'aiguille.
• -REMARQUE: si le dispositif de protection de l'aiguille ne sort pas automatiquement, poussez fermement le piston. Relâchez avec précaution le piston et laissez le dispositif de protection de l'aiguille recouvrir automatiquement l'aiguille. Appuyez pendant environ 30 secondes sur le site d'injection avec un tampon.
• - (image) ÉTAPE 6: jetez immédiatement la seringue usagée dans un récipient pour objets tranchants ou éliminez-la selon les dispositions locales.
• -
• -57178, 68030 (Swissmedic)
• +57178 (Swissmedic).
• -1 ampoule perforable de 75 mg d'omalizumab avec 1 ampoule de solvant de 2 ml. [B]
• -1 ampoule perforable de 150 mg d'omalizumab avec 1 ampoule de solvant de 2 ml. [B]
• -1 solution injectable en seringue préremplie de 75 mg d'omalizumab dans 0.5 ml [B]
• -1 solution injectable en seringue préremplie de 75 mg d'omalizumab dans 1.0 ml [B]
• -
• +1 flacon de 75 mg d'omalizumab avec 1 flacon de solvant de 2 ml. [B]
• +1 flacon de 150 mg d'omalizumab avec 1 flacon de solvant de 2 ml. [B]
• -Mars 2021
• +Avril 2021