• -Principe actif: Omalizumab.
• -Excipients:
• -Praeparatio cryodesiccata: Saccharosum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydras, Polysorbatum 20.
• -Solvant: Aqua ad iniect. 2 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour solution injectable.
• -Poudre: 75 mg resp. 150 mg de lyophilisat blanc à blanc cassé dans une ampoule perforable.
• -
• +Principes actifs
• +Omalizumab.
• +Excipients
• +Poudre: Saccharosum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydras, Polysorbatum 20.
• +Solvant: Aqua ad iniectabilia.
• +
• +
• -Uniquement par injection sous-cutanée: ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Posologie usuelle
• -Dose (mg) Nombre de flacons Nombre d'injections Volume total à injecter (ml)
• +Dose (mg) Nombre de flacons Nombre d'injections Volume total à injecter (ml)
• +a 0.6 ml = volume maximal de produit par flacon de Xolair 75 mg. b 1.2 ml = volume maximal de produit par flacon de Xolair 150 mg. c ou utiliser 0.6 ml prélevé d'un flacon de Xolair 150 mg
• +
• -a 0.6 ml = volume maximal de produit par flacon de Xolair 75 mg
• -b 1.2 ml = volume maximal de produit par flacon de Xolair 150 mg
• -c ou utiliser 0.6 ml prélevé d'un flacon de Xolair 150 mg
• -Durée du traitement, suivi et ajustements posologiques
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Durée du traitement
• +Ajustement de la posologie
• -Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité, elles pourront être réalisées dans la cuisse.
• -Il existe peu d'expérience sur l'auto-injection de Xolair. Aussi, le médicament doit être administré par un personnel médical spécialisé.
• -Posologie dans l'urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Posologie usuelle
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
• -Aucune étude sur les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de Xolair n'a été effectuée. Comme la clairance de l'omalizumab aux posologies cliniques est déterminée par le système réticulo-endothélial (SRE), il est improbable qu'elle soit altérée par un trouble de la fonction rénale ou hépatique. Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit recommandé, Xolair doit être utilisé avec prudence chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Posologie chez les patients âgés (dès 65 ans)
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude sur les effets d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de Xolair n'a été effectuée. Comme la clairance de l'omalizumab aux posologies cliniques est déterminée par le système réticulo-endothélial (SRE), il est improbable qu'elle soit altérée par un trouble de la fonction hépatique ou rénale. Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit recommandé, Xolair doit être utilisé avec prudence chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• -Posologie chez les enfants
• +Enfants et adolescents
• +Mode d'administration
• +Uniquement par injection sous-cutanée: ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité, elles pourront être réalisées dans la cuisse.
• +Il existe peu d'expérience sur l'auto-injection de Xolair. Aussi, le médicament doit être administré par un personnel médical spécialisé.
• -Lors des premiers essais cliniques, il a été observé un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair par rapport au groupe contrôle. La diversité des types de cancers observés, la durée d'exposition relativement courte et les caractéristiques cliniques de chaque cas rendent improbable une relation de cause à effet. Le taux d'incidence global de cancers observé dans le programme d'études cliniques de Xolair a été comparable à celui rapporté dans la population générale. Des études ultérieures montrent que le risque relatif de cancers sous Xolair n’est pas accru. Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre (cf. «Effets indésirables»).
• +Lors des premiers essais cliniques, il a été observé un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair par rapport au groupe contrôle. La diversité des types de cancers observés, la durée d'exposition relativement courte et les caractéristiques cliniques de chaque cas rendent improbable une relation de cause à effet. Le taux d'incidence global de cancers observé dans le programme d'études cliniques de Xolair a été comparable à celui rapporté dans la population générale. Des études ultérieures montrent que le risque relatif de cancers sous Xolair n'est pas accru. Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre (cf. «Effets indésirables»).
• -Dans les essais cliniques sur l'UCS, Xolair a été utilisé en combinaison avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA). Dans les essais de phase III Q4881 g et Q4882g, tous les patients ont reçu des antihistaminiques H1 en plus de Xolair ou d'un placebo. Dans l'étude de phase III Q4883g, tous les patients ont reçu un ou plusieurs antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou un LTRA en plus de Xolair ou d'un placebo. Rien n'indiquait que la prise concomitante des substances évoquées ci-dessus modifie la sécurité de l'omalizumab par rapport à son profil de sécurité rapporté dans l'asthme allergique. De plus, une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'influence des antihistaminiques H2 et des LTRA sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (voir «Propriétés/effets»).
• +Dans les essais cliniques sur l'UCS, Xolair a été utilisé en combinaison avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA). Dans les essais de phase III Q4881 g et Q4882g, tous les patients ont reçu des antihistaminiques H1 en plus de Xolair ou d'un placebo. Dans l'étude de phase III Q4883g, tous les patients ont reçu un ou plusieurs antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou un LTRA en plus de Xolair ou d'un placebo. Rien n'indiquait que la prise concomitante des substances évoquées ci-dessus modifie la sécurité de l'omalizumab par rapport à son profil de sécurité rapporté dans l'asthme allergique. De plus, une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'influence des antihistaminiques H2 et des LTRA sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (voir «Propriétés/Effets»).
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• -Effets indésirables survenus lors d'études cliniques
• -Infections
• -Occasionnel: pharyngite.
• -Rare: infestations parasitaires.
• -Système immunitaire (cf. aussi «Mises en garde et précautions»)
• -Rare: réactions anaphylactiques et autres réactions allergiques telles que maladie sérique, symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, douleurs articulaires, malaise. Développement d'anticorps anti-thérapeutiques.
• -Système nerveux
• -Fréquent: céphalées**.
• -Occasionnel: étourdissements, somnolence, paresthésies, syncope.
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: pharyngite.
• +Rares: infestations parasitaires.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions anaphylactiques et autres réactions allergiques telles que maladie sérique, symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, douleurs articulaires, malaise. Développement d'anticorps anti-thérapeutiques.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées**.
• +Occasionnels: étourdissements, somnolence, paresthésies, syncope.
• -Occasionnel: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.
• -Organes respiratoires
• -Occasionnel: toux, bronchospasme allergique.
• -Rare: œdème du larynx.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Occasionnels: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale
• +Occasionnels: toux, bronchospasme allergique.
• +Rares: œdème du larynx.
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés
• -Occasionnel: urticaire, éruption, prurit, photosensibilité.
• -Rare: angio-œdème.
• -Troubles généraux et troubles au site d'administration
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: urticaire, éruption, prurit, photosensibilité.
• +Rares: angio-œdème.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquent: douleurs, érythème, prurit, gonflement.
• -Occasionnel: prise de poids, fatigue, gonflement au niveau des bras, symptômes grippaux.
• +Fréquents: douleurs, érythème, prurit, gonflement.
• +Occasionnels: prise de poids, fatigue, gonflement au niveau des bras, symptômes grippaux.
• -Expérience post-marketing
• +Effets indésirables après commercialisation
• -Système immunitaire: une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration qu'après les suivantes (cf. «Mises en garde et précautions»). Des antécédents d'anaphylaxie non associée à l'omalizumab peuvent constituer un facteur de risque d'anaphylaxie en cas d'utilisation de Xolair.
• -Maladie sérique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Système immunitaire: une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration qu'après les suivantes (cf. «Mises en garde et précautions»). Des antécédents d'anaphylaxie non associée à l'omalizumab peuvent constituer un facteur de risque d'anaphylaxie en cas d'utilisation de Xolair. Maladie sérique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 4: Effets indésirables (MedDRA) Essais omalizumab Q4881g, Q4882 g et Q4883g Données cumulées Fréquences
• +Effets indésirables (MedDRA) Essais omalizumab Q4881g, Q4882 g et Q4883g Données cumulées Fréquences
• -Infections
• +Infections et infestations
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Système musculosquelettique
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Infections: infections des voies respiratoires supérieures (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), infection urinaire (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)
• -Système nerveux: céphalées, douleurs sinusales (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)
• -Système musculosquelettique: myalgies (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), douleurs des extrémités (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), douleurs musculosquelettiques (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%)
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration: pyrexie (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%)
• -Réactions au site d'injection: au cours des études, les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients sous omalizumab que chez ceux sous placebo (2.7% sous 300 mg, 0.6% sous 150 mg, 0.8% sous placebo). Ces réactions incluaient: des tuméfactions, des érythèmes, des douleurs, des hématomes, un prurit, des saignements et des réactions urticariennes.
• -Descriptions de certains aspects particulièrement significatifs en relation avec la sécurité dans l'indication de l'asthme allergique et l'UCS
• -Aucune donnée impliquant une nécessité de modification des paragraphes ci-dessous n'est ressortie des études cliniques sur l'UCS.
• +Infections et infestations: infections des voies respiratoires supérieures (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), infection urinaire (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)
• +Affections du système nerveux: céphalées, douleurs sinusales (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgies (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), douleurs des extrémités (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), douleurs musculosquelettiques (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients sous omalizumab que chez ceux sous placebo (2.7% sous 300 mg, 0.6% sous 150 mg, 0.8% sous placebo). Ces réactions incluaient: des tuméfactions, des érythèmes, des douleurs, des hématomes, un prurit, des saignements et des réactions urticariennes.
• +Descriptions de certains effets indésirables dans l'asthme allergique et l'UCS
• +Thrombopénie
• +Lors des études cliniques, il y a eu, chez peu de patients, un nombre de thrombocytes inférieur à la limite inférieure de la valeur normale. Aucune de ces variations n'a été associée à des épisodes hémorragiques ou à une diminution du taux d'hémoglobine. Il n'a pas été observé de diminution persistante des thrombocytes chez l'homme (patients de plus de 6 ans) comme cela avait été observé chez les primates (cf. «Données précliniques»). Des cas de thrombopénie ont été rapportés après la commercialisation.
• +Infections parasitaires
• +Chez des patients allergiques ayant une tendance aux infestations chroniques par les helminthes, une étude contrôlée contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation parasitaire dans le groupe traité par l'omalizumab. L'évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n'ont pas été modifiées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients traités par Xolair dans les études observationnelles n’ont pas montré de risque relatif de cancer augmenté (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients traités par Xolair dans les études observationnelles n'ont pas montré de risque relatif de cancer augmenté (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Thrombocytes
• -Lors des études cliniques il y a eu, chez peu de patients, un nombre de thrombocytes inférieur à la limite inférieure de la valeur normale. Aucune de ces variations n'a été associée à des épisodes hémorragiques ou à une diminution du taux d'hémoglobine. Il n'a pas été observé de diminution persistante des thrombocytes chez l'homme (patients de plus de 6 ans) comme cela avait été observé chez les primates (cf. «Données précliniques»).
• -Infections parasitaires
• -Chez des patients allergiques ayant une tendance aux infestations chroniques par les helminthes, une étude contrôlée contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation parasitaire dans le groupe traité par l'omalizumab. L'évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n'ont pas été modifiées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. La dose maximale tolérée de Xolair n'est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4'000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44'000 mg (sur une période de 20 semaines) et cette dose n'a entraîné aucun effet indésirable aigu.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +La dose maximale tolérée de Xolair n'est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4'000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44'000 mg (sur une période de 20 semaines) et cette dose n'a entraîné aucun effet indésirable aigu.
• -Code ATC: R03DX05
• -Pharmacodynamique
• -Mécanisme d'action général
• +Code ATC
• +R03DX05
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Patients souffrant d'asthme allergique
• -Tableau 5: résultats de l'étude
• +Tableau 5: résultats de l'étude
• -Xolair N= 209 Placebo N= 210
• + Xolair N=209 Placebo N=210
• -% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 19.4%, p= 0.153
• +% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 19.4%, p = 0.153
• -% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 50.1%, p= 0.002
• +% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 50.1%, p = 0.002
• -% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 43.9%, p= 0.038
• +% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 43.9%, p = 0.038
• +* amélioration marquée ou contrôle complet ** valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation *** Asthma Quality of Life
• +
• -* amélioration marquée ou contrôle complet
• -** valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation
• -*** Asthma Quality of Life
• -Délai jusqu'à une réponse MIDa (diminution de ≥5 points versus valeurs initiales) du score ISS hebdomadaire jusqu'à la semaine 12 Critères d'évaluation secondaires des trois essais Q4881g, Q4882 g et Q4883g
• -Modification du score d'activité de l'urticaire (UAS7b, échelle 0-42) mesuré sur une période de 7 jours à la semaine 12 versus valeur initiale
• -Proportion des patients avec un score d'activité de l'urticaire ≤6 (UAS7b ≤6) mesuré sur 7 jours à la semaine 12
• -Proportion des patients avec un score d'activité de l'urticaire = 0 (UAS7b = 0) mesuré sur 7 jours à la semaine 12c
• +Délai jusqu'à une réponse MID a (diminution de ≥5 points versus valeurs initiales) du score ISS hebdomadaire jusqu'à la semaine 12 Critères d'évaluation secondaires des trois essais Q4881g, Q4882 g et Q4883g
• +Modification du score d'activité de l'urticaire (UAS7 b, échelle 0-42) mesuré sur une période de 7 jours à la semaine 12 versus valeur initiale
• +Proportion des patients avec un score d'activité de l'urticaire ≤6 (UAS7 b ≤6) mesuré sur 7 jours à la semaine 12
• +Proportion des patients avec un score d'activité de l'urticaire = 0 (UAS7 b = 0) mesuré sur 7 jours à la semaine 12 c
• -Proportion des patients avec journées sans angio-œdème entre la semaine 4 et la semaine 12d
• +Proportion des patients avec journées sans angio-œdème entre la semaine 4 et la semaine 12 d
• +aMID: différence minimale significative (Minimally Important Difference) b UAS7: combinaison de l'intensité du prurit et du nombre de papules; somme des scores mesurés lors de 7 jours consécutifs c Analyse post-hoc de l'étude Q4882g d La proportion moyenne des jours sans angio-œdème entre la semaine 4 et la semaine 12 a été calculée pour l'ensemble de la population de l'étude, y compris les patients sans symptômes d'angio-œdème.
• -a MID: différence minimale significative (Minimally Important Difference)
• -b UAS7: combinaison de l'intensité du prurit et du nombre de papules; somme des scores mesurés lors de 7 jours consécutifs
• -c Analyse post-hoc de l'étude Q4882g
• -d La proportion moyenne des jours sans angio-œdème entre la semaine 4 et la semaine 12 a été calculée pour l'ensemble de la population de l'étude, y compris les patients sans symptômes d'angio-œdème.
• +* Population Intent-to-Treat modifiée (mITT): englobe tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La méthode BOCF (Baseline Observation Carried Forward) a été appliquée pour le calcul des valeurs manquantes. 1 La moyenne des LS a été calculée à l'aide d'un modèle d'ANCOVA. Les critères de stratification étaient la valeur initiale de l'Itch Severity Score hebdomadaire (<13 vs ≥13) et le poids initial (<80 kg vs ≥80 kg). 2 Les valeurs de p proviennent du t-test ANCOVA.
• -* Population Intent-to-Treat modifiée (mITT): englobe tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La méthode BOCF (Baseline Observation Carried Forward) a été appliquée pour le calcul des valeurs manquantes.
• -1 La moyenne des LS a été calculée à l'aide d'un modèle d'ANCOVA. Les critères de stratification étaient la valeur initiale de l'Itch Severity Score hebdomadaire (<13 vs ≥13) et le poids initial (<80 kg vs ≥80 kg).
• -2 Les valeurs de p proviennent du t-test ANCOVA.
• -Paramètre de l'étude Semaine Placebo Omalizumab 150 mg Omalizumab 300 mg
• +Paramètre de l'étude Semaine Placebo Omalizumab 150 mg Omalizumab 300 mg
• +* Population Intent-to-Treat modifiée (mITT): englobe tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ** valeur de p ≤0.0001 dans le test statistique correspondant entre la substance active et le placebo NA: ne s'applique pas (Not Applicable). BOCF: Baseline Observation Carried Forward
• -* Population Intent-to-Treat modifiée (mITT): englobe tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude
• -** valeur de p ≤0.0001 dans le test statistique correspondant entre la substance active et le placebo
• -NA: ne s'applique pas (Not Applicable)
• -BOCF: Baseline Observation Carried Forward
• -Propriétés générales
• -La pharmacocinétique de l'omalizumab suit une courbe linéaire pour les doses supérieures à 0.5 mg/kg.
• +Métabolisme
• +Non applicable.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique de l'omalizumab suit une courbe linéaire pour les doses supérieures à 0.5 mg/kg.
• -Asthme allergique
• -Absorption
• -L'omalizumab a connu une absorption lente après une injection sous-cutanée unique chez des patients asthmatiques adultes ou adolescents. La concentration sérique maximale a été atteinte après 7-8 jours en moyenne.
• -Après des doses multiples d'omalizumab, l'AUC (à l'état d'équilibre entre le jour 0 et le jour 14) était jusqu'à 6 fois supérieures à celle de la dose initiale.
• -Distribution
• -Le volume de distribution apparent était de 78±32 ml/kg après une administration sous-cutanée.
• -Élimination
• -Chez les patients asthmatiques, la demi-vie d'élimination moyenne de l'omalizumab était de 26 jours dans le sérum, la clairance apparente moyenne étant de 2.4±1.1 ml/kg/jour.
• -Un doublement du poids corporel correspondait à un doublement approximatif de la clairance apparente.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Des analyses de pharmacocinétique en fonction de l'âge, du sexe, de la provenance ethnique et de l'indice de masse corporelle ont montré qu'aucune adaptation des doses n'est requise dans ces populations particulières (6-76 ans).
• -Urticaire chronique spontanée (UCS)
• -Absorption
• -Chez patients adultes et adolescents présentant une UCS, après administration d'une dose sous-cutanée unique l'omalizumab a été absorbé lentement. La concentration sérique maximale a été atteinte après 6-8 jours en moyenne.
• -Après administration d'une dose sous-cutanée unique chez des patients avec UCS, la pharmacocinétique de l'omalizumab suivait une courbe linéaire pour des doses situées entre 75 mg et 600 mg. Après l'administration de doses de 75 mg, 150 mg ou 300 mg toutes les 4 semaines, les concentrations sériques minimales d'omalizumab ont augmenté proportionnellement à la dose administrée.
• -Distribution
• -Selon des simulations pharmacocinétiques de populations, la distribution de l'omalizumab chez les patients avec UCS est comparable à celle observée chez les patients asthmatiques.
• -Élimination
• -Selon des simulations pharmacocinétiques de populations, la demi-vie d'élimination moyenne de l'omalizumab est de 24 jours et la clairance apparente moyenne à l'état d'équilibre est de l'ordre de 240 ml/jour (correspond à 3.0 ml/kg/jour chez un patient de 80 kg de poids corporel).
• -Chez les singes (aussi bien adultes que juvéniles), l'administration à long terme de l'omalizumab à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg (dose clinique maximale autorisée pour l’asthme ou l’UCS selon les recommandations: 15 mg/kg) a été bien tolérée, à l'exception d'une diminution dose-dépendante des plaquettes chez plusieurs primates ayant une concentration sérique généralement supérieure à la dose maximale d'exposition chez l'homme lors d'études cliniques pivots. Les singes juvéniles ont été plus sensibles aux effets sur les thrombocytes que les singes adultes. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au site d'injection chez le singe Cynomolgus. Ces événements sont liés à une réponse immune localisée en réponse à des administrations répétées d'une protéine hétérologue par voie sous-cutanée. En fait, aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n'a été conduite avec l'omalizumab.
• -Toxicité de reproduction
• -Dans les études de reproduction conduites chez le singe Cynomolgus, des doses sous-cutanées d’omalizumab allant jusqu'à 75 mg/kg par semaine (rapport d'exposition augmenté d'un facteur 17 environ par rapport à la dose clinique maximale sur une période de 4 semaines)n'ont pas provoqué de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité en cas d'administration pendant toute la durée de l'organogenèse et il n'a pas été mis en évidence d'effets délétères sur la croissance fœtale ou néonatale en cas d'administration pendant la gestation, pendant la mise bas et pendant l'allaitement.
• -L'excrétion d'olimazumab dans le lait de singe Cynomolgus soumis à des administrations sous-cutanées de 75 mg/kg/semaine a été étudiée. Le taux sérique d'olimazumab chez le nouveau-né après exposition in utero et 28 jours d'allaitement était entre 11 et 94% du taux sérique de la mère. Les taux d’omalizumab retrouvés dans le lait ont représenté 0,15% de la concentration sérique maternelle.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Chez les singes (aussi bien adultes que juvéniles), l'administration à long terme de l'omalizumab à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg (dose clinique maximale autorisée pour l'asthme ou l'UCS selon les recommandations: 15 mg/kg) a été bien tolérée, à l'exception d'une diminution dose-dépendante des plaquettes chez plusieurs primates ayant une concentration sérique généralement supérieure à la dose maximale d'exposition chez l'homme lors d'études cliniques pivots. Les singes juvéniles ont été plus sensibles aux effets sur les thrombocytes que les singes adultes. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au site d'injection chez le singe Cynomolgus. Ces événements sont liés à une réponse immune localisée en réponse à des administrations répétées d'une protéine hétérologue par voie sous-cutanée.
• +Carcinogénicité
• +En fait, aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n'a été conduite avec l'omalizumab.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les études de reproduction conduites chez le singe Cynomolgus, des doses sous-cutanées d'omalizumab allant jusqu'à 75 mg/kg par semaine (rapport d'exposition augmenté d'un facteur 17 environ par rapport à la dose clinique maximale sur une période de 4 semaines) n'ont pas provoqué de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité en cas d'administration pendant toute la durée de l'organogenèse et il n'a pas été mis en évidence d'effets délétères sur la croissance fœtale ou néonatale en cas d'administration pendant la gestation, pendant la mise bas et pendant l'allaitement.
• +L'excrétion d'olimazumab dans le lait de singe Cynomolgus soumis à des administrations sous-cutanées de 75 mg/kg/semaine a été étudiée. Le taux sérique d'olimazumab chez le nouveau-né après exposition in utero et 28 jours d'allaitement était entre 11 et 94% du taux sérique de la mère. Les taux d'omalizumab retrouvés dans le lait ont représenté 0,15% de la concentration sérique maternelle.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée après la mention «EXP» sur l'emballage (cf. «Remarques concernant la manipulation»).
• -Remarques concernant le stockage
• -Xolair doit être conservé au réfrigérateur (2-8 °C) dans son emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler.
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +La préparation ne contient pas de conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» du produit reconstitué a été démontrée pendant 8 heures en cas de stockage au réfrigérateur (2-8 °C) et pendant 4 heures à 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 8 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C et 2 heures à 25 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Toute solution reconstituée non utilisée et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
• +La poudre Xolair 75 mg et 150 mg pour solution injectable est livrée dans un flacon à usage unique.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Stabilité après reconstitution:
• -Le produit ne contient pas d’agents conservateurs. La stabilité chimique et physique du produit reconstitué a été démontrée pendant 8 heures lors d’un stockage au réfrigérateur (2-8 °C) et pendant 4 heures lors d’un stockage à 30 °C.
• -D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, le stockage de la solution prête à l’emploi est sous la responsabilité de l’utilisateur et doit être au maximum de 8 heures lors d’un stockage au réfrigérateur (2-8 °C) et au maximum de 2 heures lors d’un stockage à 25 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Toute solution reconstituée non utilisée et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
• -La poudre Xolair 75 mg et 150 mg pour solution injectable est livrée dans un flacon à usage unique.
• -Juillet 2016.
• +Février 2020.