• -Posologie usuelle
• +Généralités
• -Le statut mutationnel de l'EGFR doit être déterminé avant le traitement par Tarceva chez les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique et n'ayant pas reçu préalablement de chimiothérapie. Les mutations du récepteur à l'EGF doivent être attestées à l'aide d'un test validé.
• +Le statut mutationnel de l'EGFR doit être déterminé avant le traitement de première ligne ou d'entretien par Tarceva chez les patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique. Les mutations du récepteur à l'EGF doivent être attestées à l'aide d'un test validé.
• -De rares cas de pneumopathie interstitielle, certains d'issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par Tarceva pour cancer bronchique non à petites cellules ou autre tumeur solide au stade avancé. Dans l'étude d'homologation pivot BR.21 sur le cancer bronchique non à petites cellules, l'incidence des pneumopathies interstitielles a été de 0,8% tant sous placebo que sous Tarceva. L'incidence globale de cette pathologie chez tous les patients traités par Tarceva dans les études cliniques (y compris les études non contrôlées ainsi que celles avec chimiothérapie concomitante) a été d'environ 0,6%. Chez les patients soupçonnés de présenter une pneumopathie interstitielle, les diagnostics communiqués ont par exemple été les suivants: pneumopathie inflammatoire et alvéolite, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë (SDRA) et infiltrat pulmonaire. Dans la plupart des cas, d'autres facteurs étaient impliqués, tels qu'une chimiothérapie antérieure ou concomitante, une radiothérapie préalable, une affection préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou une infection pulmonaire. Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires aigus d'apparition nouvelle et/ou une aggravation inexplicable de tels symptômes - dyspnée, toux et fièvre, par exemple -, le traitement par Tarceva doit être interrompu jusqu'à ce que l'origine de ces phénomènes ait été élucidée. Si l'on diagnostique une pneumopathie interstitielle, l'administration de Tarceva doit être arrêtée et un traitement approprié mis en route en cas de besoin.
• +Pneumopathie interstitielle
• +De rares cas de pneumopathie interstitielle (ILD), certains d'issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par Tarceva pour cancer bronchique non à petites cellules ou autre tumeur solide au stade avancé. Dans l'étude d'homologation pivot BR.21 sur le cancer bronchique non à petites cellules, l'incidence des pneumopathies interstitielles a été de 0,8% tant sous placebo que sous Tarceva. Dans une méta-analyse d'études cliniques contrôlées et randomisées, menées avec des ITK de l'EGFR en cas de CBNPC, l'incidence des événements de type ILD a été de 0,9% chez les patients traités par Tarceva et de 0,4% dans les bras témoins. Chez les patients traités par les ITK de l'EGFR utilisés dans le cadre de cette méta-analyse, l'incidence globale des événements de type ILD a été de 1,2% et le risque relatif de mortalité a été de 1,96 dans ce groupe par rapport au groupe témoin. Chez les patients soupçonnés de présenter une pneumopathie interstitielle, les diagnostics communiqués ont par exemple été les suivants: pneumopathie inflammatoire et alvéolite, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë (SDRA) et infiltrat pulmonaire. Dans la plupart des cas, d'autres facteurs étaient impliqués, tels qu'une chimiothérapie antérieure ou concomitante, une radiothérapie préalable, une affection préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou une infection pulmonaire. Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires aigus d'apparition nouvelle et/ou une aggravation inexplicable de tels symptômes - dyspnée, toux et fièvre, par exemple -, le traitement par Tarceva doit être interrompu jusqu'à ce que l'origine de ces phénomènes ait été élucidée. Si l'on diagnostique une pneumopathie interstitielle, l'administration de Tarceva doit être arrêtée et un traitement approprié mis en route en cas de besoin.
• +Diarrhée, déshydratation, troubles de l'équilibre électrolytique et insuffisance rénale
• +Hépatite, insuffisance hépatique
• +
• -Perforation gastro-intestinale: Les patients qui reçoivent Tarceva sont exposés à un risque accru de développer une perforation gastro-intestinale. Ce risque est notamment accru chez les patients qui reçoivent simultanément des substances anti-angiogènes, des corticostéroïdes, des AINS et/ou une chimiothérapie basée sur un taxane tout comme chez les patients anamnestiquement connus pour un ulcère peptique ou une diverticulose. Le traitement par Tarceva doit être arrêté de manière durable chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale.
• -Affections cutanées bulleuses et exfoliatives: Des cas d'altérations cutanées bulleuses et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares cas, dont certains d'issue fatale, suspects d'un syndrome de Stevens-Johnson/de nécrolyse épidermique toxique. Si le patient développe des modifications cutanées bulleuses ou exfoliatives sévères, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.
• -Troubles oculaires: De très rares cas de perforation de la cornée ou d'ulcère cornéen ont été rapportés pendant l'utilisation de Tarceva. D'autres troubles oculaires ont été observés sous traitement par Tarceva, y compris la croissance anormale des cils, la kératoconjonctivite sèche ou la kératite, troubles qui représentent également des facteurs de risque pour une perforation ou un ulcère de la cornée. Chez les patients présentant des troubles oculaires d'apparition aiguë ou progressive comme p.ex. des douleurs oculaires, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.
• +Perforation gastro-intestinale
• +Les patients qui reçoivent Tarceva sont exposés à un risque accru de développer une perforation gastro-intestinale. Ce risque est notamment accru chez les patients qui reçoivent simultanément des substances anti-angiogènes, des corticostéroïdes, des AINS et/ou une chimiothérapie basée sur un taxane tout comme chez les patients connus pour avoir des antécédents d'ulcère peptique ou de diverticulose. Le traitement par Tarceva doit être arrêté de manière durable chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale.
• +Affections cutanées bulleuses et exfoliatives
• +Des cas d'altérations cutanées bulleuses et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares cas, dont certains d'issue fatale, suspects d'un syndrome de Stevens-Johnson/de nécrolyse épidermique toxique. Si le patient développe des modifications cutanées bulleuses ou exfoliatives sévères, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.
• +Troubles oculaires
• +De très rares cas de perforation de la cornée ou d'ulcère cornéen ont été rapportés pendant l'utilisation de Tarceva. D'autres troubles oculaires ont été observés sous traitement par Tarceva, y compris la croissance anormale des cils, la kératoconjonctivite sèche ou la kératite, troubles qui représentent également des facteurs de risque pour une perforation ou un ulcère de la cornée. Chez les patients présentant des troubles oculaires d'apparition aiguë ou progressive comme p.ex. des douleurs oculaires, le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté.
• -Tarceva n'est pas un inhibiteur du CYP3A4. Dans les études menées chez des patients traités par une comédication avec l'erlotinib, aucune modification du métabolisme de l'érythromycine (test respiratoire) ou du midazolam n'a été observée. Lors de l'association avec l'erlotinib, la biodisponibilité orale du midazolam a diminué de 24% en 14 jours. Le mécanisme n'est pas élucidé.
• +Tarceva n'est pas un inhibiteur du CYP3A4. Dans les études menées chez des patients traités par une co-médication avec l'erlotinib, aucune modification du métabolisme de l'érythromycine (test respiratoire) ou du midazolam n'a été observée. Lors de l'association avec l'erlotinib, la biodisponibilité orale du midazolam a diminué de 24% en 14 jours. Le mécanisme n'est pas élucidé.
• -Antacides: Les effets d'un traitement simultané par l'erlotinib et d'antiacides ne sont pas connus. Il faut donc éviter d'utiliser simultanément ces associations. Au cas où l'emploi d'antiacides s'avère nécessaire pendant le traitement par Tarceva, la prise doit se faire au moins 4 heures avant ou au plus tôt 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva.
• -Anticoagulants: Lors de l'administration simultanée de Tarceva et d'anticoagulants à base de coumarine, des augmentations de l'IRN (International Normalized Ratio) ainsi que des hémorragies, dans certains cas d'issue fatale, ont été observées.Chez les patients traités par la warfarine ou par d'autres anticoagulants coumariniques, il convient de rechercher régulièrement la présence éventuelle de modifications du temps de prothrombine ou de l'INR.
• +Antiacides: Les effets d'un traitement simultané par l'erlotinib et d'antiacides ne sont pas connus. Il faut donc éviter d'utiliser simultanément ces associations. Au cas où l'emploi d'antiacides s'avère nécessaire pendant le traitement par Tarceva, la prise doit se faire au moins 4 heures avant ou au plus tôt 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva.
• +Anticoagulants: Lors de l'administration simultanée de Tarceva et d'anticoagulants à base de coumarine, des augmentations de l'IRN (International Normalized Ratio) ainsi que des hémorragies, dans certains cas d'issue fatale, ont été observées. Chez les patients traités par la warfarine ou par d'autres anticoagulants coumariniques, il convient de rechercher régulièrement la présence éventuelle de modifications du temps de prothrombine ou de l'INR.
• +Femmes et hommes en âge de procréer
• +Contraception: une contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant au moins deux semaines après son arrêt.
• +
• -On ne dispose pas d'études suffisamment ou bien contrôlées avec Tarceva chez la femme enceinte. Chez l'animal, une certaine toxicité sur la reproduction a été mise en évidence (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Tarceva. Les femmes doivent recourir à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant au moins deux semaines après son arrêt. Chez la femme enceinte, le traitement ne doit avoir lieu qu'en cas d'absolue nécessité.
• +On ne dispose pas d'études suffisamment ou bien contrôlées avec Tarceva chez la femme enceinte. Chez l'animal, une certaine toxicité sur la reproduction a été mise en évidence (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Tarceva. Chez la femme enceinte, le traitement ne doit avoir lieu qu'en cas d'absolue nécessité.
• -On ignore si l'erlotinib passe dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel de lésion chez le nourrisson, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Tarceva.
• +On ignore si l'erlotinib passe dans le lait maternel. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de Tarceva sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Le risque éventuel de lésion chez le nourrisson allaité n'ayant pas été étudié, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant toute la durée du traitement ainsi que pendant au moins deux semaines après la dernière dose de Tarceva.
• -Aucune étude relative aux répercussions sur l'aptitude à la conduite d'un véhicule et à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Toutefois, étant donné que Tarceva peut entraîner des effets indésirables tels que nausées et vomissements, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.
• +Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, l'erlotinib n'a vraisemblablement aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois, étant donné que Tarceva peut entraîner des effets indésirables tels que nausées, vomissements et fatigue, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.
• +Les effets indésirables liés au médicament sont présentés par classes de systèmes d'organes de MedDRA. La catégorie de fréquence de chaque effet indésirable repose sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à <1/1000), très rares (<1/10000).
• +
• -Très fréquents: Infection (24%; grade 3: 4%; grade 4: 0%).
• +Très fréquents: Infection (24%; grade 3: 4%; grade 4: 0%). Les infections sévères avec ou sans neutropénie comprenaient pneumonie, septicémie et cellulite.
• -Analyse intermédiaire planifiée à l’avance (35% de toutes les données prévues concernant l’OS) (n=153) Date limite: 2 août 2010 n=77 n=76
• +Analyse intermédiaire planifiée à l’avance (35% de toutes les données prévues concernant l’OS) (n=153)Date limite: 2 août 2010 n=77 n=76
• -Évaluation indépendante** 10,4 5,4 0,47 [0,27-0,78] p=0,003
• +Évaluation indépendante** 10,4 5,4 0,47[0,27-0,78] p=0,003
• -Survie globale (OS) (mois) 22,9 [0,1-36,4] 18,8 [0-35,3] 0,80 [0,47-1,37] p=0,4170
• -Analyse finale de la PFS (62% de toutes les données prévues concernant l’OS) (n=173) Date limite: 11 avril 2012 n=86 n=87
• -PFS (médiane en mois) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001
• -OS*** (mois) 22,9 [0,1-58,2] 20,8 [0-44,0] 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149
• +Survie globale (OS) (mois) 22,9[0,1-36,4] 18,8[0-35,3] 0,80[0,47-1,37] p=0,4170
• +Analyse finale de la PFS (62% de toutes les données prévues concernant l’OS) (n=173)Date limite: 11 avril 2012 n=86 n=87
• +PFS (médiane en mois) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001
• +OS*** (mois) 22,9[0,1-58,2] 20,8[0-44,0] 0,93[0,64-1,36] p=0,7149
• -Dans cette étude, un bénéfice a été montré dans l'ensemble du collectif pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) et pour le critère d'évaluation secondaire de la survie globale (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Mais ce sont les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR qui ont tiré le bénéfice le plus important, comme l'a démontré une analyse exploratoire définie au préalable (n=49), qui a révélé une amélioration considérable de la PFS (HR=0,10, IC à 95%, 0,04 à 0,25; p<0,0001) et un rapport des risques pour la survie globale de 0,83 (IC à 95%, 0,34 à 2,02). Dans le sous-groupe de patients présentant une mutation EGFR traités par placebo, 67% ont reçu un traitement de deuxième ligne ou d'entretien avec des TKIs de l'EGFR. Chez les patients atteints de tumeurs EGFR de type sauvage (n=388), le HR pour la PFS était de 0,78 (IC à 95%, 0,63 à 0,96; p=0,0185) et le HR pour la survie globale de 0,77 (IC à 95%, 0,61 à 0,97; p=0,0243).
• +Dans cette étude, un bénéfice a été montré dans l'ensemble du collectif pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) et pour le critère d'évaluation secondaire de la survie globale (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Mais ce sont les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR qui ont tiré le bénéfice le plus important, comme l'a démontré une analyse exploratoire définie au préalable (n=49), qui a révélé une amélioration considérable de la PFS (HR=0,10, IC à 95%, 0,04 à 0,25; p<0,0001) et un rapport des risques pour la survie globale de 0,83 (IC à 95%, 0,34 à 2,02). Dans le sous-groupe de patients présentant une mutation EGFR traités par placebo, 67% ont reçu un traitement de deuxième ligne ou d'entretien avec des ITK de l'EGFR. Chez les patients atteints de tumeurs EGFR de type sauvage (n=388), le HR pour la PFS était de 0,78 (IC à 95%, 0,63 à 0,96; p=0,0185) et le HR pour la survie globale de 0,77 (IC à 95%, 0,61 à 0,97; p=0,0243).
• -L'erlotinib est métabolisé dans le foie, via le CYP3A4 et le CYP1A2, et dans le poumon, peut-être via le CYP1A1. Des études in vitro indiquent qu'environ 70% du métabolisme de l'erlotinib intervient via le CYP3A4. Trois principales voies de métabolisation ont été identifiées: 1. O-déméthylation d'une ou de deux chaînes latérales, suivie d'une oxydation en acides carboniques; 2. oxydation du groupement acétyl, puis hydrolyse en acide carbonique arylique; 3. hydroxylation aromatique du groupement phényl-acétyl. Les principaux métabolites de l'erlotinib formés par O-déméthylation d'une chaîne latérale ont fait preuve d'une activité similaire à celle de l'erlotinib in vitro dans des études précliniques et in vivo dans des modèles tumoraux. Leur concentration dans le plasma correspond à <10% de celle de l'erlotinib et leur pharmacocinétique est similaire à celle de la substance mère.
• -Elimination
• +L'erlotinib est métabolisé dans le foie, via le CYP3A4 et le CYP1A2, et dans le poumon, peut-être via le CYP1A1. Des études in vitro indiquent qu'environ 70% du métabolisme de l'erlotinib intervient via le CYP3A4. Trois principales voies de métabolisation ont été identifiées: 1. O-déméthylation d'une ou de deux chaînes latérales, suivie d'une oxydation en acides carboniques; 2. oxydation du groupement acétyl, puis hydrolyse en acide carbonique arylique; 3. hydroxylation aromatique du groupement phényl-acétyl. Les principaux métabolites de l'erlotinib formés par O-déméthylation d'une chaîne latérale ont fait preuve d'une activité similaire à celle de l'erlotinib in vitro dans des études non cliniques et in vivo dans des modèles tumoraux. Leur concentration dans le plasma correspond à <10% de celle de l'erlotinib et leur pharmacocinétique est similaire à celle de la substance mère.
• +Élimination
• -Elimination
• +Élimination
• -Août 2016.
• +Juillet 2018.