• -Principe actif: Vancomycine sous forme de chlorhydrate de vancomycine.
• +Principe actif: Vancomycinum ut vancomycini hydrochloridum.
• +Excipients: aucun.
• -Vancomycine Sandoz 500 mg poudre lyophilisée pour perfusion i.v.
• -1 ampoule contient Vancomycinum 500 mg comme poudre lyophilisée.
• -Vancomycine Sandoz 1 g poudre lyophilisée pour perfusion i.v.
• -1 ampoule contient Vancomycinum 1 g comme poudre lyophilisée.
• +1 flacon perforable contient 500 mg ou 1 g de vancomycine poudre pour solution pour perfusion.
• -L’usage de Vancomycine Sandoz est indiqué pour le traitement:
• -des infections dues à des staphylocoques résistants à la méticilline (souches résistantes aux bêtalactamines);
• -des infections staphylococciques graves en cas d’allergie à la pénicilline ou chez les patients qui n’ont pas répondu aux pénicillines ou céphalosporines;
• -des infections graves dues à d’autres germes sensibles à la vancomycine mais résistants aux autres antibiotiques;
• -pour le traitement initial en cas de présomption de souches staphylococciques résistantes à la méticilline (dès que le résultat du test de sensibilité est connu, il faut adapter le traitement en conséquence).
• -Vancomycine Sandoz est efficace pour le traitement des endocardites à staphylocoques et d’autres infections staphylococciques, y compris septicémies et infections des os, des voies respiratoires basses, de la peau et des parties molles. Pour les infections staphylococciques localisées purulentes, associer les antibiotiques à un traitement chirurgical approprié.
• -En monothérapie ou en association avec un aminoside, Vancomycine Sandoz est efficace en cas d’endocardite provoquée par S. viridans ou S. bovis. Pour les endocardites entérococciques (à E. faecalis), Vancomycine Sandoz n’est efficace qu’en association avec un aminoside. Vancomycine Sandoz est efficace pour les endocardites à Diphteroïdes et en association avec la rifampicine et/ou un aminoside en cas de début d’endocardite sur prothèse valvulaire provoquée par S. epidermidis ou Diphteroïdes (durée du traitement par la vancomycine: 4 à 6 semaines).
• +Pour le traitement des infections sévères dues à des germes résistants à la méticilline ou aux céphalosporines, mais sensibles à la vancomycine.
• +Lors d'infections sévères à staphylocoques chez les patients allergiques à la pénicilline et les patients non-répondeurs à la pénicilline ou aux céphalosporines.
• +Pour le traitement initial lorsqu'une infection par des germes résistants à la méticilline est suspectée (le traitement doit être adapté en conséquence dès que le résultat du test de sensibilité est disponible).
• +En cas d'infection par des germes à Gram positif sensibles à la vancomycine, la vancomycine intraveineuse est utilisée lorsque les conditions suivantes sont remplies:
• +·Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM)
• +·Infections des os et des articulations
• +·Pneumonie acquise en communauté (PAC)
• +·Pneumonie nosocomiale (PN), y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM)
• +·Endocardite infectieuse
• +·Méningite bactérienne aiguë
• +·Bactériémie en rapport avec la présence suspectée ou avérée d'une des maladies susnommées
• +En cas d'infections à staphylocoques purulentes localisées, les antibiotiques sont utilisés en plus des mesures chirurgicales appropriées.
• +En cas d'endocardite à entérocoques (E. faecalis), Vancomycine Sandoz n'est efficace qu'en association avec un aminoside. Vancomycine Sandoz est efficace contre l'endocardite due à des bactéries diphtéroïdes et, en association avec la rifampicine et/ou un aminoside, contre le stade précoce de l'endocardite sur prothèses valvulaires due à S. epidermidis ou à des bactéries diphtéroïdes (durée du traitement par la vancomycine: 4 à 6 semaines).
• -Pour le traitement de entérocolite staphylococcique et de la colite pseudomembraneuse provoquée par l’antibiothérapie et due à C. difficile, il faut administrer la vancomycine par voie orale (il existe à cet effet des formes galéniques orales de vancomycine d’un autre fabricant, on peut aussi diluer le contenu d’un falcon/ampoule de 500 mg et l’administrer par voie orale).
• -On utilise en outre simultanément la vancomycine par voie orale avec des aminosides pour stériliser l’intestin des patients immunodéprimés.
• -Il faut respecter les recommandations officielles concernant le bon usage des antibiotiques, en particulier les recommandations destinées à éviter l’augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• +Pour le traitement de la colite pseudomembraneuse provoquée par l'antibiothérapie et due à C. difficile, il faut administrer vancomycine par voie orale (il existe à cet effet des formes galéniques orales de vancomycine d'un autre fabricant; on peut aussi diluer le contenu d'un flacon perforable de 500 mg et l'administrer par voie orale). Pour l'administration orale, consulter l'information professionnelle des capsules de vancomycine.
• +Il faut respecter les recommandations officielles concernant le bon usage des antibiotiques, en particulier les recommandations destinées à éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• -La concentration recommandée est de 5 mg/ml (pas plus de 10 mg/ml). Les effets secondaires de la perfusion sont moindres quand le débit est de 10 mg/minute ou moins (voir «Effets indésirables»).
• -Préparation: voir «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation». Il ne faut jamais utiliser la solution reconstituée sous forme non diluée.
• -Patients à fonction rénale normale
• -Adultes: La posologie intraveineuse usuelle est de 500 mg toutes les 6 heures ou de 1 g toutes les 12 heures. Lors de l’administration de chaque dose, il ne faut pas dépasser un débit de 10 mg/min ou il faut réaliser la perfusion sur au moins 60 minutes (préférer la durée d’administration la plus longue). Des facteurs tels que l’âge ou l’obésité peuvent exiger une modification de la dose journalière usuelle, qui est de 2 g.
• -Enfants: 40 mg/kg de poids corporel par jour. Il est possible de fractionner la dose journalière et de la mélanger dans la quantité de liquide que l’enfant reçoit sur 24 heures. Chaque dose doit être perfusée en l’espace d’au moins 60 minutes.
• -Nouveau-nés et nourrissons: La dose journalière peut être moindre pour les nouveau-nés et les jeunes nourrissons. Il est recommandé de commencer par une dose de 15 mg/kg et d’utiliser ensuite une dose d’entretien de 10 mg/kg toutes les 12 heures pendant la première semaine de vie et toutes les 8 heures jusqu’à l’âge d’un mois. Chaque dose doit être perfusée en l’espace de 60 minutes.
• -Un contrôle des taux sériques peut-être nécessaire.
• -Posologies particulières
• -Administration intraveineuse de Vancomycine Sandoz avec des aminosides: En cas d’administration concomitante d’un aminoside, la posologie de Vancomycine Sandoz ne doit pas dépasser 500 mg toutes les 8 heures. Il faut étroitement surveiller les patients, à la recherche de signes de néphrotoxicité et d’ototoxicité et il faut ajuster soigneusement la posologie des médicaments en cas de perturbation de la fonction rénale.
• -Insuffisance rénale, patients âgés: Chez ces patients, il faut ajuster la dose. A cet effet, un dosage sérique de la vancomycine peut être précieux, surtout en cas de maladie grave avec fluctuations de la fonction rénale.
• -Pour la plupart des patients souffrant d’insuffisance rénale ou des patients âgés, on peut utiliser le tableau suivant, à condition que la clairance de la créatinine puisse être déterminée.
• -La dose de vancomycine (en mg) représente environ 15 fois le taux de filtration glomérulaire (en ml/min).
• -Tableau posologique pour les adultes présentant une perturbation de la fonction rénale (d’après Moellering et coll., Ann. Intern. Med., 94:343,1981)
• -Clairance de la Dose de vancomycine
• -créatinine mg/24 heures
• -ml/min
• -100 1545
• -90 1390
• -80 1235
• -70 1080
• -60 925
• -50 770
• -40 620
• -30 465
• -20 310
• -10 155
• +Les conseils concernant l'administration correcte doivent être respectés.
• +Lorsqu'approprié, la vancomycine doit être administrée en association à d'autres antibiotiques.
• +Administration intraveineuse
• +La dose initiale doit être calculée d'après le poids du patient. Les ajustements posologiques consécutifs doivent être faits en fonction des concentrations sériques, de manière à atteindre les concentrations cibles thérapeutiques. La posologie suivante et l'intervalle posologique dépendent de la fonction rénale.
• +Patients à partir de 12 ans
• +La dose recommandée est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel toutes les 8 à 12 heures (sans dépasser la dose individuelle maximale de 2 g).
• +Chez les patients gravement malades, on peut administrer une dose de charge de 25 à 30 mg/kg afin d'atteindre rapidement les valeurs cibles du creux sérique de vancomycine.
• +Nourrissons, enfants en bas âge et enfants de 1 mois à moins de 12 ans
• +La dose recommandée est de 10 à 15 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Nouveau-nés matures (de la naissance à 27 jours)
• +Un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement des nouveau-nés doit être consulté pour définir la posologie appropriée pour le nouveau-né. Un schéma posologique possible est de 15 mg/kg toutes les 8 heures. Chaque dose doit être administrée par une perfusion de 60 minutes. Une surveillance du taux sérique peut être nécessaire.
• +Groupes de patients particuliers/Instructions spéciales pour la posologie
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients adultes ou pédiatriques présentant une insuffisance rénale, la posologie ne doit pas être définie selon un schéma prédéterminé, mais être déterminée en administrant une dose de charge initiale et les doses suivantes sous contrôle des creux sériques de vancomycine. Ceci s'applique particulièrement aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou recevant un traitement d'épuration extrarénale (EER), étant donné que, chez ces patients, le taux de vancomycine peut être influencé par de nombreux facteurs.
• +La dose initiale ne doit pas être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, il faut prolonger l'intervalle d'administration au lieu de réduire la dose journalière.
• +La co-administration de médicaments susceptibles de réduire la clairance de la vancomycine et/ou de renforcer les effets indésirables doit être prise en compte (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La vancomycine ne peut pas être suffisamment éliminée de la circulation sanguine par l'hémodialyse intermittente. L'utilisation de membranes à haut flux et un traitement d'épuration extrarénale continue (EERC) augmentent la clairance de la vancomycine et exigent généralement une dose de substitution (généralement après la séance d'hémodialyse en cas d'hémodialyse intermittente).
• +Adultes
• +Les ajustements posologiques chez l'adulte peuvent être faits en fonction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé selon la formule suivante:
• +Hommes: poids (kg) × [140 – âge (ans)] / 72 × le taux sérique de créatinine (mg/dl)
• +Femmes: 0,85 × la valeur obtenue avec la formule ci-dessus.
• +La dose initiale chez les patient adultes est de 15 à 20 mg/kg. Cette dose peut être administrée toutes les 24 heures chez les patients ayant une clairance de la créatinine entre 20 et 49 ml/min. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min) et les patients traités par épuration extrarénale, les moments et la dose choisis pour les administrations consécutives dépendent en large mesure du type d'EER et doivent être définis d'après les creux sériques de vancomycine et la fonction rénale résiduelle (voir «Mises en garde et précautions»). Selon la situation clinique, on attendra éventuellement les résultats du contrôle de la concentration de vancomycine avant d'administrer la dose suivante.
• +La dose de charge initiale (25 à 30 mg/kg) ne doit pas être réduite chez les patients très gravement malades atteints d'insuffisance rénale.
• +Pédiatrie
• +Les ajustements posologiques chez les patients pédiatriques à partir d'un an peuvent être faits en fonction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé selon la formule de Schwartz révisée:
• +DFGe (ml/min/1,73 m2) = (taille corporelle en cm × 0,413) / taux sérique de créatinine (mg/dl)
• +DFGe (ml/min/1,73 m2) = (taille corporelle en cm × 36,2) / taux sérique de créatinine (μmol/l)
• +Il faut consulter un expert pour les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 1 an parce que la formule de Schwartz révisée n'est pas applicable dans leur cas.
• +Des recommandations posologiques pour la population pédiatrique sont fournies à des fins d'orientation dans le tableau ci-dessous et se conforment aux mêmes principes que pour les adultes.
• +DFG (ml/min/1,73 m2) Dose i.v. Fréquence
• +50–30 15 mg/kg Toutes les 12 h
• +29–10 15 mg/kg Toutes les 24 h
• +<10 10–15 mg/kg Nouvelle administration en fonction des taux sériques*
• +Hémodialyse intermittente
• +Dialyse péritonéale
• +Épuration extrarénale continue 15 mg/kg Nouvelle administration en fonction des taux sériques*
• -Toutefois, la dose initiale doit toujours être d’au moins 15 mg/kg.
• -Ce tableau n’est pas valable pour les patients qui n’ont pratiquement plus de fonction rénale. Il faut administrer à ces patients une dose initiale de 15 mg/kg pour atteindre des taux sériques thérapeutiques. Les doses d’entretien sont de 1,9 mg/kg/24 heures. En cas de perturbation très sévère de la fonction rénale, on peut simplifier le traitement en remplaçant la dose journalière par une dose d’entretien de 250–1000 mg à plusieurs jours d’intervalle.
• -En cas d’anurie, la dose recommandée est de 1 g tous les 7 à 10 jours.
• -Si seul le taux sérique de créatinine est connu, la formule suivante permet de déterminer approximativement la clairance de la créatinine:
• -Hommes: Poids du patient (en kg) × (140 – nombre d’années d’âge): 72 × créatinine sérique (mg/dl).
• -Pour les femmes: même formule × 0,85.
• -Le taux sérique de créatinine doit correspondre à un état d’équilibre de la fonction rénale. La valeur approximative calculée est généralement supérieure à la clairance de la créatine effective chez les patients suivants:
• -Patients dont la fonction rénale se dégrade (par exemple en cas de choc, d’insuffisance cardiaque grave ou d’oligurie), patients obèses ou patients présentant des maladies hépatiques, des oedèmes ou une ascite, patients affaiblis, mal nourris ou inactifs. Dans la mesure du possible, il faut déterminer directement la clairance de la créatinine.
• -Patients âgés: Le taux de filtration glomérulaire diminue physiologiquement avec l’âge, ce qui peut conduire à une augmentation des taux sériques de vancomycine si la dose n’est pas ajustée en conséquence (voir tableau posologique en cas de perturbation de la fonction rénale).
• -L’administration intrathécale de Vancomycine Sandoz n’a pas été étudiée.
• +* Les moments et la dose choisis pour les administrations consécutives dépendent en large mesure du type d'EER et doivent être définis d'après les taux sériques de vancomycine constatés en fin d'intervalle d'administration et d'après la fonction rénale résiduelle. Selon la situation clinique, on attendra éventuellement les résultats du contrôle de la concentration de vancomycine avant d'administrer la dose suivante.
• +Personnes âgées
• +En raison de la fonction rénale réduite chez les personnes âgées, il faut éventuellement choisir de plus faibles doses d'entretien.
• +Patients obèses
• +L'obésité peut exiger une modification de la dose journalière usuelle.
• +Administration orale
• +L'infection à Clostridium difficile (ICD) est traitée exclusivement par administration orale.
• +L'administration de vancomycine par voie intraveineuse est inefficace pour traiter une infection à Clostridium difficile. Dans cette indication, la vancomycine doit être administrée par voie orale.
• +Si le contenu des capsules de vancomycine (d'un autre fabricant) est trop élevé pour une dose individuelle ou si le patient (p.ex. un enfant) ne peut pas avaler les capsules, il faut diluer le contenu d'un flacon perforable de Vancomycine Sandoz pour administration parentérale (500 mg) dans 30 ml d'eau et administrer la solution par voie orale. Pour la posologie et le mode d'emploi, consulter l'information professionnelle des capsules de vancomycine (d'un autre fabricant).
• +Surveillance des concentrations sériques de vancomycine
• +La fréquence du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) doit être adaptée à la situation clinique individuelle et à la réponse du patient au traitement. Des prises de sang quotidiennes sont éventuellement nécessaires chez certains patients hémodynamiquement instables, tandis que des prises de sang au moins hebdomadaires doivent être faites chez les patients stables qui répondent au traitement. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques de vancomycine doivent être vérifiées le deuxième jour du traitement, juste avant l'administration de la dose suivante.
• +Chez les patients traités par hémodialyse intermittente, les taux de vancomycine doivent généralement être vérifiés avant le début de la séance d'hémodialyse.
• +Après administration orale du médicament, les concentrations sériques de vancomycine doivent être vérifiées chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les creux des taux sanguins thérapeutiques de vancomycine (concentrations minimales) doivent normalement être situés entre 10 et 20 mg/l selon le site de l'infection et la sensibilité du pathogène. Les laboratoires cliniques recommandent généralement des concentrations minimales de 15 à 20 mg/l pour couvrir les pathogènes considérés comme sensibles avec une CMI ≥1 mg/l (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets» dans l'information professionnelle).
• +Des méthodes modélisées sont éventuellement utiles pour prédire les exigences posologiques individuelles pour atteindre une ASC suffisante. L'approche modélisée peut être utilisée tant pour calculer la dose initiale individuelle que pour définir les ajustements posologiques d'après les résultats du STP (voir «Propriétés/Effets» dans l'information professionnelle).
• +Administration correcte
• +Administration intraveineuse
• +L'administration intraveineuse de vancomycine est généralement faite en perfusion intermittente et les recommandations posologiques fournies dans cette section sur l'administration intraveineuse se rapportent à cette forme d'administration.
• +La vancomycine doit être administrée uniquement sous forme de perfusion intraveineuse lente sur une durée d'au moins une heure ou avec un débit de perfusion maximal de 10 mg/min (selon la durée la plus longue) en veillant à une dilution suffisante (au moins 100 ml pour 500 mg ou au moins 200 ml pour 1000 mg) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients dont l'apport liquidien doit être limité peuvent aussi recevoir une solution de 500 mg/50 ml ou de 1000 mg/100 ml, mais le risque d'effets indésirables liés à la perfusion peut être accru lors de l'utilisation de ces concentrations plus élevées. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/ml.
• +Pour la marche à suivre pour la reconstitution de la solution, voir «Remarques particulières».
• +Une perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, p.ex. chez les patients ayant une clairance instable de la vancomycine.
• +Administration orale
• +Si le contenu des capsules de vancomycine (d'un autre fabricant) est trop élevé pour une dose individuelle ou si le patient (p.ex. un enfant) ne peut pas avaler les capsules, il faut diluer le contenu d'un flacon perforable de Vancomycine Sandoz pour administration parentérale (500 mg) dans 30 ml d'eau et administrer la solution par voie orale.
• +(Voir l'information professionnelle des capsules de vancomycine d'un autre fabricant)).
• +L'administration intrathécale de Vancomycine Sandoz n'a pas fait l'objet d'études.
• -Il ne faut pas utiliser Vancomycine Sandoz chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’une des composantes de ce médicament.
• +Il ne faut pas utiliser Vancomycine Sandoz chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'une des composantes de ce médicament.
• -La vancomycine est potentiellement néphrotoxique et ototoxique, en particulier chez les patients qui présentent des lésions rénales préexistantes et les patients dont la fonction rénale est normale mais qui sont traités par des doses fortes ou pendant longtemps ou qui reçoivent en même temps d’autres médicaments néphrotoxiques et/ou ototoxiques.
• -Sous traitement par la vancomycine, il peut survenir une ototoxicité vestibulaire et auditive qui peut aller jusqu’à une perte définitive de l’audition.
• -Il faut surveiller la fonction rénale et celle du VIIIème nerf crânien pendant le traitement. La perte auditive initiale, qui concerne les hautes fréquences, ne peut être décelée que par des audiogrammes.
• -Des acouphènes peuvent précéder l’atteinte de la fonction auditive. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement par la vancomycine.
• -Il ne faut pas utiliser la vancomycine chez les patients qui ont des antécédents de troubles auditifs.
• -Les autres facteurs susceptibles d’augmenter le risque de toxicité sont l’âge avancé et la déshydratation.
• -Il faut être prudent lors de l’administration de vancomycine à des patients allergiques à la téicoplanine, car des réactions allergiques croisées entre la vancomycine et la téicoplanine ont été signalées.
• -L’administration prolongée de vancomycine peut provoquer une prolifération de germes résistants. Il faut impérativement surveiller étroitement les patients S’il apparaît une surinfection pendant le traitement, il faut prendre les mesures appropriées.
• -S’il apparaît une diarrhée sévère et persistante pendant ou après le traitement intraveineux, il faut penser à une entérocolite pseudomembraneuse qui exige un traitement immédiat (par exemple vancomycine orale, 250 mg 4 fois par jour). Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles sont possibles (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Dans le cas d'une réaction d'hypersensibilité, le traitement par la vancomycine doit immédiatement être arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être initiées. Le taux de leucocytes doit être contrôlé à intervalles régulier chez les patients traités par la vancomycine sur une période prolongée ou traités en même temps par d'autres médicaments susceptibles de causer une neutropénie ou une agranulocytose. Des examens hématologiques, des analyses d'urine et des explorations fonctionnelles hépatiques et rénales doivent être réalisés chez tous les patients traités par la vancomycine.
• +La vancomycine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant eu des réactions allergiques à la teicoplanine, étant donné la possibilité d'une réaction d'hypersensibilité croisée (y compris choc anaphylactique fatal).
• +Spectre d'activité antibactérienne
• +Le spectre d'activité antibactérienne de la vancomycine est limité aux organismes à Gram positif. Ce médicament n'est pas approprié en monothérapie pour traiter certains types d'infections si le pathogène n'est pas encore connu / ne présente pas une sensibilité démontrée ou s'il n'est pas très probable que le pathogène (ou les pathogènes) le plus vraisemblablement impliqué puisse être traité par la vancomycine.
• +Pour l'utilisation rationnelle de la vancomycine, il faut tenir compte du spectre d'activité antibactérien, du profil de sécurité et de la pertinence de l'antibiothérapie standard dans le cas individuel.
• +La vancomycine est potentiellement néphrotoxique et ototoxique, notamment chez les patients avec lésions rénales préexistantes et les patients dont la fonction rénale est normale mais qui sont traités par des doses élevées ou sur une longue durée ou qui reçoivent en même temps d'autres médicaments néphrotoxiques et/ou ototoxiques.
• +Ototoxicité
• +Une ototoxicité passagère ou durable (voir «Effets indésirables») a été rapportée chez des patients présentant une surdité préexistante, recevant des doses extrêmement élevées par voie intraveineuse ou traités simultanément par d'autres agents ototoxiques (p.ex. aminosides). L'utilisation de vancomycine doit également être évitée chez les patients ayant des antécédents de perte auditive. Un acouphène peut précéder une surdité. Les expériences faites avec d'autres antibiotiques suggèrent que la surdité progresse malgré l'arrêt du traitement. La première perte auditive dans les fréquences élevées n'est détectable qu'au moyen d'audiogrammes. Un acouphène précédant éventuellement le début d'une perte auditive doit être considéré comme indication d'un arrêt du traitement.
• +Des contrôles réguliers du taux sanguin et de la fonction auditive sont recommandés pour réduire le risque d'ototoxicité.
• +Les patients âgés et les patients déshydratés sont particulièrement exposés à des altérations de l'ouïe. Les fonctions vestibulaires et auditives doivent être contrôlées chez les patients âgés pendant et après le traitement. L'utilisation concomitante ou séquentielle d'autres substances ototoxiques doit être évitée.
• +Néphrotoxicité
• +La vancomycine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale (y compris anurie), étant donné que le risque de développer des effets toxiques est nettement accru en présence de concentrations élevées sur une période prolongée. Le risque de toxicité augmente en cas de concentrations sanguines élevées et d'une longue durée du traitement.
• +Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué dans le cas d'un traitement à haute dose ainsi que d'une utilisation prolongée, surtout chez les patients insuffisants rénaux ou malentendants et lors d'une co-administration de substances néphrotoxiques ou ototoxiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réactions liées à la perfusion
• +Une administration rapide en bolus (c'est-à-dire sur quelques minutes) peut causer une chute rapide de la tension artérielle (y compris choc et rarement arrêt cardiaque), des effets ressemblant à une réaction histaminique et une éruption cutanée maculo-papuleuse ou érythémateuse (red man syndrome ou red neck syndrome). Afin d'éviter de telles réactions dues à une perfusion rapide, la vancomycine doit être perfusée lentement sous forme de solution diluée (2,5 à 5,0 mg/ml), avec un débit de perfusion maximal de 10 mg/min, sur une durée d'au moins 60 minutes. Les réactions régressent généralement rapidement après l'interruption de la perfusion.
• +La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, rougeur cutanée, érythème, urticaire, prurit) augmente avec l'administration concomitante d'anesthésiques (voir «Interactions»). Ces réactions peuvent être réduites par l'administration de la vancomycine sur une durée d'au moins 60 minutes avant l'initiation de l'anesthésie.
• +Réactions bulleuses sévères
• +Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de vancomycine (voir «Effets indésirables»). En présence de signes ou symptômes d'un SSJ (p.ex. éruption cutanée évolutive, souvent avec formation de vésicules ou avec lésions de la muqueuse), le traitement par la vancomycine doit immédiatement être interrompu et le patient doit être examiné par un dermatologue.
• +Réactions au site d'administration
• +De nombreux patients recevant de la vancomycine par voie intraveineuse souffrent de douleurs et d'une thrombophlébite. Ces réactions peuvent parfois être sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébite peuvent être réduites par l'administration lente du médicament sous forme de solution diluée (voir «Posologie/mode d'emploi») ainsi qu'en changeant régulièrement de site de perfusion.
• +L'efficacité et la sécurité de la vancomycine en administration intrathécale (intralombaire ou intraventriculaire) n'ont pas été évaluées.
• +Pédiatrie
• +Les recommandations actuelles concernant l'administration intraveineuse en pédiatrie, en particulier chez les enfants de moins de 12 ans, peuvent conduire à des taux sanguins sous-thérapeutiques de vancomycine chez de nombreux enfants. La sécurité de doses supérieures de vancomycine n'a touterfois pas encore été suffisamment évaluée et les doses supérieures à 60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées.
• +Une prudence particulière s'impose chez les nourrissons, en raison de leur immaturité rénale et de l'augmentation possible de la concentration sérique de vancomycine. Il faut donc étroitement surveiller la concentration sanguine de vancomycine chez ces enfants. La co-administration de vancomycine et d'anesthésiques chez l'enfant a été mise en rapport avec des érythèmes et des rougeurs cutanées ressemblant à des réactions histaminiques. Il existe également un rapport entre la co-administration d'agents néphrotoxiques – tels que les antibiotiques de la famille des aminosides, les AINS (p.ex. ibuprofène pour fermer un canal artériel persistant) ou l'amphotéricine B – et un risque accru de néphrotoxicité (voir «Interactions»). Un contrôle plus fréquent des taux sériques de vancomycine et de la fonction rénale est donc indiqué.
• +Utilisation chez les personnes âgées
• +La diminution naturelle du débit de filtration glomérulaire liée à l'âge peut entraîner des taux sériques accrus de vancomycine si la dose n'est pas ajustée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions avec les anesthésiques
• +Une dépression du myocarde induite par les anesthésiques peut être renforcée par la vancomycine. On peut diminuer ces incidents en administrant la vancomycine en perfusion de 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie. Pendant l'anesthésie, la dose doit être bien diluée et administrée lentement, sous surveillance étroite de la fonction cardiaque. Afin de permettre une adaptation à la position, il ne faut pas changer la position du patient avant la fin de la perfusion (voir «Interactions»).
• +Entérocolite pseudomembraneuse
• +En présence d'une diarrhée sévère et persistante, il faut songer à la possibilité du développement d'une entérocolite pseudomembraneuse qui peut éventuellement mettre la vie en danger (voir «Effets indésirables») et exige un traitement immédiat (p.ex. par la vancomycine administrée par voie orale). Les antidiarrhéiques sont contre-indiquées.
• +Surinfection
• +L'administration prolongée de vancomycine peut entraîner une prolifération excessive d'organismes non sensibles. Une observation attentive du patient est essentielle. Les mesures correspondantes doivent être prises en cas de surinfection au cours du traitement.
• +Administration orale
• +L'administration de vancomycine par voie intraveineuse est inefficace pour traiter une infection à Clostridium difficile. Dans cette indication, la vancomycine doit être administrée par voie orale. Il faut se conformer à l'information professionnelle des capsules de vancomycine (d'un autre fabricant).
• +En raison d'un taux élevé de colonisations asymptomatiques, il n'est pas recommandé d'examiner les enfants de moins d'un an sur la présence d'une colonisation par Clostridium difficile ou de la toxine de C. difficile, sauf chez les nourrissons atteints de diarrhée sévère avec facteurs de risque de stase intestinale (p.ex. maladie de Hirschsprung, atrésie anale traitée chirurgicalement ou autres troubles sévères de la motilité). Il faut toujours vérifier les autres étiologies possibles et objectiver la présence d'une entérocolite à Clostridium difficile.
• -L’administration concomitante ou consécutive d’autres antibiotiques ototoxiques, neurotoxiques et/ou néphrotoxiques (en particulier amphotéricine B, aminosides, bacitracine, polymyxine B, colistine, viomycine) ou de cisplatine exige une surveillance étroite.
• -L’administration simultanée de Vancomycine Sandoz et d’anesthésiques a provoqué un érythème, une rougeur cutanée ressemblant à une réaction histaminique et des réactions anaphylactoïdes. On peut diminuer ces incidents en administrant la vancomycine en perfusion de 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie.
• -La fréquence des effets indésirables liés à la perfusion augmente pendant l’administration concomitante d’anesthésiques. Une réponse faible à l’administration de vancomycine a été imputée à l’inactivation de la vancomycine par une perfusion d’héparine administrée dans la même tubulure.
• -Si la vancomycine est utilisée pendant ou immédiatement après des opérations, l’effet des myorelaxants (blocage neuromusculaire) tels que la succinylcholine administrés en même temps peut être accentué et prolongé.
• +Médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques
• +Une co-administration ou une administration consécutive d'autres antibiotiques ototoxiques, neurotoxiques et/ou néphrotoxiques – notamment amphotéricine B, aminosides, bacitracine, pipéracilline/tazobactam, polymyxine B, colistine, viomycine ou cisplatine – exige une surveillance attentive.
• +L'administration simultanée de Vancomycine Sandoz et d'anesthésiques a provoqué un érythème, une rougeur cutanée ressemblant à une réaction histaminique et des réactions anaphylactoïdes. La fréquence des effets indésirables liés à la perfusion augmente pendant l'administration concomitante d'anesthésiques. On peut diminuer ces incidents en administrant la vancomycine en perfusion de 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie.
• +Myorelaxants
• +La co-administration de vancomycine et de myorelaxants est associée à un risque accru de bloc neuromusculaire.
• -Il est impossible de se prononcer formellement sur l’innocuité de la vancomycine pendant la grossesse ou sur son éventuel effet sur la fertilité.
• -Dans le cadre d’une étude clinique contrôlée, on a évalué les possibles effets ototoxiques et néphrotoxiques de la vancomycine chez l’enfant, en administrant ce médicament à des femmes enceintes toxicomanes, pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse, en raison d’infections staphylococciques graves. La vancomycine a été mise en évidence dans le sang du cordon. Cette étude n’a montré ni troubles auditifs ni néphrotoxicité.
• -Toutefois, comme cette étude n’a porté que sur un faible effectif de femmes qui n’ont été traitées que pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse, on ignore si la vancomycine induit des lésions foetales. Le chlorhydrate de vancomycine ne doit être administré à des femmes enceintes qu’en cas de nécessité absolue.
• -Comme la vancomycine est excrétée dans le lait maternel, il ne faut l’utiliser pendant l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
• +Grossesse
• +Il est impossible de se prononcer formellement sur l'innocuité de la vancomycine pendant la grossesse ou sur son éventuel effet sur la fertilité.
• +Une étude clinique contrôlée, a évalué les effets ototoxiques et néphrotoxiques possibles de la vancomycine chez l'enfant après administration de ce médicament à des femmes enceintes toxicomanes souffrant d'infections staphylococciques graves au cours du deuxième et troisième trimestre de la grossesse. La vancomycine a été mise en évidence dans le sang du cordon. Cette étude n'a montré ni troubles auditifs ni néphrotoxicité.
• +Toutefois, comme cette étude n'a porté que sur un faible effectif de femmes qui n'ont été traitées que pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse, on ignore si la vancomycine induit des lésions fœtales. Le chlorhydrate de vancomycine ne doit être administré à des femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +La vancomycine étant excrétée dans le lait maternel, elle ne doit être utilisée qu'en cas de nécessité absolue pendant l'allaitement.
• -Vancomycine Sandoz parentérale peut avoir une influence (vertiges, troubles auditifs) sur l’aptitude à la conduite de véhicules ou à l’utilisation de machines.
• +Vancomycine Sandoz pour administration parentérale peut influencer (vertiges, troubles auditifs) sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont des phlébites et des réactions pseudo-allergiques ainsi qu'une rougeur cutanée du torse (red man syndrome) en rapport avec une perfusion intraveineuse trop rapide de la vancomycine.
• +Administration par voie orale
• +L'absorption de la vancomycine à partir des voies gastro-intestinales est négligeable. Les mêmes effets indésirables que ceux d'une administration parentérale de vancomycine peuvent toutefois survenir lors d'une forte inflammation de la muqueuse intestinale, notamment lorsqu'associée à une dysfonction rénale.
• +
• -«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «peu fréquent» (>1/1’000 <1/100), «rare» (>1/10’000 <1/1’000) et «très rare» (<1/10’000).
• -Effets sur le sang
• -Peu fréquemment: neutropénie transitoire, généralement survenue une semaine après le début du traitement ou plus tard ou après l’administration d’une dose totale supérieure à 25 g. La numération-formule sanguine paraît se normaliser rapidement après l’arrêt de l’administration de Vancomycine Sandoz. On a aussi signalé, peu fréquemment, une diminution du taux de plaquettes et parfois une éosinophilie. Une agranulocytose a été signalée, très rarement. Il faut régulièrement contrôler le nombre de leucocytes chez les patients qui reçoivent Vancomycine Sandoz pendant longtemps ou qui reçoivent en même temps des médicaments susceptibles d’induire une neutropénie ou une agranulocytose.
• -Système immunitaire
• -Effets dus à la perfusion
• -Pendant ou peu après une perfusion rapide de vancomycine, il peut survenir des réactions anaphylactoïdes, y compris chute de tension, dyspnée, urticaire ou prurit.
• -Une rougeur de la partie supérieure du corps («cou rouge» ou «homme rouge») et des douleurs et crampes dans les muscles du thorax et du dos sont également possibles. En général, ces réactions disparaissent dans les 20 minutes à quelques heures suivant l’arrêt de la perfusion. Comme ces incidents sont rares en cas de perfusion lente, il faut absolument veiller à diluer suffisamment Vancomycine Sandoz et à la perfuser pendant une durée suffisante.
• -Si la vancomycine est injectée rapidement, par exemple en l’espace de quelques minutes, il peut se produire une forte diminution tensionnelle, y compris choc, et, rarement, arrêt cardiaque.
• -Réactions d’hypersensibilité
• +«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «peu fréquent» (>1/1'000<1/100), «rare» (>1/10'000<1/1'000) et «très rare» (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: cas réversibles de neutropénie, d'agranulocytose, d'éosinophilie, de thrombopénie, de pancytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: perte auditive passagère ou permanente.
• +Rares: vertige, acouphène, sensation de vertige.
• +Affections cardiaques
• +Très rares: arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: baisse de tension, thrombophlébite.
• +Très rares: vascularite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, stridor.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: nausées.
• +Très rares: entérocolite pseudomembraneuse.
• +Cas isolés: vomissements, diarrhée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rougeur du torse (red man syndrome), exanthème et inflammation des muqueuses, prurit, urticaire.
• +Très rares: dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose bulleuse à IgA linéaire, syndrome de Lyell.
• +Cas isolés: éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, HSM), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: lésions rénales, se manifestant surtout par des taux sériques accrus de créatinine et d'urée.
• +Rares: néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë.
• +Cas isolés: nécrose tubulaire aiguë.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: phlébite, rougeur du torse (red man syndrome) et du visage.
• +Rares: fièvre médicamenteuse, frissons, douleurs et spasmes des muscles thoraciques et dorsaux.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Neutropénie transitoire, généralement survenue une semaine après le début du traitement ou plus tard ou après l'administration d'une dose totale supérieure à 25 g. La numération-formule sanguine paraît se normaliser rapidement après l'arrêt de l'administration de Vancomycine Sandoz. On a aussi signalé, peu fréquemment, une diminution du taux de plaquettes et parfois une éosinophilie. Une agranulocytose a été signalée, très rarement. Il faut régulièrement contrôler le nombre de leucocytes chez les patients qui reçoivent Vancomycine Sandoz pendant longtemps ou qui reçoivent en même temps des médicaments susceptibles d'induire une neutropénie ou une agranulocytose.
• +Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris respiration haletante, hypotension, dyspnée, urticaire ou prurit – peuvent survenir pendant et peu après une perfusion rapide.
• +Les réactions régressent généralement en l'espace de 20 minutes à 2 heures après l'interruption de la perfusion. Une rougeur cutanée du torse (red man syndrome) ainsi que des douleurs et des crampes de la musculature thoracique et dorsale peuvent se manifester La vancomycine doit être suffisamment diluée et perfusée lentement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si la vancomycine est injectée rapidement, par exemple en l'espace de quelques minutes, il peut se produire une forte diminution tensionnelle, y compris choc, et, rarement, arrêt cardiaque.
• +Un acouphène précédant éventuellement le début d'une perte auditive doit être considéré comme indication d'un arrêt du traitement.
• +Une ototoxicité a été rapportée essentiellement chez des patients traités par des doses élevées, des patients traités simultanément par d'autres médicaments ototoxiques (p.ex. aminosides) et des patients présentant déjà auparavant des altérations de l'ouïe ou une insuffisance rénale.
• -Très rarement, on a signalé un larmoiement intense, pouvant durer jusqu’à 10 heures, en relation chronologique avec une perfusion de vancomycine.
• -Dans de rares cas, on observe des réactions d’hypersensibilité plus sévères avec des symptômes tels que fièvre médicamenteuse, éosinophilie, frisson, vascularite.
• -Des réactions d’hypersensibilité de tout degré de sévérité – y compris choc – sont possibles.
• -Les réactions anaphylactoïdes graves exigent parfois un traitement d’urgence.
• -Dans de rares cas, on a signalé, en relation chronologique avec un traitement par la vancomycine, de graves réactions cutanées s’accompagnant de réactions générales engageant le pronostic vital (par exemple dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell).
• -Une dermatite bulleuse est possible, rarement.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Peu fréquemment, on a signalé une dégradation temporaire ou irréversible de la fonction auditive pouvant aller jusqu’à une perte définitive de l’audition; ce phénomène a surtout été observé chez des patients qui avaient reçu des doses très fortes de vancomycine ou d’autres médicaments ototoxiques ou bien chez des patients qui avaient une perturbation de la fonction rénale ou présentaient déjà une perturbation de l’audition. Chez ces patients, il faut donc régulièrement contrôler la fonction auditive.
• -Des vertiges et bourdonnements d’oreilles ont également été observés, peu fréquemment.
• -Effets cardio-vasculaires
• -Une injection rapide en bolus (en quelques minutes) peut provoquer une chute tensionnelle rapide, y compris un choc et peu fréquemment un arrêt cardiaque.
• -Effets vasculaires
• -Des phlébites sont possibles. On peut les atténuer en perfusant lentement des solutions diluées et en changeant de site de perfusion à chaque fois.
• +Très rarement, on a signalé un larmoiement intense, pouvant durer jusqu'à 10 heures, en relation chronologique avec une perfusion de vancomycine.
• +Dans de rares cas, on observe des réactions d'hypersensibilité plus sévères avec des symptômes tels que fièvre médicamenteuse, éosinophilie, frisson, vascularite.
• +Des réactions d'hypersensibilité de tout degré de sévérité – y compris choc – sont possibles.
• +Les réactions anaphylactoïdes graves exigent parfois un traitement d'urgence.
• +Dans de rares cas, on a signalé, en relation chronologique avec un traitement par la vancomycine, de graves réactions cutanées s'accompagnant de réactions générales engageant le pronostic vital (par exemple dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell).
• +Lorsqu'une maladie bulleuse est suspectée, l'administration du médicament doit être arrêtée et le patient doit être examiné par un dermatologue. Des phlébites sont possibles. On peut les atténuer en perfusant lentement des solutions diluées et en changeant de site de perfusion à chaque fois.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Effets cutanés
• -Voir système immunitaire.
• -Effets rénaux
• -On a souvent signalé des perturbations de la fonction rénale, ce qui se traduisait essentiellement par une augmentation des taux sériques de créatinine ou des taux sanguins d’urée, en particulier chez des patients traités par de fortes doses de Vancomycine Sandoz. Très rarement, une néphrite interstitielle a été observée. Insuffisance rénale. Le plus souvent, ces effets indésirables sont survenus chez des patients traités simultanément par des aminosides ou présentant une perturbation préexistante de la fonction rénale. Chez la plupart des patients, l’arrêt du traitement par Vancomycine Sandoz a provoqué une diminution de l’azotémie. Chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou qui reçoivent en même temps des aminosides, il faut donc régulièrement surveiller la fonction rénale et choisir la posologie de façon particulièrement soigneuse.
• -Il faut signaler au médecin les premiers signes d’effets secondaires ainsi que le début d’une grossesse. Dans les conditions mentionnées, il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale et auditive ainsi que la numération-formule sanguine.
• +On a souvent signalé des perturbations de la fonction rénale, ce qui se traduisait essentiellement par une augmentation des taux sériques de créatinine ou des taux sanguins d'urée, en particulier chez des patients traités par de fortes doses de Vancomycine Sandoz. Très rarement, une néphrite interstitielle a été observée. Insuffisance rénale. Le plus souvent, ces effets indésirables sont survenus chez des patients traités simultanément par des aminosides ou présentant une perturbation préexistante de la fonction rénale. Chez la plupart des patients, l'arrêt du traitement par Vancomycine Sandoz a provoqué une diminution de l'azotémie. Chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou qui reçoivent en même temps des aminosides, il faut donc régulièrement surveiller la fonction rénale et choisir la posologie de façon particulièrement soigneuse.
• +Il faut signaler au médecin les premiers signes d'effets secondaires ainsi que le début d'une grossesse. Dans les conditions mentionnées, il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale et auditive ainsi que la numération-formule sanguine.
• +Pédiatrie
• +Le profil de sécurité est globalement similaire chez les enfants et les patients adultes. Une néphrotoxicité, généralement en rapport avec d'autres substances néphrotoxiques (p.ex. aminosides), a été décrite chez l'enfant.
• +
• -Lors du traitement d’un surdosage, il faut toujours envisager l’éventualité d’un surdosage en plusieurs médicaments et tenir compte des d’interactions médicamenteuses et d’une cinétique inhabituelle. Le traitement repose avant tout sur des mesures de soutien, avec maintien de la filtration glomérulaire. On a rapporté qu’une hémofiltration et une hémoperfusion avec une résine polysulfone permettaient d’augmenter l’élimination de la vancomycine. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale se sont avérées inefficaces.
• +Lors du traitement d'un surdosage, il faut toujours envisager l'éventualité d'un surdosage en plusieurs médicaments et tenir compte des d'interactions médicamenteuses et d'une cinétique inhabituelle. Le traitement repose avant tout sur des mesures de soutien, avec maintien de la filtration glomérulaire. On a rapporté qu'une hémofiltration et une hémoperfusion avec une résine polysulfone permettaient d'augmenter l'élimination de la vancomycine. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale se sont avérées inefficaces.
• -Mécanisme d’action
• -La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique hautement purifié, obtenu à partir de Streptomyces orientalis, et qui exerce un effet bactéricide sur de nombreuses bactéries Gram (+). Cet effet bactéricide repose essentiellement sur une inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire. La vancomycine perturbe en outre la perméabilité de la membrane cellulaire bactérienne et la synthèse d’ARN. C’est probablement cette multiplicité des sites d’action qui explique l’absence de résistance (aussi bien primaire que croisée) à la vancomycine.
• -Microbiologie
• -In vitro, la vancomycine est active sur la plupart des souches des germes suivants:
• - CMI 50 CMI 90
• - (mg/l) (mg/l)
• -Germes sensibles
• - Staphylocoques (y compris les
• - souches hétérogènes à la
• - méticilline)
• - S. aureus 0,4–1,6 0,9–3,1
• - Streptocoques, par exemple
• - S. pyogenes 0,5 0,5
• - S. pneumoniae (y compris les
• - souches résistantes à la
• - pénicilline) 0,5–1,0 0,5–2,0
• - S. agalactiae 1,6 1,6
• - Groupe viridans 0,8 1,6
• - S. bovis 0,25 0,5
• - Entérocoques (par exemple
• - E. faecalis) 1,6 1,6
• - Clostridium difficile (y compris
• - les souches toxigènes
• - responsables de l’entérocolite
• - pseudomembraneuse) 1,0 2,0
• - Diphtéroïdes 0,8 0,8
• - Listeria monocytogenes 0,8 1,6
• - Clostridium sp. 0,8 3,1
• - Bacillus cereus 2,2 –
• -Germes de sensibilité intermédiaire
• - S. epidermidis 1,6–2,0 3,1–6,3
• - Actinomyces sp. 5,0 –
• -Germes résistants
• - Lactobacillus sp. 1,25 –
• - Bactéries Gram (–)
• - Mycobactéries
• - Champignons
• -
• -Tests de sensibilité sur disque
• -Il faut utiliser des disques chargés de 30 µg de vancomycine.
• -Pour l’interprétation des résultats, il faut retenir les valeurs suivantes pour les diamètres d’inhibition:
• -Diamètre d’inhibition >11 mm = germe sensible.
• -Diamètre d’inhibition compris entre 10 et 11 mm = germe de sensibilité intermédiaire.
• -Diamètre d’inhibition <10 mm = germe résistant.
• -Quand on utilise une méthode par dilutions successives, les directives pour l’interprétation des résultats sont les suivantes:
• -CMI <4 µg/ml = germe sensible.
• -CMI >4 µg/ml et <16 µg/ml = germe de sensibilité intermédiaire.
• -CMI >16 µg/ml = germe résistant.
• -Une résistance à la vancomycine in vitro a été signalée dans quelques pays pour quelques isolats d’entérocoques et de staphylocoques.
• +Mécanisme d'action
• +La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique tricyclique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles par une liaison de haute affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des pré-unités de la paroi cellulaire bactérienne. Le médicament exerce un effet bactéricide lent sur les micro-organismes en cours de division. Il perturbe en outre la perméabilité de la membrane cellulaire bactérienne et la synthèse d'ARN.
• +Rapport entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique
• +La vancomycine présente une activité indépendante de la concentration. Le paramètre prédictif primaire est l'aire sous la courbe de concentration (ASC) divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme cible. À partir des données acquises in vitro, dans des expérimentations animales et de façon limitée chez l'homme, un rapport ASC/CMI de 400 a été établi en tant que valeur cible de PC/PD pour l'atteinte de l'efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette valeur cible avec une CMI ≥1,0 mg/l, il faut des doses dans le domaine supérieur du spectre et des creux des concentrations sériques élevés (15 à 20 mg/l) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mécanisme de résistance
• +Une résistance acquise aux glycopeptides est notamment observée chez les entérocoques et repose sur l'acquisition de différents complexes de gènes Van menant à une transformation de la structure cible D-alanyl-D-alanine en structures D-alanyl-D-lactate ou D-alanyl-D-sérine, auxquelles la vancomycine se lie insuffisamment. On observe une incidence accrue de résistances dans certains pays, notamment aux entérocoques. L'apparition de souches multirésistantes d'Enterococcus faecium est particulièrement alarmante.
• +Des gènes Van n'ont guère été trouvés chez les staphylocoques dorés. Chez ces bactéries, les modifications de la structure de la paroi cellulaire causent une sensibilité intermédiaire très souvent hétérogène. On a rapporté aussi l'existence de souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méthicilline (SARM) qui présentaient une résistance réduite à la vancomycine. La sensibilité réduite ou la résistance de staphylocoques à la vancomycine n'est pas encore éclaircie. Différents facteurs génétiques et mutations multiples jouent un rôle.
• +Il existe une résistance croisée entre la vancomycine et d'autres classes d'antibiotiques. Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques glycopeptidiques (p.ex. teicoplanine) a été observée. Le développement secondaire d'une résistance au cours du traitement est rare.
• -Un traitement associant Vancomycine Sandoz et un aminoside exerce un effet synergique sur de nombreuses souches de S. aureus, de streptocoques D non-entérococciques, d’entérocoques et de streptocoques du groupe viridans.
• +L'association de la vancomycine avec un antibiotique de la famille des aminosides exerce un effet synergique sur de nombreuses souches de Staphylococcus aureus, de streptocoques D non-entérococciques, d'entérocoques et de streptocoques du groupe viridans. L'association de la vancomycine avec une céphalosporine exerce un effet synergique contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à l'oxacilline; l'association de la vancomycine et de la rifampicine exerce un effet synergique contre Staphylococcus epidermidis et un effet partiellement synergique contre certaines souches de Staphylococcus aureus. Étant donné que l'association de la vancomycine avec une céphalosporine peut aussi exercer un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis, et l'association avec la rifampicine contre certaines souches de Staphylococcus aureus, il est utile de tester la synergie avant le traitement.
• +Des échantillons pour cultures bactériennes doivent être prélevés afin d'isoler et d'identifier les pathogènes impliqués et de déterminer leur sensibilité à la vancomycine.
• +Valeurs seuils du test de sensibilité
• +La vancomycine est efficace contre les bactéries à Gram positif telles que staphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Les bactéries à Gram négatif sont résistantes à la vancomycine.
• +La prévalence d'une résistance acquise par des espèces données peut varier dans le temps et d'une région à l'autre. Des informations locales concernant les résistances sont par conséquent souhaitables, surtout pour le traitement des infections sévères. Il faut au besoin consulter un expert si la prévalence locale d'une résistance est susceptible d'anéantir l'utilité du médicament, du moins contre certains types d'infections. Cette information ne fournit que des indices de la sensibilité possible des pathogènes à la vancomycine.
• +Les valeurs seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont indiquées ci-dessous:
• + Sensible Résistant
• +Staphylococcus aureus1 ≤2 mg/l >2 mg/l
• +Staphylocoques à coagulase négative1 ≤4 mg/l >4 mg/l
• +Enterococcus spp. ≤4 mg/l >4 mg/l
• +Streptocoques des groupes A, B, C et G ≤2 mg/l >2 mg/l
• +Streptococcus pneumoniae ≤2 mg/l >2 mg/l
• +Bactéries anaérobies à Gram positif ≤2 mg/l >2 mg/l
• +
• +1 Les S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/l pour la vancomycine sont à la limite de la distribution du type sauvage; la réponse clinique peut donc être insuffisante.
• +Espèces communément sensibles
• +À Gram positif Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Staphylocoques à coagulase négative Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enteroccocus spp. Staphylococcus spp. Espèces anaérobies Clostridium spp. excepté Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.
• +Espèces chez lesquelles la résistance acquises peut poser un problème
• +Enterococcus faecium
• +Espèces à résistance inhérente
• +Toutes les bactéries à Gram négatif Espèces aérobies à Gram positif Erysipelothrix rhusiopathiae Lactobacilles hétérofermentaires Leuconostoc spp Pediococcus spp. Espèces anaérobies Clostridium innocuum
• +
• +Le développement de résistances à la vancomycine varie d'un hôpital à l'autre. Les informations significatives doivent donc être demandées chez un laboratoire microbiologique local.
• -Après administration orale, la vancomycine n’est pratiquement pas résorbée. C’est pourquoi on administre la vancomycine par voie parentérale pour obtenir un effet systémique.
• +La vancomycine est utilisée en administration intraveineuse pour le traitement d'infections systémiques. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la perfusion de plusieurs doses de 1 g de vancomycine (15 mg/kg) sur 60 minutes conduit à des concentrations plasmatiques moyennes d'environ 50 à 60 mg/l, 20 à 25 mg/l et 5 à 10 mg/l respectivement immédiatement après la perfusion ainsi que 2 heures et 11 heures après la perfusion. Les concentrations plasmatiques après plusieurs doses sont similaires à celles observées après une dose unique.
• +Seule une très faible quantité de la vancomycine administrée par voie orale est absorbée dans la circulation sanguine. Chez les patients atteints d'entérocolite (pseudomembraneuse), une absorption du médicament administré par voie orale est toutefois possible. En présence d'une insuffisance rénale, cela peut entraîner une accumulation de vancomycine chez ces patients.
• -Après administration intraveineuse, des concentrations inhibitrices efficaces sont atteintes dans le liquide pleural, le liquide péricardique, l’ascite et le liquide synovial, ainsi que dans les urines et le dialysat péritonéal.
• -En l’absence d’inflammation méningée, la diffusion dans le liquide céphalo-rachidien est faible, mais la diffusion augmente si les méninges sont enflammées par suite d’une infection. Aux concentrations comprises entre 10 et 100 µg/ml, le taux de liaison de la vancomycine aux protéines sériques est de 52–60%.
• -La vancomycine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
• +Le volume de distribution est d'environ 60 l/1,73 m2 de surface corporelle. Aux concentrations sériques de 10 mg/l à 100 mg/l, la liaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques, mesurée par ultrafiltration, est d'environ 30 à 55%.
• +La vancomycine diffuse facilement à travers le placenta et est distribuée dans le sang du cordon ombilical. En l'absence d'une inflammation des méninges, la vancomycine ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique.
• +Biotransformation
• +Le médicament n'est métabolisé qu'en très faible mesure. La vancomycine administrée par voie parentérale est presque entièrement éliminée par filtration glomérulaire rénale (environ à 75 à 90% en l'espace de 24 heures) sous forme de substance microbiologiquement active.
• -Quand la fonction rénale est normale, la demi-vie sérique est en moyenne de 4 à 6 heures. Environ 75% de la dose de vancomycine administrée par voie i.v. sont éliminés dans les urines par filtration glomérulaire dans les 24 premières heures. La clairance plasmatique moyenne est d’environ 0,058 l/kg/h et la clairance rénale moyenne d’environ 0,048 l/kg/h. La clairance rénale de la vancomycine est relativement constante et représente 70–80% de l’élimination de la vancomycine.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Une altération de la fonction rénale ralentit l’excrétion. Le médicament est essentiellement éliminé par filtration glomérulaire. Plus de 80% d’une dose intraveineuse unique sont excrétés dans les urines en l’espace de 24 heures. De faibles quantités sont également excrétées avec la bile. Chez les patients anéphriques, la demi-vie sérique est en moyenne de 7,5 jours. La vancomycine n’est apparemment soumise à aucun métabolisme.
• +Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination de la vancomycine dans le sérum est d'environ 4 à 6 heures, ou de 2,2 à 3 heures chez l'enfant. La clairance plasmatique est d'environ 0,058 l/kg/h et la clairance rénale d'environ 0,048 l/kg/h. Environ 80% de la dose de vancomycine administrée sont éliminés dans les urines par filtration glomérulaire dans les premières 24 heures. L'élimination de la vancomycine est ralentie en cas d'insuffisance rénale. La demi-vie moyenne chez les patients anéphriques est de 7,5 jours. En raison de l'ototoxicité de la vancomycine, des contrôles de la concentration plasmatique au cours du traitement sont indiqués dans de tels cas.
• +L'élimination par voie biliaire est insignifiante (moins de 5% de la dose).
• +Bien que la vancomycine ne soit efficacement éliminée ni par l'hémodialyse ni par la dialyse péritonéale, on a signalé une clairance accrue de la vancomycine sous hémoperfusion et hémofiltration.
• +Après administration orale, seule une fraction de la dose administrée est retrouvée dans les urines. Par contre, des concentrations élevées de vancomycine sont retrouvées dans les selles (>3100 mg/kg pour des doses de 2 g par jour).
• +Linéarité/non-linéarité
• +L'augmentation de la concentration de vancomycine est généralement proportionnelle à l'augmentation de la dose. Après administration de doses multiples, les concentrations plasmatiques sont comparables à celles trouvées après l'administration d'une dose unique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la demi-vie terminale d'élimination de la vancomycine est prolongée et la clairance systémique totale est réduite. La dose optimale doit donc être calculée conformément aux recommandations posologiques de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique de la vancomycine est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Pédiatrie
• +La pharmacocinétique de la vancomycine présente de grandes variations interindividuelles chez les nouveau-nés matures. De façon similaire à l'adulte, le volume de distribution de la vancomycine administrée par voie intraveineuse chez le nourrisson varie entre 0,38 et 0,97 l/kg, tandis que la clairance est de 0,63 à 1,4 mg/kg/min. La demi-vie est de 3,5 à 10 h, ce qui est plus long que chez l'adulte et reflète les valeurs de clairance généralement plus basses chez le nouveau-né.
• +Le volume de distribution chez les nourrissons, les enfants en bas âge et les enfants plus grands est de 0,26 à 1,05 l/kg, tandis que la clairance est de 0,33 à 1,87 ml/kg/min.
• -Si de la vancomycine est administrée par voie intrapéritonéale pendant une dialyse péritonéale, environ 60% de la dose parviennent dans la circulation systémique en l’espace de 6 heures. Après l’administration intrapéritonéale de 30 mg/kg, les taux sériques atteignent environ 10 µg/ml. Bien que la vancomycine ne soit efficacement éliminée ni par l’hémodialyse ni par la dialyse péritonéale, on a signalé une élimination par hémoperfusion et hémofiltration.
• +Si de la vancomycine est administrée par voie intrapéritonéale pendant une dialyse péritonéale, environ 60% de la dose parviennent dans la circulation systémique en l'espace de 6 heures. Après l'administration intrapéritonéale de 30 mg/kg, les taux sériques atteignent environ 10 µg/ml. Bien que la vancomycine ne soit efficacement éliminée ni par l'hémodialyse ni par la dialyse péritonéale, on a signalé une élimination par hémoperfusion et hémofiltration.
• -Chez des rats qui avaient reçu pendant 35 jours des doses orales quotidiennes comprises entre 375 et 3000 mg/kg de poids, on a constaté une réticulocytose et une lymphopénie à partir de 1500 mg/kg de poids et à partir de 750 mg/kg de poids une réduction du poids de la rate et du thymus, comparativement au groupe témoin. Dans tous les groupes traités, les études ont montré une réduction du taux sérique de protéines totales, de glucose et de cholestérol et une perturbation de l’épithélium de la muqueuse du caecum, visible à l’examen histologique.
• -Des doses intraveineuses de 25 mg/kg (chien) et de 50 mg/kg (singe), de même que l’injection intramusculaire de 50 mg/kg chez le chat ont uniquement provoqué des réactions locales au site d’injection.
• +Chez des rats qui avaient reçu pendant 35 jours des doses orales quotidiennes comprises entre 375 et 3000 mg/kg de poids, on a constaté une réticulocytose et une lymphopénie à partir de 1500 mg/kg de poids et à partir de 750 mg/kg de poids une réduction du poids de la rate et du thymus, comparativement au groupe témoin. Dans tous les groupes traités, les études ont montré une réduction du taux sérique de protéines totales, de glucose et de cholestérol et une perturbation de l'épithélium de la muqueuse du caecum, visible à l'examen histologique.
• +Des doses intraveineuses de 25 mg/kg (chien) et de 50 mg/kg (singe), de même que l'injection intramusculaire de 50 mg/kg chez le chat ont uniquement provoqué des réactions locales au site d'injection.
• -Il n’existe pas d’études de longue durée menées chez l’animal pour évaluer le potentiel cancérogène de la vancomycine. Cependant, les tests effectués in vitro n’ont montré aucun potentiel mutagène.
• -Les études menées sur des rates et lapines gravides n’ont pas montré de toxicité sélective de la vancomycine sur le développement des animaux.
• +Il n'existe pas d'études de longue durée menées chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène de la vancomycine. Cependant, les tests effectués in vitro n'ont montré aucun potentiel mutagène.
• +Les études menées sur des rates et lapines gravides n'ont pas montré de toxicité sélective de la vancomycine sur le développement des animaux.
• -Les solutions de vancomycine ont un pH faible (2,5–4,5), ce qui peut nuire à la stabilité d’autres produits (par ex. en cas de mélange avec barbiturates, aminophylline, chloramphénicol, méticilline, Na-phosphate de dexaméthasone, héparine et autres).
• -Il est connu que mélanger des solutions de vancomycine et de β-lactames conduit à des incompatibilités physiques. Plus la concentration de vancomycine est élevée et plus grande est la probabilité d’une précipitation. On recommande de rincer la canule intraveineuse entre les applications de ces deux antibiotiques. On recommande aussi de diluer les solutions de vancomycine à 5 mg/ml ou moins.
• -Bien que l’injection intravitréenne ne soit pas un mode d’application reconnu de la vancomycine, des rapports existent qui font état de la formation de précipités après injection de vancomycine et de ceftazidime au moyen d’aiguilles et de canules séparées chez des patients atteints d’endophtalmite. Les précipités se sont dissous peu à peu jusqu’à clarification complète du corps vitré en l’espace de deux mois avec amélioration de l’acuité visuelle.
• -Conservation
• -Ne pas utiliser ce médicament au-delà de la date de péremption imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
• +Les solutions de vancomycine ont un pH faible (2,5–4,5), ce qui peut compromettre la stabilité d'autres produits (par ex. en cas de mélange avec barbiturates, aminophylline, chloramphénicol, méticilline, phosphate sodique de dexaméthasone, héparine et autres).
• +Il est connu que mélanger des solutions de vancomycine et des antibiotiques bêtalactamines sont physiquement incompatibles.
• +Le risque de précipitation augmente avec l'augmentation de la concentration de vancomycine. Il est recommandé de rincer les tubulures intraveineuses entre les administrations de ces antibiotiques. Il est également recommandé de diluer les solutions de vancomycine à 5 mg/ml ou moins.
• +Vancomycine Sandoz ne doit être mélangé qu'avec les solutions pour perfusions mentionnées à la rubrique «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Bien que l'injection dans le corps vitré ne constitue pas un mode d'emploi autorisé pour la vancomycine, on a signalé la formation de précipités après l'injection de vancomycine et de ceftazidime dans le vitré, à l'aide de seringues et d'aiguilles distinctes, chez des patients souffrant d'endophtalmie. Ces précipités se sont dissous peu à peu jusqu'à clarification complète du corps vitré en l'espace de deux mois, avec amélioration de l'acuité visuelle.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Après dissolution de la substance sèche dans 10 ml, resp. 20 ml, d’aqua ad inject. (solution reconstituée), les ampoules peuvent être conservées 14 jours au réfrigérateur (2–8 °C) sans perdre de leur efficacité.
• +Après dissolution de la substance sèche dans 10 ml, resp. 20 ml, d'aqua ad inject. (solution reconstituée), les flacons perforables peuvent être conservés pendant 14 jours au réfrigérateur (2–8 °C) sans perdre de leur efficacité.
• -Compte tenu du fait que la préparation ne contient pas d’agents conservateurs, il est recommandé du point de vue microbiologique de diluer et d’utiliser la solution Vancomycine Sandoz immédiatement après la reconstitution.
• -Si la solution reconstituée n’est pas diluée et utilisée immédiatement, la conservation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’applicateur. Une fois entamée, la converstion de la préparation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution son effectuées sous des condition aseptiques contrôlées et valideés.
• +Compte tenu du fait que la préparation ne contient pas d'agents conservateurs, il est recommandé du point de vue microbiologique de diluer et d'utiliser la solution Vancomycine Sandoz immédiatement après la reconstitution.
• +Si la solution reconstituée n'est pas diluée et utilisée immédiatement, la conservation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'applicateur. Une fois entamée, la converstion de la préparation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution son effectuées sous des condition aseptiques contrôlées et valideés.
• -Ne pas conserver les ampoules de poudre lyophilisée à plus de 25 °C.
• -Remarques concerant l’utilisation
• -Mode d’utilisation
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25 °C et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concerant l'utilisation
• +Mode d'utilisation
• -On recommande une concentration de 5 mg/ml (pas plus de 10 mg/ml). Une perfusion de 10 mg/min. ou moins n’est accompagnée que d’effets secondaires réduits (voir «Effets indésirables»).
• +On recommande une concentration de 5 mg/ml (pas plus de 10 mg/ml). Une perfusion de 10 mg/min. ou moins n'est accompagnée que d'effets secondaires réduits (voir «Effets indésirables»).
• -L’administration intrathécale de Vancomycine Sandoz n’a pas été étudiée.
• +L'administration intrathécale de Vancomycine Sandoz n'a pas été étudiée.
• -La substance sèche est d’abord dissoute dans 10 ml, resp. 20 ml, aqua ad inj. Le soluté reconstitué peut être conservé 14 jours au réfrigérateur (2–8 °C) sans perdre de son efficacité.
• +Le poudre doit d'abord être dilué dans 10 ml, resp. 20 ml, aqua ad inj. Le soluté reconstitué peut être conservé 14 jours au réfrigérateur (2–8 °C) sans perdre de son efficacité.
• -Compte tenu du fait que la préparation ne contient pas d’agents conservateurs, il est recommandé du point de vue microbiologique de diluer et d’utiliser la solution Vancomycine Sandoz immédiatement après la reconstitution.
• -Si la solution reconstituée n’est pas diluée et utilisée immédiatement, la conservation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’applicateur. Une fois entamée, la conservation de la préparation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution son effectuées sous des condition aseptiques contrôlées et validées.
• +Compte tenu du fait que la préparation ne contient pas d'agents conservateurs, il est recommandé du point de vue microbiologique de diluer et d'utiliser la solution Vancomycine Sandoz immédiatement après la reconstitution.
• +Si la solution reconstituée n'est pas diluée et utilisée immédiatement, la conservation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'applicateur. Une fois entamée, la conservation de la préparation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution son effectuées sous des condition aseptiques contrôlées et validées.
• -La solution Vancomycine Sandoz reconstituée diluée doit être diluée avec au moins 100 ml, resp. 200 ml, d’une solution de perfusion appropriée. La concentration finale ne devrait pas dépasser 10 mg/ml. Les solutions de perfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution de la solution Vancomycine Sandoz reconstituée:
• +La solution Vancomycine Sandoz reconstituée diluée doit être diluée avec au moins 100 ml, resp. 200 ml, d'une solution de perfusion appropriée. La concentration finale ne devrait pas dépasser 10 mg/ml. Les solutions de perfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution de la solution Vancomycine Sandoz reconstituée:
• -Vancomycine Sandoz subst sèche 500 mg amp 1. (A)
• -Vancomycine Sandoz subst sèche 1 g amp 1. (A)
• +Vancomycine Sandoz 500 mg: 1 flacon perforable avec Vancomycinum 500 mg. [A]
• +Vancomycine Sandoz 1 g: 1 flacon perforable avec Vancomycinum 1 g. [A]
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
• -Domicile
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Avril 2007.
• +Janvier 2018.