• -Principe actif: oxybate de sodium.
• -Excipients: acide DL malique, eau.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution buvable.
• -1 mL de solution contient 500 mg d'oxybate de sodium; elle est claire à légèrement opalescente.
• -
• +Principes actifs
• +oxybate de sodium.
• +Excipients
• +Eau, acide DL malique, hydroxyde de sodium.
• +Teneur maximale en sodium par ml: 91.12 mg.
• +
• +
• -L'alimentation réduit significativement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium. Par conséquent, les patients devraient prendre leur repas au plus tard 2 heures avant le coucher et donc avant la première prise d'oxybate de sodium. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas.
• -Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem avant d'aller se coucher. Avant l'ingestion, chaque dose doit être diluée dans 60 mL d'eau dans les deux gobelets doseurs de 90 mL prévus à cet effet.
• -Les doses diluées dans l'eau doivent être prises dans les 24 heures suivant la préparation ou être jetées.
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patients insuffisants rénaux
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Sujets âgés
• +Patients âgés
• +Mode d'administration
• +L'alimentation réduit significativement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium. Par conséquent, les patients devraient prendre leur repas au plus tard 2 heures avant le coucher et donc avant la première prise d'oxybate de sodium. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas.
• +Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem avant d'aller se coucher. Avant l'ingestion, chaque dose doit être diluée dans 60 mL d'eau dans les deux gobelets doseurs de 90 mL prévus à cet effet.
• +Les doses diluées dans l'eau doivent être prises dans les 24 heures suivant la préparation ou être jetées.
• -L'oxybate de sodium est contre-indiqué chez les patients présentant une déficience en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase.
• +L'oxybate de sodium est contre-indiqué chez les patients présentant une déficience en semialdéhyde succinique déshydrogénase.
• -En raison du risque plus élevé d'apnée du sommeil, les patients présentant un IMC >40 kg/m2 devraient être étroitement surveillés lors de la prise d'oxybate de sodium
• -Au cours des essais cliniques, environ 80% des patients traités par l'oxybate de sodium recevaient un stimulant du SNC. Les effets sur la respiration pendant la nuit ne sont pas connus. Avant d'augmenter la posologie de Xyrem (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients doivent être interrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l'appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. Le médecin prescripteur devrait être averti que des apnées du sommeil surviennent chez environ 50% des patients narcoleptiques.
• +En raison du risque plus élevé d'apnée du sommeil, les patients présentant un IMC >40 kg/m2 devraient être étroitement surveillés lors de la prise d'oxybate de sodium.
• +Au cours des essais cliniques, environ 80% des patients traités par l'oxybate de sodium recevaient un stimulant du SNC. Les effets sur la respiration pendant la nuit ne sont pas connus.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, il a été observé que l'utilisation d'oxybate de sodium augmentait la tendance des patients à développer une sensation d'étouffement pendant le sommeil en raison des effets sur le SNC et de la dépression respiratoire.
• +Avant d'augmenter la posologie de Xyrem (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients doivent être interrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l'appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. Le médecin prescripteur devrait être averti que des apnées du sommeil surviennent chez environ 50% des patients narcoleptiques.
• -Les patients sous Xyrem auront un apport sodé supplémentaire journalier compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5 g/jour de Xyrem) à 1,64 g (pour une dose de 9 g/jour de Xyrem), ce qui doit être minutieusement respecté lors du traitement de patients présentant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale. Chez les patients en insuffisance rénale, il faut envisager des recommandations pour réduire l'apport sodé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• +Les patients sous Xyrem auront un apport sodé supplémentaire journalier compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5 g/jour de Xyrem) et 1,64 g (pour une dose de 9 g/jour de Xyrem), soit entre 41 % et 82 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Xyrem est considéré comme riche en sodium.
• +Cet aspect doit être pris en compte dans le traitement des patients présentant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale et des patients suivant un régime alimentaire pauvre en sodium.
• +Chez les patients en insuffisance rénale, il faut envisager des recommandations pour réduire l'apport sodé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• -Les études d'interactions médicamenteuses menées chez des adultes sains n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques entre l'oxybate de sodium et le chlorhydrate de protriptyline, la duloxétine (des antidépresseurs), le tartrate de zolpidem (un hypnotique), le lorazépam (un anxiolytique), le tramadol (un analgésique central), l'ibuprofène (un anti-inflammatoire non stéroïdien), le diclofénac (un anti-inflammatoire non stéroïdien) et le modafinil (un stimulant). L'administration concomitante d'oméprazole (un médicament modifiant le pH du suc gastrique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie de l'oxybate de sodium lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Les études d'interactions médicamenteuses menées chez des adultes sains n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques entre l'oxybate de sodium et le chlorhydrate de protriptyline, la duloxétine (des antidépresseurs), le tartrate de zolpidem (un hypnotique), le lorazépam (un anxiolytique), le tramadol (un analgésique central), l'ibuprofène (un anti-inflammatoire non stéroïdien), le diclofénac (un anti-inflammatoire non stéroïdien) et le modafinil (un stimulant).
• +L'administration concomitante d'oméprazole (un médicament modifiant le pH du suc gastrique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie de l'oxybate de sodium lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Études in vitro
• +
• -Xyrem étant métabolisé par la gamma hydroxybutyrate déshydrogénase, il y a donc un risque potentiel d'interaction avec les médicaments stimulants ou inhibiteurs de cette enzyme (p.ex. valproate, phénytoïne ou éthosuximide).
• -L'administration concomitante d'oxybate de sodium (6 g/jour) et de valproate (1250 mg/jour) a augmenté d'environ 25% l'exposition systémique à l'oxybate de sodium et n'a pas modifié significativement la Cmax. Aucun effet sur la pharmacocinétique du valproate n'a été observé. Les effets pharmacodynamiques en résultant, y compris l'augmentation des troubles cognitifs et de la somnolence, ont été plus importants lors de la co-administration que lors de l'administration de chaque médicament seul.
• -Si une administration concomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance doivent être surveillées et la posologie ajustée si nécessaire.
• -En cas d'administration concomitante d'oxybate de sodium et de valproate, une diminution de la dose d'oxybate de sodium de 20% est recommandée. La dose initiale recommandée d'oxybate de sodium en association au valproate est de 3,6 g/nuit, administrée par voie orale en deux doses identiques, une dose d'env. 1,8 g au coucher et une dose d'env. 1,8 g, 2,5 à 4 heures plus tard. Si une prise concomitante est souhaitée, il convient de surveiller la réaction du patient et la tolérance.
• +Autres interactions
• -Grossesse/Allaitement
• +Effet d'autres médicaments sur XYREM
• +Xyrem étant métabolisé par la gamma hydroxybutyrate déshydrogénase, il y a donc un risque potentiel d'interaction avec les médicaments stimulants ou inhibiteurs de cette enzyme (p.ex. valproate, phénytoïne ou éthosuximide).
• +L'administration concomitante d'oxybate de sodium (6 g/jour) et de valproate (1250 mg/jour) a augmenté d'environ 25% l'exposition systémique à l'oxybate de sodium et n'a pas modifié significativement la Cmax. Aucun effet sur la pharmacocinétique du valproate n'a été observé. Les effets pharmacodynamiques en résultant, y compris l'augmentation des troubles cognitifs et de la somnolence, ont été plus importants lors de la co-administration que lors de l'administration de chaque médicament seul.
• +Si une administration concomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance doivent être surveillées et la posologie ajustée si nécessaire.
• +En cas d'administration concomitante d'oxybate de sodium et de valproate, une diminution de la dose d'oxybate de sodium de 20 % est recommandée. La dose initiale recommandée d'oxybate de sodium en association au valproate est de 3,6 g/nuit, administrée par voie orale en deux doses identiques, une dose d'env. 1,8 g au coucher et une dose d'env. 1,8 g, 2,5 à 4 heures plus tard. Si une prise concomitante est souhaitée, il convient de surveiller la réaction du patient et la tolérance.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• -Utilisation pendant l'allaitement
• -L'oxybate de sodium et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des modifications de la structure du sommeil ont été observées chez les nourrissons allaités de mères exposées, ce qui pourrait être compatible avec les effets de l'oxybate de sodium sur le système nerveux. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé au cours du traitement par Xyrem.
• +Allaitement
• +L'oxybate de sodium et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des modifications de la structure du sommeil ont été observées chez les nourrissons allaités de mères exposées, ce qui pourrait être compatible avec les effets de l'oxybate de sodium sur le système nerveux.
• +Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé au cours du traitement par Xyrem.
• -Fréquence indéterminée: dépression respiratoire, apnées du sommeil.
• +Fréquence indéterminée: dépression respiratoire, apnées du sommeil, sensation d'étouffement pendant le sommeil.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: N07XX04
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil en diminuant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu, cependant Xyrem agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil de stades 3 et 4, ainsi que la latence du sommeil, tandis qu'il réduit les endormissements en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués.
• +Code ATC
• +N07XX04
• +Mécanisme d'action
• +L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil en diminuant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu, cependant Xyrem agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne.
• +Pharmacodynamique
• +Pas de données disponibles.
• +Efficacité clinique
• +L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil de stades 3 et 4, ainsi que la latence du sommeil, tandis qu'il réduit les endormissements en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués.
• -Sujets âgés: la pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
• -Enfants et adolescents: la pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
• -Insuffisance hépatique: l'oxybate de sodium subit un métabolisme pré-systémique significatif (premier passage hépatique). Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 mL/min/kg chez le patient de classe A (sans ascite) et à 4,1 mL/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C par comparaison aux sujets témoins (t½ moyen de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, la dose initiale de Xyrem sera réduite de moitié par précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il y a une contre-indication en cas de cirrhose hépatique.
• -Insuffisance rénale: aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale. Il convient d'envisager des recommandations diététiques pour réduire la consommation de sodium.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'oxybate de sodium subit un métabolisme pré-systémique significatif (premier passage hépatique). Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 mL/min/kg chez le patient de classe A (sans ascite) et à 4,1 mL/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C par comparaison aux sujets témoins (t½ moyen de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, la dose initiale de Xyrem sera réduite de moitié par précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il y a une contre-indication en cas de cirrhose hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale. Il convient d'envisager des recommandations diététiques pour réduire la consommation de sodium.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
• +
• -L'oxybate de sodium n'est ni mutagène ni clastogène dans les études in vitro et in vivo.
• -La gamma butyrolactone (GBL), un des précurseurs du GHB, a été testée chez le rat à des doses équivalentes aux doses attendues chez l'homme (1,21–1,64 fois); cette substance a été considérée (classification NTP) comme non-carcinogène chez le rat et est suspectée d'être carcinogène chez la souris, en raison d'une faible augmentation du nombre des phéochromocytomes, difficilement interprétable à cause de la forte mortalité dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, aucune tumeur attribuée à l'oxybate n'a été mise en évidence.
• -Le GHB n'a pas eu d'effet sur l'accouplement, la fertilité et sur le spermogramme; il n'a pas provoqué de toxicité embryofœtale chez des rates exposées à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l'exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une maternotoxicité n'a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère fœtotoxicité a été observée.
• +Le GHB n'a pas eu d'effet sur l'accouplement, la fertilité et sur le spermogramme; il n'a pas provoqué de toxicité embryofœtale chez des rates exposées à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l'exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une maternotoxicité n'a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère fœtotoxicité a été observée.
• +Mutagénicité
• +L'oxybate de sodium n'est ni mutagène ni clastogène dans les études in vitro et in vivo.
• +Carcinogénicité
• +La gamma butyrolactone (GBL), un des précurseurs du GHB, a été testée chez le rat à des doses équivalentes aux doses attendues chez l'homme (1,21–1,64 fois); cette substance a été considérée (classification NTP) comme non-carcinogène chez le rat et est suspectée d'être carcinogène chez la souris, en raison d'une faible augmentation du nombre des phéochromocytomes, difficilement interprétable à cause de la forte mortalité dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, aucune tumeur attribuée à l'oxybate n'a été mise en évidence.
• +Stabilité après ouverture
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Bouteille de solution Xyrem 500 mg/mL, 1× 180 mL (A+)
• +Bouteille de solution Xyrem 500 mg/mL, 1 x 180 mL (A)
• -Avril 2019.
• +Août 2020