• -Tarceva est indiqué dans le traitement de patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d’au moins une chimiothérapie.
• -Pour le traitement d’entretien chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique après 4 cycles d’une chimiothérapie de première ligne standard à base de platine, si la maladie n’est pas progressive et n’a pas suffisamment répondu à la chimiothérapie.
• -Tarceva est indiqué dans le traitement de première ligne de patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (CBNPC) et présentant des mutations activatrices de l’EGFR.
• +Tarceva est indiqué dans le traitement de première ligne et d'entretien de patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (CBNPC) et présentant des mutations activatrices de l'EGFR.
• +Tarceva est indiqué dans le traitement de patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'au moins une chimiothérapie.
• -Le traitement par Tarceva ne doit être instauré que sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients cancéreux.
• -Le statut mutationnel de l’EGFR doit être déterminé avant le traitement par Tarceva chez les patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique et n’ayant pas reçu préalablement de chimiothérapie. Les mutations du récepteur à l’EGF doivent être attestées à l’aide d’un test validé.
• +Le traitement par Tarceva ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux.
• +Le statut mutationnel de l'EGFR doit être déterminé avant le traitement par Tarceva chez les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique et n'ayant pas reçu préalablement de chimiothérapie. Les mutations du récepteur à l'EGF doivent être attestées à l'aide d'un test validé.
• -En cas d’administration concomitante de Tarceva et d’inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4, une réduction de la dose de Tarceva est nécessaire (voir sous «Interactions»).
• -Pour l’utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des anti-H2 ou des antiacides, voir sous «Interactions».
• +En cas d'administration concomitante de Tarceva et d'inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, une réduction de la dose de Tarceva est nécessaire (voir sous «Interactions»).
• +Pour l'utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des anti-H2 ou des antiacides, voir sous «Interactions».
• -L’erlotinib est essentiellement métabolisé par le foie et éliminé avec la bile (voir à la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients avec atteinte modérée de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 9), l’exposition à l’erlotinib était comparable à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale. Néanmoins, Tarceva devrait être administré avec prudence chez les patients présentant des transaminases élevées. En cas de survenue d’effets indésirables graves, il convient de réduire la dose voire d’interrompre le traitement (voir à la rubrique «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l’efficacité de Tarceva n’ont pas été étudiées chez les patients avec cirrhose hépatique ou avec métastases hépatiques étendues (voir à la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'erlotinib est essentiellement métabolisé par le foie et éliminé avec la bile (voir à la rubrique «Pharmacocinétique»). Chez les patients avec atteinte modérée de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 9), l'exposition à l'erlotinib était comparable à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale. Néanmoins, Tarceva devrait être administré avec prudence chez les patients présentant des transaminases élevées. En cas de survenue d'effets indésirables graves, il convient de réduire la dose voire d'interrompre le traitement (voir à la rubrique «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l'efficacité de Tarceva n'ont pas été étudiées chez les patients avec cirrhose hépatique ou avec métastases hépatiques étendues (voir à la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité et l’efficacité de Tarceva n’ont pas été étudiées chez l’insuffisant rénal.
• +La sécurité et l'efficacité de Tarceva n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant rénal.
• -La sécurité et l’efficacité de Tarceva n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
• -Fumeurs
• -Il a été établi que le tabagisme réduisait de 50 à 60% l’exposition à l’erlotinib (voir à la rubrique «Pharmacocinétique»). Pour cette raison, les patients qui fument devraient arrêter avant de commencer le traitement par l’erlotinib. Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité de doses d’erlotinib supérieures à 150 mg chez le fumeur sont insuffisantes.
• +La sécurité et l'efficacité de Tarceva n'ont pas été étudiées chez des patients de moins de 18 ans pour les indications approuvées.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -De rares cas de pneumopathie interstitielle, certains d’issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par Tarceva pour cancer bronchique non à petites cellules ou autre tumeur solide au stade avancé. Dans l’étude d’homologation pivot BR.21 sur le cancer bronchique non à petites cellules, l’incidence des pneumopathies interstitielles a été de 0,8% tant sous placebo que sous Tarceva. L’incidence globale de cette pathologie chez tous les patients traités par Tarceva dans les études cliniques (y compris les études non contrôlées ainsi que celles avec chimiothérapie concomitante) a été d’environ 0,6%. Chez les patients soupçonnés de présenter une pneumopathie interstitielle, les diagnostics communiqués ont par exemple été les suivants: pneumopathie inflammatoire et alvéolite, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë (SDRA) et infiltrat pulmonaire. Dans la plupart des cas, d’autres facteurs étaient impliqués, tels qu’une chimiothérapie antérieure ou concomitante, une radiothérapie préalable, une affection préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou une infection pulmonaire. Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires aigus d’apparition nouvelle et/ou une aggravation inexplicable de tels symptômes – dyspnée, toux et fièvre, par exemple –, le traitement par Tarceva doit être interrompu jusqu’à ce que l’origine de ces phénomènes ait été élucidée. Si l’on diagnostique une pneumopathie interstitielle, l’administration de Tarceva doit être arrêtée et un traitement approprié mis en route en cas de besoin.
• -Des patients ayant reçu Tarceva ont souffert de diarrhée; en cas d’intensité modérée à sévère, celle-ci doit être traitée par le lopéramide. Dans certains cas, une réduction de la dose de Tarceva peut être nécessaire. Si un patient présente une diarrhée, des nausées, une perte d’appétit ou des vomissements, à caractère sévère ou persistant, associés à une déshydratation, le traitement par Tarceva doit être arrêté et la déshydratation traitée par des mesures adéquates. Ceci est particulièrement valable en cas de présence simultanée de facteurs de risque aggravants (médicaments, symptômes, maladies ou autres facteurs prédisposants tels qu’un âge avancé). Après un bilan préalable soigneux, il faut envisager une réhydratation intraveineuse. De rares cas d’hypokaliémie et d’insuffisance rénale (y compris d’issue fatale) ont été signalés. Certains cas d’insuffisance rénale étaient dus à une déshydratation sévère, principalement chez les patients traités par le lopéramide pour une diarrhée ou à la suite de vomissements et/ou d’inappétence, tandis que dans d’autres cas, une chimiothérapie simultanée jouait un rôle. En cas de risque de déshydratation, il convient en outre de surveiller la fonction rénale et les électrolytes sériques, y compris le taux de potassium.
• -On dispose de données limitées relatives au retentissement du traitement par Tarceva sur un allongement de l’intervalle QT. Avant le début du traitement, il convient de faire un électrocardiogramme. En cas d’allongement préexistant de l’intervalle QT ou d’administration concomitante de médicaments prolongeant cet intervalle, un traitement par Tarceva ne doit être envisagé qu’avec précaution.
• -Tarceva doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des taux accrus de transaminases. Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique ou de métastases hépatiques étendues, la sécurité et l’efficacité de Tarceva n’ont pas été étudiées.
• -De rares cas d’insuffisance hépatique (y compris d’issue fatale) ont été rapportés lors de l’utilisation de Tarceva. Les facteurs de risque présents simultanément étaient une affection hépatique préexistante ou un traitement hépatotoxique associé. Des contrôles réguliers de la fonction hépatique doivent donc être envisagés chez de tels patients. Le traitement par Tarceva doit être interrompu en cas de modification sévère de la fonction hépatique.
• +De rares cas de pneumopathie interstitielle, certains d'issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par Tarceva pour cancer bronchique non à petites cellules ou autre tumeur solide au stade avancé. Dans l'étude d'homologation pivot BR.21 sur le cancer bronchique non à petites cellules, l'incidence des pneumopathies interstitielles a été de 0,8% tant sous placebo que sous Tarceva. L'incidence globale de cette pathologie chez tous les patients traités par Tarceva dans les études cliniques (y compris les études non contrôlées ainsi que celles avec chimiothérapie concomitante) a été d'environ 0,6%. Chez les patients soupçonnés de présenter une pneumopathie interstitielle, les diagnostics communiqués ont par exemple été les suivants: pneumopathie inflammatoire et alvéolite, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë (SDRA) et infiltrat pulmonaire. Dans la plupart des cas, d'autres facteurs étaient impliqués, tels qu'une chimiothérapie antérieure ou concomitante, une radiothérapie préalable, une affection préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou une infection pulmonaire. Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires aigus d'apparition nouvelle et/ou une aggravation inexplicable de tels symptômes - dyspnée, toux et fièvre, par exemple -, le traitement par Tarceva doit être interrompu jusqu'à ce que l'origine de ces phénomènes ait été élucidée. Si l'on diagnostique une pneumopathie interstitielle, l'administration de Tarceva doit être arrêtée et un traitement approprié mis en route en cas de besoin.
• +Des patients ayant reçu Tarceva ont souffert de diarrhée; en cas d'intensité modérée à sévère, celle-ci doit être traitée par le lopéramide. Dans certains cas, une réduction de la dose de Tarceva peut être nécessaire. Si un patient présente une diarrhée, des nausées, une perte d'appétit ou des vomissements, à caractère sévère ou persistant, associés à une déshydratation, le traitement par Tarceva doit être arrêté et la déshydratation traitée par des mesures adéquates. Ceci est particulièrement valable en cas de présence simultanée de facteurs de risque aggravants (médicaments, symptômes, maladies ou autres facteurs prédisposants tels qu'un âge avancé). Après un bilan préalable soigneux, il faut envisager une réhydratation intraveineuse. De rares cas d'hypokaliémie et d'insuffisance rénale (y compris d'issue fatale) ont été signalés. Certains cas d'insuffisance rénale étaient dus à une déshydratation sévère, principalement chez les patients traités par le lopéramide pour une diarrhée ou à la suite de vomissements et/ou d'inappétence, tandis que dans d'autres cas, une chimiothérapie simultanée jouait un rôle. En cas de risque de déshydratation, il convient en outre de surveiller la fonction rénale et les électrolytes sériques, y compris le taux de potassium.
• +On dispose de données limitées relatives au retentissement du traitement par Tarceva sur un allongement de l'intervalle QT. Avant le début du traitement, il convient de faire un électrocardiogramme. En cas d'allongement préexistant de l'intervalle QT ou d'administration concomitante de médicaments prolongeant cet intervalle, un traitement par Tarceva ne doit être envisagé qu'avec précaution.
• +Tarceva doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des taux accrus de transaminases. Chez les patients souffrant de cirrhose hépatique ou de métastases hépatiques étendues, la sécurité et l'efficacité de Tarceva n'ont pas été étudiées.
• +De rares cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été rapportés lors de l'utilisation de Tarceva. Les facteurs de risque présents simultanément étaient une affection hépatique préexistante ou un traitement hépatotoxique associé. Des contrôles réguliers de la fonction hépatique doivent donc être envisagés chez de tels patients. Le traitement par Tarceva doit être interrompu en cas de modification sévère de la fonction hépatique.
• -Affections cutanées bulleuses et exfoliatives: Des cas d’altérations cutanées bulleuses et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares cas, dont certains d’issue fatale, suspects d’un syndrome de Stevens-Johnson/de nécrolyse épidermique toxique. Si le patient développe des modifications cutanées bulleuses ou exfoliatives sévères, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.
• -Troubles oculaires: De très rares cas de perforation de la cornée ou d’ulcère cornéen ont été rapportés pendant l’utilisation de Tarceva. D’autres troubles oculaires ont été observés sous traitement par Tarceva, y compris la croissance anormale des cils, la kératoconjonctivite sèche ou la kératite, troubles qui représentent également des facteurs de risque pour une perforation ou un ulcère de la cornée. Chez les patients présentant des troubles oculaires d’apparition aiguë ou progressive comme p.ex. des douleurs oculaires, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.
• -Les comprimés pelliculés de Tarceva contiennent du lactose et ne doivent pas être donnés aux rares malades présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de carence en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• -L’erlotinib est un faible inhibiteur de la glucuroconjugaison. Les patients présentant un trouble de la glucuroconjugaison (maladie de Gilbert, par exemple) doivent donc être traités avec prudence.
• +Affections cutanées bulleuses et exfoliatives: Des cas d'altérations cutanées bulleuses et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares cas, dont certains d'issue fatale, suspects d'un syndrome de Stevens-Johnson/de nécrolyse épidermique toxique. Si le patient développe des modifications cutanées bulleuses ou exfoliatives sévères, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.
• +Troubles oculaires: De très rares cas de perforation de la cornée ou d'ulcère cornéen ont été rapportés pendant l'utilisation de Tarceva. D'autres troubles oculaires ont été observés sous traitement par Tarceva, y compris la croissance anormale des cils, la kératoconjonctivite sèche ou la kératite, troubles qui représentent également des facteurs de risque pour une perforation ou un ulcère de la cornée. Chez les patients présentant des troubles oculaires d'apparition aiguë ou progressive comme p.ex. des douleurs oculaires, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.
• +Les comprimés pelliculés de Tarceva contiennent du lactose et ne doivent pas être donnés aux rares malades présentant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de carence en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• +L'erlotinib est un faible inhibiteur de la glucuroconjugaison. Les patients présentant un trouble de la glucuroconjugaison (maladie de Gilbert, par exemple) doivent donc être traités avec prudence.
• -Inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2: administré par voie orale à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours, le kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86% de l’AUC de l’erlotinib et de 69% de la Cmax. En cas d’administration simultanée de Tarceva et ciprofloxacine, un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2, l’exposition (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) de l’erlotinib ont augmenté respectivement de 39% et 17%. La prudence est donc de rigueur et la dose de Tarceva doit être réduite lorsque celui-ci est administré en même temps que des inhibiteurs du CYP3A4 ou des inhibiteurs combinés du CYP3A4/CYP1A2 (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4: des inducteurs très puissants de l’activité CYP3A4 renforcent le métabolisme de l’erlotinib et diminuent significativement les concentrations plasmatiques de l’erlotinib. L’induction du métabolisme du CYP3A4 par la rifampicine (600 mg par jour par voie orale pendant 7 jours) a ainsi entraîné, après une prise de 150 mg de Tarceva, une diminution de l’AUC médiane de l’erlotinib de 69% par rapport à la prise isolée de Tarceva. Dans toute la mesure du possible, il faut éviter le traitement simultané avec de puissants inducteurs du CYP3A4.
• -Tarceva n’est pas un inhibiteur du CYP3A4. Dans les études menées chez des patients traités par une comédication avec l’erlotinib, aucune modification du métabolisme de l’érythromycine (test respiratoire) ou du midazolam n’a été observée. Lors de l’association avec l’erlotinib, la biodisponibilité orale du midazolam a diminué de 24% en 14 jours. Le mécanisme n’est pas élucidé.
• -La solubilité de l’erlotinib est dépendante du pH et diminue lorsque le pH augmente. Les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur peuvent altérer la solubilité et donc la biodisponibilité de l’erlotinib.
• -Inhibiteurs de la pompe à protons: En cas de traitement simultané par Tarceva et l’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, la biodisponibilité de Tarceva a été réduite de moitié (AUC ratio 0,54 IC 90% 0,49, 0,59; Cmax ratio IC 90% 0,32, 0,48). La tmax a subi de grandes fluctuations. Il faut éviter la prise simultanée de Tarceva et d’inhibiteurs de la pompe à protons.
• -Antagonistes H2: L’administration simultanée de Tarceva et de 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l’exposition à l’erlotinib (AUC) de 33% et sa Cmax de 54%. Pour cette raison, l’administration concomitante de médicaments diminuant la sécrétion acide gastrique et de Tarceva doit être évitée dans toute la mesure du possible. Une augmentation posologique de Tarceva lors de l’administration simultanée de telles substances ne compense probablement pas la diminution de l’exposition. Lorsque Tarceva a toutefois été administré de manière échelonnée deux fois par jour 2 heures avant ou 10 heures après 150 mg de ranitidine, l’exposition à l’erlotinib (AUC) et sa Cmax n’ont diminué que de 15% et de 17%, respectivement. S’il est nécessaire de traiter le patient avec de tels médicaments, un antagoniste du récepteur H2 comme la ranitidine doit être envisagé et son administration doit s’effectuer de manière échelonnée. Tarceva doit alors être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après l’antagoniste H2.
• -Antacides: Les effets d’un traitement simultané par l’erlotinib et d’antiacides ne sont pas connus. Il faut donc éviter d’utiliser simultanément ces associations. Au cas où l’emploi d’antiacides s’avère nécessaire pendant le traitement par Tarceva, la prise doit se faire au moins 4 heures avant ou au plus tôt 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva.
• -Anticoagulants: Lors de l’administration simultanée de Tarceva et d’anticoagulants à base de coumarine, des augmentations de l’IRN (International Normalized Ratio) ainsi que des hémorragies, dans certains cas d’issue fatale, ont été observées.Chez les patients traités par la warfarine ou par d’autres anticoagulants coumariniques, il convient de rechercher régulièrement la présence éventuelle de modifications du temps de prothrombine ou de l’INR.
• -L’association de Tarceva avec des statines augmente le risque de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, observée dans de rares cas.
• -Fumer entraîne une induction de CYP1A1 et de CYP1A2. Il en résulte, chez le fumeur, une diminution de l’exposition à l’erlotinib de 50 à 60%. Il convient par conséquent de recommander aux fumeurs d’arrêter de fumer (voir à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi», «Instructions spéciales pour le dosage»).
• +Inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2: administré par voie orale à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours, le kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86% de l'AUC de l'erlotinib et de 69% de la Cmax. En cas d'administration simultanée de Tarceva et ciprofloxacine, un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2, l'exposition [AUC] et la concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'erlotinib ont augmenté respectivement de 39% et 17%. La prudence est donc de rigueur et la dose de Tarceva doit être réduite lorsque celui-ci est administré en même temps que des inhibiteurs du CYP3A4 ou des inhibiteurs combinés du CYP3A4/CYP1A2 (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4: des inducteurs très puissants de l'activité CYP3A4 renforcent le métabolisme de l'erlotinib et diminuent significativement les concentrations plasmatiques de l'erlotinib. L'induction du métabolisme du CYP3A4 par la rifampicine (600 mg par jour par voie orale pendant 7 jours) a ainsi entraîné, après une prise de 150 mg de Tarceva, une diminution de l'AUC médiane de l'erlotinib de 69% par rapport à la prise isolée de Tarceva. Dans toute la mesure du possible, il faut éviter le traitement simultané avec de puissants inducteurs du CYP3A4.
• +Tarceva n'est pas un inhibiteur du CYP3A4. Dans les études menées chez des patients traités par une comédication avec l'erlotinib, aucune modification du métabolisme de l'érythromycine (test respiratoire) ou du midazolam n'a été observée. Lors de l'association avec l'erlotinib, la biodisponibilité orale du midazolam a diminué de 24% en 14 jours. Le mécanisme n'est pas élucidé.
• +La solubilité de l'erlotinib est dépendante du pH et diminue lorsque le pH augmente. Les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur peuvent altérer la solubilité et donc la biodisponibilité de l'erlotinib.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons: En cas de traitement simultané par Tarceva et l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, la biodisponibilité de Tarceva a été réduite de moitié (AUC ratio 0.54 IC 90% 0.49, 0.59; Cmax ratio IC 90% 0.32, 0.48). La tmax a subi de grandes fluctuations. Il faut éviter la prise simultanée de Tarceva et d'inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Antagonistes H2: L'administration simultanée de Tarceva et de 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l'exposition à l'erlotinib (AUC) de 33% et sa Cmax de 54%. Pour cette raison, l'administration concomitante de médicaments diminuant la sécrétion acide gastrique et de Tarceva doit être évitée dans toute la mesure du possible. Une augmentation posologique de Tarceva lors de l'administration simultanée de telles substances ne compense probablement pas la diminution de l'exposition. Lorsque Tarceva a toutefois été administré de manière échelonnée deux fois par jour 2 heures avant ou 10 heures après 150 mg de ranitidine, l'exposition à l'erlotinib (AUC) et sa Cmax n'ont diminué que de 15% et de 17%, respectivement. S'il est nécessaire de traiter le patient avec de tels médicaments, un antagoniste du récepteur H2 comme la ranitidine doit être envisagé et son administration doit s'effectuer de manière échelonnée. Tarceva doit alors être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après l'antagoniste H2.
• +Antacides: Les effets d'un traitement simultané par l'erlotinib et d'antiacides ne sont pas connus. Il faut donc éviter d'utiliser simultanément ces associations. Au cas où l'emploi d'antiacides s'avère nécessaire pendant le traitement par Tarceva, la prise doit se faire au moins 4 heures avant ou au plus tôt 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva.
• +Anticoagulants: Lors de l'administration simultanée de Tarceva et d'anticoagulants à base de coumarine, des augmentations de l'IRN (International Normalized Ratio) ainsi que des hémorragies, dans certains cas d'issue fatale, ont été observées.Chez les patients traités par la warfarine ou par d'autres anticoagulants coumariniques, il convient de rechercher régulièrement la présence éventuelle de modifications du temps de prothrombine ou de l'INR.
• +L'association de Tarceva avec des statines augmente le risque de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, observée dans de rares cas.
• +Fumer entraîne une induction de CYP1A1 et de CYP1A2. Il en résulte, chez le fumeur, une diminution de l'exposition à l'erlotinib de 50 à 60%. Il convient par conséquent de recommander aux fumeurs d'arrêter de fumer (voir à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour le dosage»).
• -On ne dispose pas d’études suffisamment ou bien contrôlées avec Tarceva chez la femme enceinte. Chez l’animal, une certaine toxicité sur la reproduction a été mise en évidence (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement par Tarceva. Les femmes doivent recourir à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant au moins deux semaines après son arrêt. Chez la femme enceinte, le traitement ne doit avoir lieu qu’en cas d’absolue nécessité.
• +On ne dispose pas d'études suffisamment ou bien contrôlées avec Tarceva chez la femme enceinte. Chez l'animal, une certaine toxicité sur la reproduction a été mise en évidence (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Tarceva. Les femmes doivent recourir à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant au moins deux semaines après son arrêt. Chez la femme enceinte, le traitement ne doit avoir lieu qu'en cas d'absolue nécessité.
• -On ignore si l’erlotinib passe dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel de lésion chez le nourrisson, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Tarceva.
• +On ignore si l'erlotinib passe dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel de lésion chez le nourrisson, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Tarceva.
• -Aucune étude relative aux répercussions sur l’aptitude à la conduite d’un véhicule et à l’utilisation de machines n’a été effectuée. Toutefois, étant donné que Tarceva peut entraîner des effets indésirables tels que nausées et vomissements, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines.
• +Aucune étude relative aux répercussions sur l'aptitude à la conduite d'un véhicule et à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Toutefois, étant donné que Tarceva peut entraîner des effets indésirables tels que nausées et vomissements, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquents sont l’éruption cutanée (75%) et la diarrhée (54%). Ces effets sont en majeure partie de grade 1 ou 2 et ne nécessitent pas de traitement. Des éruptions et des diarrhées de grade 3 ou 4 sont constatées chez respectivement 9% et 6% des patients. Ces deux manifestations ont chacune conduit à un retrait de l’étude chez 1% des patients. Une réduction de la dose pour cause d’éruption ou de diarrhée a été nécessaire chez respectivement 6% et 1% des patients. En général, éruption et diarrhée surviennent respectivement 8 et 12 jours après le début du traitement.
• -Infections
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont l'éruption cutanée (75%) et la diarrhée (54%). Ces effets sont en majeure partie de grade 1 ou 2 et ne nécessitent pas de traitement. Des éruptions et des diarrhées de grade 3 ou 4 sont constatées chez respectivement 9% et 6% des patients. Ces deux manifestations ont chacune conduit à un retrait de l'étude chez 1% des patients. Une réduction de la dose pour cause d'éruption ou de diarrhée a été nécessaire chez respectivement 6% et 1% des patients. En général, éruption et diarrhée surviennent respectivement 8 et 12 jours après le début du traitement.
• +Infections et infestations
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Très rares: Ulcère de la cornée et perforation de la cornée (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des cas isolés de croissance anormale des cils ont été observés, y compris une croissance incarnée, une croissance excessive et un épaississement des cils. Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas d’uvéite ont été rapportés.
• -Troubles respiratoires
• +Très rares: Ulcère de la cornée et perforation de la cornée (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des cas isolés de croissance anormale des cils ont été observés, y compris une croissance incarnée, une croissance excessive et un épaississement des cils. Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas d'uvéite ont été rapportés.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Rares: Pneumopathie interstitielle, parfois d’issue fatale.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Rares: Pneumopathie interstitielle, parfois d'issue fatale.
• +Affections gastro-intestinales
• -Occasionnels: Perforations gastro-intestinales, dans certains cas d’issue fatale (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquents: Taux accrus d’ALT et d’AST, élévation du taux de bilirubine.
• -Rares: Cas d’insuffisance hépatique (y compris d’issue fatale).
• -Troubles cutanés
• -Très fréquents: Éruption, dans la plupart des cas érythémateuse et papulo-pustuleuse de sévérité légère à modérée, en particulier lors de l’exposition à la lumière solaire (75%; grade 3: 8%; grade 4: <1%), prurit (13%; grade 3: <1%; grade 4: 0%), sécheresse cutanée (12%; grade 3: 0%; grade 4: 0%). Les patients fortement exposés au soleil doivent se protéger de manière appropriée (p.ex. vêtements, parasol).
• +Occasionnels: Perforations gastro-intestinales, dans certains cas d'issue fatale (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Taux accrus d'ALT et d'AST, élévation du taux de bilirubine.
• +Rares: Cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Éruption, dans la plupart des cas érythémateuse et papulo-pustuleuse de sévérité légère à modérée, en particulier lors de l'exposition à la lumière solaire (75%; grade 3: 8%; grade 4: <1%), prurit (13%; grade 3: <1%; grade 4: 0%), sécheresse cutanée (12%; grade 3: 0%; grade 4: 0%). Les patients fortement exposés au soleil doivent se protéger de manière appropriée (p.ex. vêtements, parasol).
• -Occasionnels: Hirsutisme, hyperpigmentation, modifications des cils/sourcils ainsi qu’ongles cassants et décollés.
• -Très rares: Altérations cutanées bulleuses et exfoliatives, y compris cas suspects d’un syndrome de Stevens-Johnson/de nécrolyse épidermique toxique, dont certains d’issue fatale (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Occasionnels: Hirsutisme, hyperpigmentation, modifications des cils/sourcils ainsi qu'ongles cassants et décollés.
• +Très rares: Altérations cutanées bulleuses et exfoliatives, y compris cas suspects d'un syndrome de Stevens-Johnson/de nécrolyse épidermique toxique, dont certains d'issue fatale (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Des doses orales uniques de Tarceva allant jusqu’à 1000 mg chez des sujets sains et jusqu’à 1600 mg une fois par semaine chez des cancéreux se sont avérées bien tolérées. L’administration réitérée de 200 mg de Tarceva deux fois par jour à des volontaires sains a déjà été mal tolérée après quelques jours de traitement. Sur la base des résultats de ces études, l’administration de doses supérieures à la dose recommandée de 150 mg/jour peut entraîner des effets indésirables sévères tels que diarrhée, éruption et – éventuellement – augmentation des taux de transaminases hépatiques. En cas de suspicion de surdosage, l’administration de Tarceva doit être temporairement arrêtée et un traitement symptomatique instauré.
• +Des doses orales uniques de Tarceva allant jusqu'à 1000 mg chez des sujets sains et jusqu'à 1600 mg une fois par semaine chez des cancéreux se sont avérées bien tolérées. L'administration réitérée de 200 mg de Tarceva deux fois par jour à des volontaires sains a déjà été mal tolérée après quelques jours de traitement. Sur la base des résultats de ces études, l'administration de doses supérieures à la dose recommandée de 150 mg/jour peut entraîner des effets indésirables sévères tels que diarrhée, éruption et – éventuellement – augmentation des taux de transaminases hépatiques. En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Tarceva doit être temporairement arrêtée et un traitement symptomatique instauré.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• -L’erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, HER1). Le HER1/EGFR est exprimé à la surface des cellules normales et des cellules cancéreuses. Dans des modèles non cliniques, l’inhibition de la tyrosine kinase de HER1/EGFR entraîne l’arrêt de la croissance et/ou la mort de la cellule. Il n’existe pas encore d’études sur l’effet du produit dans le tissu tumoral.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, HER1). Le HER1/EGFR est exprimé à la surface des cellules normales et des cellules cancéreuses. Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de la tyrosine kinase de HER1/EGFR entraîne l'arrêt de la croissance et/ou la mort de la cellule. Il n'existe pas encore d'études sur l'effet du produit dans le tissu tumoral.
• -Traitement de première ligne chez des patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR
• -L’efficacité de Tarceva dans le traitement de première ligne de patients atteints de CBNPC et présentant des mutations activatrices de l’EGFR a été démontrée dans une étude de phase III randomisée et ouverte (ML20650, EURTAC). Cette étude a été réalisée chez des patients caucasiens atteints d’un CBNPC métastatique ou localement avancé (stades IIIB et IV) qui n’avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie ou de traitement anticancéreux systémique contre leur maladie avancée et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l’EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation de l’exon 21). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par 150 mg de Tarceva ou un doublet de chimiothérapie à base de platine.
• -Le critère principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. Les résultats concernant l’efficacité sont résumés dans le tableau 1.
• -Tableau 1: Résultats concernant l’efficacité de Tarceva par rapport à la chimiothérapie dans l’étude ML20650 (EURTAC)
• - Tarceva Chimiothérapie Rapport des risques (IC à 95 %) Valeur p
• +Traitement de première ligne chez des patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR
• +L'efficacité de Tarceva dans le traitement de première ligne de patients atteints de CBNPC et présentant des mutations activatrices de l'EGFR a été démontrée dans une étude de phase III randomisée et ouverte (ML20650, EURTAC). Cette étude a été réalisée chez des patients caucasiens atteints d'un CBNPC métastatique ou localement avancé (stades IIIB et IV) qui n'avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie ou de traitement anticancéreux systémique contre leur maladie avancée et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation de l'exon 21). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par 150 mg de Tarceva ou un doublet de chimiothérapie à base de platine.
• +Le critère principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. Les résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité de Tarceva par rapport à la chimiothérapie dans l'étude ML20650 (EURTAC)
• + Tarceva Chimiothérapie Rapport des risques (IC à 95%) Valeur p
• - Critère principal: Survie sans progression (PFS, médiane en mois)*
• - Évaluation par le médecin-investigateur** 9,4 5,2 0,42 [0,27-0,64] p<0,0001
• - Évaluation indépendante** 10,4 5,4 0,47 [0,27-0,78] p=0,003
• - Meilleur taux de réponse global (CR/PR) 54,5% 10,5% p<0,0001
• - Survie globale (OS) (mois) 22,9 [0,1-36,4] 18,8 [0-35,3] 0,80 [0,47-1,37] p=0,4170
• +Critère principal: Survie sans progression (PFS, médiane en mois)*
• +Évaluation par le médecin-investigateur** 9,4 5,2 0,42 [0,27-0,64] p<0,0001
• +Évaluation indépendante** 10,4 5,4 0,47 [0,27-0,78] p=0,003
• +Meilleur taux de réponse global (CR/PR) 54,5% 10,5% p<0,0001
• +Survie globale (OS) (mois) 22,9 [0,1-36,4] 18,8 [0-35,3] 0,80 [0,47-1,37] p=0,4170
• - PFS (médiane en mois) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001
• - OS*** (mois) 22,9 [0,1-58,2] 20,8 [0-44,0] 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149
• +PFS (médiane en mois) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001
• +OS*** (mois) 22,9 [0,1-58,2] 20,8 [0-44,0] 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149
• -** Le taux de concordance global entre l’évaluation par le médecin-investigateur et l’évaluation par l’IRC s’est élevé à 70%.
• -*** Un cross-over élevé a été observé chez 82% des patients du bras d’étude soumis à la chimiothérapie qui ont ensuite reçu un traitement par un inhibiteur de l’EGFR-tyrosine kinase (tous sauf 2 de ces patients ont été ensuite traités par Tarceva).
• -Le nombre de volontaires fumeurs/anciens fumeurs était faible dans l’étude EURTAC. Aucun bénéfice significatif n’a été montré pour le sous-groupe de fumeurs (n= 13; HR = 0,92; IC à 95% 0,23–3,74) et d’anciens fumeurs (n= 30; HR = 0,90; IC à 95% 0, 32–2,57).
• -La PFS médiane pour le sous-groupe présentant une délétion de l’exon 19 a été de 5,1 mois dans le bras traité par la chimiothérapie (n= 48) et de 10,4 mois dans le bras traité par Tarceva (n= 49) (HR = 0,31; IC à 95% 0,18; 0,55). La PFS médiane pour le sous-groupe présentant une mutation de l’exon 21 a été de 5,5 mois dans le bras traité par la chimiothérapie (n= 28) et de 8,3 mois dans le bras traité par Tarceva (n= 28) (HR = 0,65; IC à 95% 0,33; 1,27).
• +** Le taux de concordance global entre l'évaluation par le médecin-investigateur et l'évaluation par l'IRC s'est élevé à 70%.
• +*** Un cross-over élevé a été observé chez 82% des patients du bras d'étude soumis à la chimiothérapie qui ont ensuite reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR-tyrosine kinase (tous sauf 2 de ces patients ont été ensuite traités par Tarceva).
• +Le nombre de volontaires fumeurs/anciens fumeurs était faible dans l'étude EURTAC. Aucun bénéfice significatif n'a été montré pour le sous-groupe de fumeurs (n= 13; HR = 0,92; IC à 95% 0,23–3,74) et d'anciens fumeurs (n= 30; HR = 0,90; IC à 95% 0, 32–2,57).
• +La PFS médiane pour le sous-groupe présentant une délétion de l'exon 19 a été de 5,1 mois dans le bras traité par la chimiothérapie (n= 48) et de 10,4 mois dans le bras traité par Tarceva (n= 49) (HR = 0,31; IC à 95% 0,18; 0,55). La PFS médiane pour le sous-groupe présentant une mutation de l'exon 21 a été de 5,5 mois dans le bras traité par la chimiothérapie (n= 28) et de 8,3 mois dans le bras traité par Tarceva (n= 28) (HR = 0,65; IC à 95% 0,33; 1,27).
• -Dans une analyse prospective de patients atteints d’un CBNPC avancé et de tumeurs présentant des mutations activatrices dans le domaine de la TK de l’EGFR, la PFS moyenne a été de 14 mois chez les 113 patients traités par Tarceva en première ligne (IC à 95%; 9,7–18,3 mois) et la survie globale a été de 28,0 mois (IC à 95 % 22,7–33 mois).
• -Une analyse de données poolées publiées de patients atteints de CBNPC a montré que la PFS moyenne est plus longue chez les patients atteints de tumeurs présentant des mutations activatrices de l’EGFR et traités par Tarceva en première ligne (n= 70; 12,5 mois; IC à 95% 10,6–16,0) que chez les patients traités par la chimiothérapie (n= 359; 6,0 mois; IC à 95 % 5,4–6,7).
• -Traitement d’entretien après une première ligne de chimiothérapie à base de platine
• -L’efficacité et la sécurité de Tarceva dans le traitement d’entretien du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont été démontrées dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (BO18192, SATURN). Cette étude a été menée chez 889 patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique dont l’activité de la maladie n’avait pas progressée après 4 cycles d’un doublet de chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu 150 mg de Tarceva ou un placebo une fois par jour par voie orale jusqu’à la progression de l’activité de leur maladie. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (PFS) chez tous les patients et chez les patients ayant une tumeur EGFR positive (en IHC). À l’inclusion, les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patients ayant un indice de performance ECOG >1 ou des comorbidités hépatiques ou rénales significatives n’ont pas été inclus dans l’étude clinique.
• -Étude globale
• -L’analyse primaire de la PFS chez tous les patients (n= 889) a montré un rapport des risques (Hazard Ratio, HR) pour la PFS de 0,71 dans le groupe traité par Tarceva par rapport au groupe placebo (IC à 95%, 0,62–0,82; p <0,0001). La PFS moyenne a été de 22,4 semaines dans le groupe traité par Tarceva et de 16,0 semaines dans le groupe placebo. Les résultats de la PFS ont été confirmés par un contrôle indépendant des CT-scans. Les données sur la qualité de vie ne suggèrent pas d’effet défavorable de l’erlotinib comparé au placebo.
• -Un rapport des risques (HR) pour la PFS de 0,69 (IC à 95%, 0,58–0,82; p <0,0001) a été observé dans la population coprimaire de patients atteints de tumeurs EGFR positives (en IHC) (n= 621). La PFS moyenne était de 22,8 semaines dans le groupe traité par Tarceva (fourchette: 0,1–78,9 semaines) et de 16,2 semaines dans le groupe placebo (fourchette: 0,1–88,1 semaines). À 6 mois, le taux de PFS a été de 27% dans le groupe traité par Tarceva et de 16% dans le groupe placebo.
• -Concernant le critère d’évaluation secondaire, la survie globale, le HR a été de 0,81 (IC à 95%, 0,70–0,95; p= 0,0088). La survie globale médiane a été de 12,0 mois dans le groupe traité par Tarceva et de 11,0 mois dans le groupe placebo.
• -Les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR ont tiré le bénéfice le plus important du traitement (n= 49, HR pour la PFS = 0,10, IC à 95%, 0,04–0,25; p <0,0001). Chez les patients atteints de tumeurs EGFR de type sauvage (n= 388), le HR pour la PFS a été de 0,78 (IC à 95%, 0,63–0,96; p= 0,0185) et le HR pour la survie globale de 0,77 (IC à 95%, 0,61–0,97; p= 0,0243).
• +Dans une analyse prospective de patients atteints d'un CBNPC avancé et de tumeurs présentant des mutations activatrices dans le domaine de la TK de l'EGFR, la PFS moyenne a été de 14 mois chez les 113 patients traités par Tarceva en première ligne (IC à 95%; 9,7–18,3 mois) et la survie globale a été de 28,0 mois (IC à 95% 22,7–33 mois).
• +Une analyse de données poolées publiées de patients atteints de CBNPC a montré que la PFS moyenne est plus longue chez les patients atteints de tumeurs présentant des mutations activatrices de l'EGFR et traités par Tarceva en première ligne (n= 70; 12,5 mois; IC à 95% 10,6-16,0) que chez les patients traités par la chimiothérapie (n= 359; 6,0 mois; IC à 95% 5,4–6,7).
• +Traitement d'entretien après une première ligne de chimiothérapie à base de platine
• +L'efficacité et la sécurité de Tarceva dans le traitement d'entretien du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont été étudiées dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (BO18192, SATURN). Cette étude a été menée chez 889 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique dont l'activité de la maladie n'avait pas progressé après 4 cycles d'un doublet de chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu 150 mg de Tarceva ou un placebo une fois par jour par voie orale jusqu'à la progression de l'activité de leur maladie. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) chez tous les patients et chez les patients ayant une tumeur EGFR positive (en IHC). À l'inclusion, les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patients ayant un indice de performance ECOG >1 ou des comorbidités hépatiques ou rénales significatives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique.
• +Dans cette étude, un bénéfice a été montré dans l'ensemble du collectif pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) et pour le critère d'évaluation secondaire de la survie globale (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Mais ce sont les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR qui ont tiré le bénéfice le plus important, comme l'a démontré une analyse exploratoire définie au préalable (n=49), qui a révélé une amélioration considérable de la PFS (HR=0,10, IC à 95%, 0,04 à 0,25; p<0,0001) et un rapport des risques pour la survie globale de 0,83 (IC à 95%, 0,34 à 2,02). Dans le sous-groupe de patients présentant une mutation EGFR traités par placebo, 67% ont reçu un traitement de deuxième ligne ou d'entretien avec des TKIs de l'EGFR. Chez les patients atteints de tumeurs EGFR de type sauvage (n=388), le HR pour la PFS était de 0,78 (IC à 95%, 0,63 à 0,96; p=0,0185) et le HR pour la survie globale de 0,77 (IC à 95%, 0,61 à 0,97; p=0,0243).
• +L'étude BO25460 (IUNO) a été réalisée chez 643 patients atteints d'un CBNPC avancé dont la tumeur ne présentait pas de mutation activatrice de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21) et dont l'activité tumorale n'avait pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine. L'objectif de l'étude était une analyse comparative de la survie globale avec un traitement d'entretien avec l'erlotinib contre l'administration d'erlotinib au moment de la progression de la maladie (traitement de deuxième ligne). L'étude n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. Chez des patients atteints d'une tumeur sans mutation activatrice de l'EGFR, aucun bénéfice en termes de survie globale n'a été montré avec un traitement d'entretien avec Tarceva en comparaison avec un traitement de deuxième ligne avec Tarceva (HR=1,02, IC à 95%, 0,85 à 1,22, p=0,82). Concernant le critère d'évaluation secondaire, PFS, aucune différence n'a été observée entre Tarceva et le placebo pour une utilisation en traitement d'entretien (HR=0,94, IC à 95%, 0,80 à 1,11; p=0,48). Sur la base des données obtenues dans l'étude BO25460 (IUNO), il n'est pas recommandé d'utiliser Tarceva en traitement d'entretien chez des patients sans mutation activatrice de l'EGFR.
• -Les patients dont la maladie est restée stable (SD, stable disease) (n= 487) ont eu un HR pour la PFS de 0,68 (IC à 95%, 0,56–0,83; p <0,0001; médiane de 12,1 semaines dans le groupe traité par Tarceva et de 11,3 semaines dans le groupe placebo) ainsi qu’un HR pour la survie globale de 0,72 (IC à 95%, 0,59–0,89; p <0,0019; médiane de 11,9 mois dans le groupe traité par Tarceva et de 9,6 mois dans le groupe placebo).
• -L’effet sur la survie globale a été évalué dans différents sous-groupes de patients ayant une maladie stable et ayant reçu Tarceva. Ces examens ne montrent pas de différence qualitative importante entre les patients présentant des carcinomes épidermoïdes (HR = 0,67, IC à 95%, 0,48–0,92) et ceux présentant des carcinomes non épidermoïdes (HR = 0,76, IC à 95%, 0,59–1,00) ainsi qu’entre les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR (HR = 0,48, IC à 95%, 0,14–1,62) et ceux sans mutations activatrices de l’EGFR (HR = 0,65, IC à 95%, 0,48–0,87).
• +Les patients dont la maladie est restée stable (SD, stable disease) (n= 487) ont eu un HR pour la PFS de 0,68 (IC à 95%, 0,56–0,83; p <0,0001; médiane de 12,1 semaines dans le groupe traité par Tarceva et de 11,3 semaines dans le groupe placebo) ainsi qu'un HR pour la survie globale de 0,72 (IC à 95%, 0,59–0,89; p <0,0019; médiane de 11,9 mois dans le groupe traité par Tarceva et de 9,6 mois dans le groupe placebo).
• +L'effet sur la survie globale a été évalué dans différents sous-groupes de patients ayant une maladie stable et ayant reçu Tarceva. Ces examens ne montrent pas de différence qualitative importante entre les patients présentant des carcinomes épidermoïdes (HR = 0,67, IC à 95%, 0,48–0,92) et ceux présentant des carcinomes non épidermoïdes (HR = 0,76, IC à 95%, 0,59–1,00) ainsi qu'entre les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR (HR = 0,48, IC à 95%, 0,14–1,62) et ceux sans mutations activatrices de l'EGFR (HR = 0,65, IC à 95%, 0,48-0,87).
• -Dans le cadre d’une étude contrôlée en double insu, 731 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique, n’ayant pas répondu à au moins une chimiothérapie, ont reçu 150 mg de Tarceva ou un placebo une fois par jour. La moitié des patients avait déjà reçu une chimiothérapie, l’autre moitié deux chimiothérapies; 92% avaient été traités par un protocole à base de platine et 36% avaient reçu des taxanes. Un avantage significatif en faveur de l’erlotinib a été constaté au niveau de la survie globale, critère d’évaluation primaire: la survie médiane a été de 6,7 mois (IC à 95%: 5,5, 7,8) pour l’erlotinib contre 4,7 mois (IC à 95%: 4,1, 6,3) pour le placebo, p= 0,002. Des différences également significatives ont été constatées au niveau de la survie sans progression et du taux de réponse objective (8,9% dans le groupe erlotinib contre 1% dans le groupe placebo), de même qu’en ce qui concerne l’évolution des paramètres qualitatifs qu’étaient la toux, la douleur et la dyspnée (EORTC-QLQ-LC13). Dans une analyse de régression de Cox sur les principales variables influençables, le tabagisme en tant que critère et, dans une analyse exploratoire de la réponse, le rash ont été respectivement associés à un avantage en termes de survie et à une évolution plus favorable de la maladie.
• -Dans une petite étude non contrôlée menée chez 55 patients, le taux de réponse a été de 12,3% et la survie globale de 8,4 mois (IC à 95%: 4,8, 13,9). Une corrélation entre la survie et le rash a également été constatée.
• -Dans deux études sur le traitement de première ligne du NSCLC métastatique par Tarceva associé au paclitaxel et au carboplatine ou à la gemcitabine et au cisplatine, il n’a pas été constaté d’effet significatif de l’erlotinib, mais des effets indésirables accrus ont été observés. Le traitement associé par l’erlotinib et des cytostatiques n’a ainsi pas été suffisamment étudié.
• +Dans le cadre d'une étude contrôlée en double insu, 731 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique, n'ayant pas répondu à au moins une chimiothérapie, ont reçu 150 mg de Tarceva ou un placebo une fois par jour. La moitié des patients avait déjà reçu une chimiothérapie, l'autre moitié deux chimiothérapies; 92% avaient été traités par un protocole à base de platine et 36% avaient reçu des taxanes. Un avantage significatif en faveur de l'erlotinib a été constaté au niveau de la survie globale, critère d'évaluation primaire: la survie médiane a été de 6,7 mois (IC à 95%: 5.5, 7.8) pour l'erlotinib contre 4,7 mois (IC à 95%: 4.1, 6.3) pour le placebo, p= 0,002. Des différences également significatives ont été constatées au niveau de la survie sans progression et du taux de réponse objective (8,9% dans le groupe erlotinib contre 1% dans le groupe placebo), de même qu'en ce qui concerne l'évolution des paramètres qualitatifs qu'étaient la toux, la douleur et la dyspnée (EORTC-QLQ-LC13). Dans une analyse de régression de Cox sur les principales variables influençables, le tabagisme en tant que critère et, dans une analyse exploratoire de la réponse, le rash ont été respectivement associés à un avantage en termes de survie et à une évolution plus favorable de la maladie.
• +Dans une petite étude non contrôlée menée chez 55 patients, le taux de réponse a été de 12,3% et la survie globale de 8,4 mois (IC à 95%: 4.8, 13.9). Une corrélation entre la survie et le rash a également été constatée.
• +Dans deux études sur le traitement de première ligne du NSCLC métastatique par Tarceva associé au paclitaxel et au carboplatine ou à la gemcitabine et au cisplatine, il n'a pas été constaté d'effet significatif de l'erlotinib, mais des effets indésirables accrus ont été observés. Le traitement associé par l'erlotinib et des cytostatiques n'a ainsi pas été suffisamment étudié.
• +Dans une étude de phase III randomisée en double aveugle (MO22162, CURRENTS) qui a comparé l'administration de deux doses différentes de Tarceva (300 mg contre 150 mg) chez des fumeurs (en moyenne 38 paquets-années) atteints d'un CBNPC métastatique ou localement avancé sous traitement de deuxième ligne après un échec de la chimiothérapie, aucun bénéfice n'a été montré pour la PFS dans le groupe traité par 300 mg de Tarceva en comparaison avec le groupe traité par la dose recommandée (7,00 contre 6,86 semaines). Aucune sélection des patients sur la base du statut de mutation EGFR n'a été réalisée dans cette étude.
• +
• -Après administration orale d’erlotinib, la tmax est de 4 heures environ. La biodisponibilité absolue n’a pas pu être déterminée avec précision; elle est comprise entre 60% et 106%. En cas de prise simultanée de nourriture, l’AUC de l’erlotinib est accrue de 34–109%.
• +Après administration orale d'erlotinib, la tmax est de 4 heures environ. La biodisponibilité absolue n'a pas pu être déterminée avec précision; elle est comprise entre 60% et 106%. En cas de prise simultanée de nourriture, l'AUC de l'erlotinib est accrue de 34-109%.
• -La liaison aux protéines plasmatiques (à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide) de l’erlotinib est de 95% et le volume de distribution de 232 l en moyenne.
• +La liaison aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide) de l'erlotinib est de 95% et le volume de distribution de 232 l en moyenne.
• -L’erlotinib est métabolisé dans le foie, via le CYP3A4 et le CYP1A2, et dans le poumon, peut-être via le CYP1A1. Des études in vitro indiquent qu’environ 70% du métabolisme de l’erlotinib intervient via le CYP3A4. Trois principales voies de métabolisation ont été identifiées: 1. O-déméthylation d’une ou de deux chaînes latérales, suivie d’une oxydation en acides carboniques; 2. oxydation du groupement acétyl, puis hydrolyse en acide carbonique arylique; 3. hydroxylation aromatique du groupement phényl-acétyl. Les principaux métabolites de l’erlotinib formés par O-déméthylation d’une chaîne latérale ont fait preuve d’une activité similaire à celle de l’erlotinib in vitro dans des études précliniques et in vivo dans des modèles tumoraux. Leur concentration dans le plasma correspond à <10% de celle de l’erlotinib et leur pharmacocinétique est similaire à celle de la substance mère.
• +L'erlotinib est métabolisé dans le foie, via le CYP3A4 et le CYP1A2, et dans le poumon, peut-être via le CYP1A1. Des études in vitro indiquent qu'environ 70% du métabolisme de l'erlotinib intervient via le CYP3A4. Trois principales voies de métabolisation ont été identifiées: 1. O-déméthylation d'une ou de deux chaînes latérales, suivie d'une oxydation en acides carboniques; 2. oxydation du groupement acétyl, puis hydrolyse en acide carbonique arylique; 3. hydroxylation aromatique du groupement phényl-acétyl. Les principaux métabolites de l'erlotinib formés par O-déméthylation d'une chaîne latérale ont fait preuve d'une activité similaire à celle de l'erlotinib in vitro dans des études précliniques et in vivo dans des modèles tumoraux. Leur concentration dans le plasma correspond à <10% de celle de l'erlotinib et leur pharmacocinétique est similaire à celle de la substance mère.
• -L’erlotinib est éliminé à plus de 90% avec les selles sous forme de métabolites. La clairance est de 4,47 l/h et la demi-vie de 36,2 heures.
• +L'erlotinib est éliminé à plus de 90% avec les selles sous forme de métabolites. La clairance est de 4,47 l/h et la demi-vie de 36,2 heures.
• -Il n’a pas été constaté de relation significative entre la clairance apparente pronostiquée d’une part et l’âge, le poids corporel, le sexe et l’appartenance ethnique d’autre part.
• +Il n'a pas été constaté de relation significative entre la clairance apparente pronostiquée d'une part et l'âge, le poids corporel, le sexe et l'appartenance ethnique d'autre part.
• -Il n’a pas été effectué d’étude spécifique chez des patients de pédiatrie ou de gériatrie.
• +Il n'a pas été effectué d'étude spécifique chez des patients de pédiatrie ou de gériatrie.
• -Chez les patients avec atteinte modérée de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 9), l’exposition à l’erlotinib était comparable à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale, y compris les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire primitif ou de métastases hépatiques.
• +Chez les patients avec atteinte modérée de la fonction hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 9), l'exposition à l'erlotinib était comparable à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale, y compris les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire primitif ou de métastases hépatiques.
• -Il n’existe pas d’études cliniques chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.
• +Il n'existe pas d'études cliniques chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.
• -Lors d’une étude pharmacocinétique sur des volontaires en bonne santé, la valeur de la AUC0–∞ était comprise entre la moitié et un tiers de celle observée chez les non-fumeurs ou les ex-fumeurs en raison de l’induction de CYP1A1 dans les poumons et de CYP1A2 dans le foie.
• -Chez les fumeurs, la clairance de l’erlotinib est multipliée par un facteur 2,8.
• -Au cours d’une étude d’augmentation des doses de phase I portant sur des patients fumeurs atteints de cancer du poumon non à petites cellules, les analyses pharmacocinétiques en conditions steady state ont montré que l’exposition à l’erlotinib augmentait lorsque la dose de Tarceva passait de 150 mg jusqu’à la dose maximale tolérable de 300 mg.
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• +Lors d'une étude pharmacocinétique sur des volontaires en bonne santé, la valeur de la AUC0-∞ était comprise entre la moitié et un tiers de celle observée chez les non-fumeurs ou les ex-fumeurs en raison de l'induction de CYP1A1 dans les poumons et de CYP1A2 dans le foie.
• +Chez les fumeurs, la clairance de l'erlotinib est multipliée par un facteur 2,8.
• -Les études précliniques n’ont révélé aucun potentiel carcinogène. Dans les études de toxicité génétique, l’erlotinib ne s’est avéré ni génotoxique ni clastogène. Les études de carcinogénicité réalisées avec l’erlotinib sur 2 ans chez le rat et la souris à des expositions supérieures à la dose thérapeutique chez l’être humain ont été négatives.
• +Les études précliniques n'ont révélé aucun potentiel carcinogène. Dans les études de toxicité génétique, l'erlotinib ne s'est avéré ni génotoxique ni clastogène. Les études de carcinogénicité réalisées avec l'erlotinib sur 2 ans chez le rat et la souris à des expositions supérieures à la dose thérapeutique chez l'être humain ont été négatives.
• -L’erlotinib ne s’est pas avéré mutagène dans une série standard d’études de génotoxicité.
• +L'erlotinib ne s'est pas avéré mutagène dans une série standard d'études de génotoxicité.
• -A des posologies proches de la dose maximale tolérée, aucune diminution de la fertilité n’a été observée, tant chez le rat mâle que chez le rat femelle.
• +A des posologies proches de la dose maximale tolérée, aucune diminution de la fertilité n'a été observée, tant chez le rat mâle que chez le rat femelle.
• -Les données de tests de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin indiquent que l’exposition à l’erlotinib à des doses proches de la dose maximale tolérée et/ou toxiques pour la mère a entraîné des effets embryotoxiques. Il n’a toutefois été relevé aucun signe de trouble de la fertilité, d’effet tératogène ni de troubles prénatals ou postnatals du développement physique ou comportemental. Dans les études chez le rat et le lapin, les effets toxiques chez les mères sont survenus à des concentrations plasmatiques aussi élevées que celles enregistrées chez l’homme après administration d’une dose de 150 mg d’erlotinib.
• -Des études in vitro sur l’erlotinib ont mis en évidence une inhibition des canaux hERG à des concentrations au moins 20 fois supérieures à la concentration libre de principe actif après administration de doses thérapeutiques à l’homme. Des études chez le chien n’ont pas révélé d’allongement de l’intervalle QT.
• +Les données de tests de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin indiquent que l'exposition à l'erlotinib à des doses proches de la dose maximale tolérée et/ou toxiques pour la mère a entraîné des effets embryotoxiques. Il n'a toutefois été relevé aucun signe de trouble de la fertilité, d'effet tératogène ni de troubles prénatals ou postnatals du développement physique ou comportemental. Dans les études chez le rat et le lapin, les effets toxiques chez les mères sont survenus à des concentrations plasmatiques aussi élevées que celles enregistrées chez l'homme après administration d'une dose de 150 mg d'erlotinib.
• +Des études in vitro sur l'erlotinib ont mis en évidence une inhibition des canaux hERG à des concentrations au moins 20 fois supérieures à la concentration libre de principe actif après administration de doses thérapeutiques à l'homme. Des études chez le chien n'ont pas révélé d'allongement de l'intervalle QT.
• -Parmi les conséquences d’une administration chronique, observées chez au moins une espèce animale ou dans au moins une étude, figurent: effets sur la cornée (atrophie, ulcérations), sur la peau (dégénérescence et inflammation folliculaires, rougeur et chute des cheveux), sur les ovaires (atrophie), sur le foie (nécrose hépatique), les reins (nécrose papillaire, dilatation tubulaire) et le tractus gastro-intestinal (vidange gastrique retardée et diarrhée). On a noté une diminution du nombre d’érythrocytes, de l’hématocrite et de l’hémoglobine et une augmentation des réticulocytes. Le nombre de leucocytes, en particulier celui des neutrophiles a été augmenté. Des augmentations des taux d’ALT, d’AST et de bilirubine, liées au traitement, ont été constatées.
• -Une étude de phototoxicité in vivo chez le rat a montré un potentiel phototoxique de l’erlotinib sous forme d’érythèmes de faible intensité.
• -La photosensibilisation a été effectuée chez le cobaye et n’a révélé aucun indice de photoallergénicité.
• +Parmi les conséquences d'une administration chronique, observées chez au moins une espèce animale ou dans au moins une étude, figurent: effets sur la cornée (atrophie, ulcérations), sur la peau (dégénérescence et inflammation folliculaires, rougeur et chute des cheveux), sur les ovaires (atrophie), sur le foie (nécrose hépatique), les reins (nécrose papillaire, dilatation tubulaire) et le tractus gastro-intestinal (vidange gastrique retardée et diarrhée). On a noté une diminution du nombre d'érythrocytes, de l'hématocrite et de l'hémoglobine et une augmentation des réticulocytes. Le nombre de leucocytes, en particulier celui des neutrophiles a été augmenté. Des augmentations des taux d'ALT, d'AST et de bilirubine, liées au traitement, ont été constatées.
• +Une étude de phototoxicité in vivo chez le rat a montré un potentiel phototoxique de l'erlotinib sous forme d'érythèmes de faible intensité.
• +La photosensibilisation a été effectuée chez le cobaye et n'a révélé aucun indice de photoallergénicité.
• -Mars 2014.
• +Août 2016.