• -Candidémie
• +Candidémie.
• -Possibilités d’emploi (pas encore documentées par des études comparatives):
• -Toutes les autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée). Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent être traités par fluconazole.
• +Fluconax peut également être utilisé pour traiter d'autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée). Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.
• -5. Prophylaxie des candidoses chez des patients avec une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 50 mg une fois par jour.
• +5. Prophylaxie des candidoses chez des patients avec une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 200 à 400 mg une fois par jour.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Enfants âgés de 4 semaines ou plus et adolescents
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Les capsules de Fluconax ne conviennent pas à un dosage chez l'enfant.
• +Chez l'enfant, il convient d'utiliser d'autres préparations de fluconazole sous une forme galénique appropriée (suspension orale ou solution pour perfusion) afin d'adapter le dosage.
• +Enfants âgés de 4 semaines ou plus et adolescents (voir «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»)
• +La posologie chez l'enfant et l'adolescent est en fonction du poids corporel (voir ci-dessous). Une dose maximale de 400 mg par jour (correspondant à la plus forte dose chez l'adulte) ne doit pourtant pas être dépassée.
• -Pour la prophylaxie d’une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d’une neutropénie faisant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3 mg/kg par jour (voir «Adultes»).
• -Nouveau-nés jusqu’à 4 semaines
• -Chez le nouveau-né, l’élimination du fluconazole est lente. Pendant les 2 premières semaines de vie, administrer le même dosage (en mg/kg) que chez les enfants plus âgés, mais toutes les 72 heures seulement. Durant les 3e et 4e semaines de vie, la même dose sera administrée toutes les 48 heures.
• +Pour la prophylaxie d’une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d’une neutropénie faisant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3-12 mg/kg par jour en fonction de la gravité et de la durée attendue de la neutropénie.
• +Le traitement doit commencer quelques jours avant le début prévu de la neutropénie et après avoir atteint un nombre de neutrophiles >1000/mm³ doit encore être continué pendant 7 jours.
• +Mode d'administration
• +Le fluconazole peut être administré par voie orale ou en perfusion intraveineuse à raison de 10 ml/min au maximum. La voie d'administration sera choisie en fonction de l'état clinique du patient. Le passage d'une administration intraveineuse à une administration orale, ou vice versa, ne nécessite aucune modification de la posologie journalière. Le fluconazole IV est disponible sous forme de solution de NaCl à 0.9%.
• -Le fluconazole est un inhibiteur puissant de l’iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP3A4. L’administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés (cf. chapitre «Interactions»)
• -Certains dérivés azolés, dont le fluconazole, ont été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l’ECG. Très rarement depuis l’introduction sur le marché, des allongements de l’intervalle QTc et des torsade de pointes ont été observés chez des patients sous fluconazole.
• -Bien que l’existence d’un lien entre la prise de fluconazole et des allongements de l’intervalle QT ne soit pas établie, le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque potientiels de proarythmies. Les facteurs de risque comprennent un allongement connu de l’intervalle QT, un syndrome du QT long congénital, une cardiomyopathie, des arythmies, des déséquilibres électrolytiques (en particulier, toute hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie doit être corrigée avant l’administration du fluconazole), des médicaments associés pouvant allonger l’intervalle QT (en particulier ceux qui sont métabolisés par le CYP3A4, tels que l’érythromycine; cf. «Interactions»). Le traitement concomitant par des médicaments de ce type est par conséquent contre-indiqué.
• -Dans de cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées exfoliatives telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Les patients sidéens sont davantage exposés à l’apparition de réactions cutanées graves. En cas d’apparition d’un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu’un exanthème apparaît chez un patient atteint d’une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s’impose et l’administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses ou un érythème multiforme se développe.
• -De rares cas d’atteinte hépatotoxique sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale. Cependant, il s’agissait surtout de patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d’hépatotoxicité liés au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été mise en évidence. En règle générale, l’hépatotoxicité du fluconazole s’est montrée réversible après l’arrêt du traitement.
• -Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par fluconazole.
• -Les patients qui, lors du traitement avec du fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés afin de prévenir une lésion hépatique plus grave. Le traitement par fluconazole doit être arrêté lors de l’apparition de signes ou symptômes cliniques d’une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.
• -La prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole à des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -La prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole à des patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Intervalle QT
• +Certains dérivés azolés, dont le fluconazole, ont été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l’ECG. Très rarement depuis l’introduction sur le marché, des allongements de l’intervalle QTc et des torsades de pointes ont été observés chez des patients sous fluconazole.
• +Bien que l’existence d’un lien entre la prise de fluconazole et des allongements de l’intervalle QT ne soit pas établie, le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque potientiels de proarythmies. Les facteurs de risque comprennent un allongement connu de l’intervalle QT, un syndrome du QT long congénital, une cardiomyopathie, des arythmies, des déséquilibres électrolytiques (en particulier, toute hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doit être corrigée avant l’administration du fluconazole), des médicaments associés pouvant allonger l’intervalle QT (en particulier ceux qui sont métabolisés par le CYP3A4, tels que l’érythromycine; cf. «Interactions»). Le traitement concomitant par des médicaments de ce type est par conséquent contre-indiqué.
• +Hépatotoxicité
• +De rares cas d’atteinte hépatotoxique sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale. Cependant, il s’agissait surtout de patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d’hépatotoxicité liés au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge des patients n’a été mise en évidence. En règle générale, l’hépatotoxicité du fluconazole étaitréversible après l’arrêt du traitement.
• +Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par le fluconazole.
• +Les patients qui, lors du traitement avec du fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés afin de prévenir une lésion hépatique plus grave. Le traitement par le fluconazole doit être arrêté lors de l'apparition d'indices cliniques d’une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.
• +La prudence est de rigueur lors de l’administration de fluconazole à des patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique.
• +Réactions cutanées
• +Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées exfoliatives telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique. Les patients sidéens sont davantage exposés à l'apparition de réactions cutanées graves. En cas d'apparition d'un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un exanthème apparaît chez un patient atteint d'une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s'impose et l'administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses ou un érythème multiforme se développent.
• +Hypersensibilité
• +Interactions (voir aussi «Interactions»)
• +Le fluconazole est un inhibiteur puissant de l'iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure du CYP3A4. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, la prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole (voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Utilisation chez les femmes en âge de procréer
• +Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été exposées au fluconazole pendant la grossesse (surtout pendant le premier trimestre) (voir «Grossesse/Allaitement»). Des cas d'avortements spontanés ont également été rapportés. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à environ 1 semaine (c.-à-d. 5 à 6 demi-vies) après la dernière dose du traitement
• +
• -La poudre pour suspension de Fluconax contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase ne doivent pas prendre la suspension de Fluconax.
• -L’influence d’autres inducteurs enzymatiques n’a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l’administration concomitante d’autres inducteurs du CYP3A4 (tels que rifabutine, carbamazépine, isoniazide ou phénytoïne) entraîne des modifications comparables.
• +L’influence d’autres inducteurs enzymatiques n’a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l’administration concomitante d’autres inducteurs du CYP3A4 (tels que rifabutine, carbamazépine, isoniazide, phénytoïne ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables.
• -Substrats du CYP3A4: alfentanil, atorvastatine, inhibiteur calcique, carbamazépine, ciclosporine, cyclophosphamide, érythromycine, fentanyl, benzodiazépines de courte durée d’action (p.ex. midazolam, triazolam), méthadone, prednisone, rifabutine, saquinavir, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, vinca-alcaloïdes ainsi que zidovudine.
• -Substrats du CYP2C9: célécoxib, cyclophosphamide, fluvastatine, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, p.ex. diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, naproxène), phénytoïne, sulfonylurées et anticoagulants oraux.
• +Substrats du CYP3A4: alfentanil, atorvastatine, benzodiazépines de courte durée d'action (p.ex. midazolam, triazolam), bortézomib, bosentan, inhibiteur calcique, carbamazépine, ciclosporine, cyclophosphamide, alcaloïdes de l'ergot de seigle, érythromycine, fentanyl, géfitinib, glucocorticoïdes,, méthadone, inhibiteurs de la protéase (tels que atazanavir, darunavir, fosamprenavir, saquinavir, tipranavir), rifabutine, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, tofacitinib, vinca-alcaloïdes ainsi que zidovudine.
• +Substrats du CYP2C9: anticoagulants oraux, bosentan, célécoxib, cyclophosphamide, fluvastatine, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, p.ex. diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, naproxène, piroxicam), phénytoïne et sulfonylurées.
• +Un autre exemple est le clopidogrel.
• -Chez la femme enceinte, on ne dispose que de données limitées issues d’études cliniques. Lors de l’administration d’une dose unique de 150 mg de fluconazole à 42 femmes enceintes dans le cadre d’une étude observationnelle conduite après l’autorisation de mise sur le marché, aucun effet néfaste sur la grossesse ou le foetus n’a été observé.
• -Chez des femmes enceintes qui ont reçu des doses standard (<200 mg) de fluconazole, en dose unique ou en doses répétées durant le premier trimestre, aucun effet indésirable sur le foetus n’a non plus été enregistré.
• -En revanche, des cas d’anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été traitées (surtout pendant le premier trimestre de la grossesse) pendant trois mois ou plus par des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour). Il s’agit ici d’un schéma de malformations caractéristique rare qui a comporté les anomalies suivantes: brachycéphalie, fentes palatines et autres malformations faciales, développement anormal de la voûte crânienne, os anormalement longs, côtes anormalement minces, fémurs arqués et arthrogrypose, ainsi que des anomalies cardiaques congénitales. Un lien entre l’administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut pas être exclu.
• -Dans les études chez l’animal, des effets indésirables sur le foetus ont été observés lorsque des doses élevées, toxiques pour la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
• -Une grossesse doit être exclue avant le début d’un traitement par le fluconazole à fortes doses. Dans une telle situation (c.-à-d. à des doses quotidiennes >200 mg/jour), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu’à 7 jours après la fin du traitement.
• -L’utilisation du fluconazole à des doses standard (c.-à-d. ≤200 mg/jour) pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d’une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l’emportent sur les risques encourus par le foetus.
• +L'utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d'une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l'emportent sur les risques encourus par le fÅ“tus. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. (Pour l'utilisation chez les femmes en âge de procréer, voir «Mises en garde et précautions»).En revanche, des cas d’anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été traitées (surtout pendant le premier trimestre de la grossesse) pendant trois mois ou plus par des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour). Il s’agit ici d’un schéma de malformations caractéristique rare qui a comporté les anomalies suivantes: brachycéphalie, fentes palatines et autres malformations faciales, développement anormal de la voûte crânienne, os anormalement longs, côtes anormalement minces, fémurs arqués et arthrogrypose, ainsi que des anomalies cardiaques congénitales. Un lien entre l’administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut pas être exclu.
• +Des cas d'avortements spontanés et d'anomalies congénitales (en particulier du système cardiovasculaire) chez des enfants ont également été rapportés quand les mères avaient été traitées par seulement 150 mg de fluconazole en doses uniques ou multiples au cours du premier trimestre de grossesse.
• +Dans les études chez l’animal, des effets indésirables sur le fÅ“tus ont également été observés lorsque des doses élevées, toxiques pour la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
• -Fréquents: augmentation des l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines.
• +Fréquents: augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines.
• -Chez certains patients, notamment chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou cancer, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques telles qu’une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observées pendant un traitement par Fluconax ou par d’autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par Fluconax ne sont toutefois pas clairs.
• +Chez certains patients, notamment chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou cancer, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques tels qu’une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observés pendant un traitement par Fluconax ou par d’autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par Fluconax ne sont toutefois pas clairs.
• -Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0,5 à 1,5 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1,9 mg/l et de 6,7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique. Les concentrations plasmatiques 15 minutes après une perfusion de 50 mg et de 100 mg sur 30 minutes sont de 0,94 mg/l et de 2,1 mg/l respectivement.
• +Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0,5 à 1,5 heure après l’administration. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1,9 mg/l et de 6,7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2,5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique. Les concentrations plasmatiques 15 minutes après une perfusion de 50 mg et de 100 mg sur 30 minutes sont de 0,94 mg/l et de 2,1 mg/l respectivement.
• -Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d’élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconax (cf. «Instructions spéciales pour le dosage: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
• +Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d’élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconax (cf. «Instructions spéciales pour la posologie: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
• +Données pharmacocinétiques chez les enfants
• +Age Posologie (mg/kg) N Demi-vie (heures) Vd (ml/kg) Cmax (μg/ml) AUC (μg∙h/ml)
• +11 jours-11 mois IV, dose unique de 3 mg/kg 9 23 (17-30) 949 (760-1270) - 110.1 (76-134)
• +9 mois-13 ans Suspension orale, dose unique 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• +9 mois-13 ans Suspension orale, dose unique 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• +5 ans–15 ans IV, doses multiples 2 mg/kg 4 17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5.5 N=5 67.4 (51-84)
• +5 ans–15 ans IV, doses multiples 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• +5 ans–15 ans IV, doses multiples 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• +5 ans–15 ans Suspension orale, doses multiples 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• +
• +* Déterminée le dernier jour.
• +
• -Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans un solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n’ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.
• +Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n’ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.
• -September 2011.
• +Mars 2017.