• -Dihydrogénophosphate de sodium (monohydrate), hydrogénophosphate de disodium (heptahydrate), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• -Un flacon (300 mg de solution concentrée à diluer pour perfusion) contient 52 mg de sodium.
• +Perfusion intraveineuse: dihydrogénophosphate de sodium (monohydraté), hydrogénophosphate de disodium (heptahydraté), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• +Un flacon (300 mg de solution à diluer pour perfusion) contient 52 mg de sodium.
• +Injection sous-cutanée: dihydrogénophosphate de sodium (monohydraté), hydrogénophosphate de disodium (heptahydraté), chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• +Une seringue préremplie (150 mg/ml) contient 3,45 mg de sodium.
• -Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes agressives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants:
• +Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes agressives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente, pour les groupes de patients suivants:
• +Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes actives de SEP rémittente-récurrente (SEP-RR) chez les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif.
• +
• -Le traitement par Tysabri doit être instauré et surveillé de manière continue par des médecins spécialistes, expérimentés dans la pose de diagnostics et dans le traitement des affections neurologiques, dans des centres disposant d'un accès rapide à l'IRM (imagerie par résonance magnétique). On devra disposer de possibilités de traitement des réactions d'hypersensibilité.
• +Le traitement par Tysabri (perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée) doit être instauré et surveillé de manière continue par des médecins spécialistes, expérimentés dans la pose de diagnostics et dans le traitement des affections neurologiques, dans des centres disposant d'un accès rapide à l'IRM (imagerie par résonance magnétique).
• +Le traitement ne doit pas être réalisé à domicile.
• +L'administration doit être effectuée par un professionnel de la santé et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les signes et symptômes précoces d'une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• +Quelle que soit la voie d'administration, on devra disposer de possibilités de traitement des réactions d'hypersensibilité.
• -Tysabri 300 mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines.
• -Après deux ans de traitement, les patients doivent être nouvellement informés des facteurs de risque de LEMP, ainsi que sur la durée du traitement, l'utilisation d'immunosuppresseurs avant le traitement par Tysabri et la présence d'anticorps anti-JCV (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tysabri 300 mg est administré en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.
• +La forme galénique intraveineuse de Tysabri n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et la forme galénique sous-cutanée n'est pas destinée à l'administration intraveineuse.
• +Tout changement de voie d'administration de Tysabri doit être effectué 4 semaines après la dose précédente de Tysabri.
• +Posologie intraveineuse
• +La dose recommandée de Tysabri pour la perfusion intraveineuse (i.v.) est de 300 mg toutes les 4 semaines. La perfusion i.v. doit être administrée pendant une heure environ. Tysabri ne doit pas être administré en injection sous pression ou en injection bolus. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion intraveineuse et pendant l'heure qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, y compris de réactions d'hypersensibilité.
• +Posologie sous-cutanée
• +La dose recommandée de Tysabri pour l'injection sous-cutanée est de 300 mg toutes les 4 semaines. Les deux injections (de 150 mg chacune) doivent être réalisées l'une après l'autre sans délai important entre les deux. La seconde injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. Les patients doivent être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui suit afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité.
• +Après les 6 premières doses de l'administration sous-cutanée, les patients doivent continuer d'être surveillés après l'injection selon l'appréciation clinique.
• +L'injection sous-cutanée doit être réalisée dans la cuisse, l'abdomen ou la face postérieure du bras. Elle ne doit pas être effectuée dans une zone du corps où la peau est irritée, rougie, meurtrie, infectée ou cicatricielle. Lors du retrait de la seringue du site d'injection, le piston doit être relâché tout en retirant l'aiguille tout droit. Le fait de relâcher le piston permet au protège-aiguille de recouvrir l'aiguille. La seconde injection doit être effectuée à au moins 3 cm du premier site d'injection.
• +Après deux ans de traitement, les patients doivent être nouvellement informés des facteurs de risque de LEMP, tels que la durée du traitement, l'utilisation d'immunosuppresseurs avant le traitement par Tysabri et la présence d'anticorps anti-JCV (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Hypersensibilité au natalizumab ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -·Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• -·Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide [voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»]).
• -·En association avec d'autres traitements de fond.
• -·Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes baso-cellulaires
• +Hypersensibilité au natalizumab ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• +Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide [voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»]).
• +En association avec d'autres traitements de fond.
• +Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes baso-cellulaires.
• -L'utilisation de Tysabri est associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste provoquée par le virus John Cunningham (virus JC), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner de graves handicaps. En raison du risque élevé de développement d'une LEMP, les risques et bénéfices d'un traitement par Tysabri devront être reconsidérés régulièrement par le spécialiste avec le patient dans le cadre des examens cliniques de contrôle. Les patients ainsi que leurs soignants doivent recevoir des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP.
• +L'utilisation de Tysabri est associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste provoquée par le virus John Cunningham (virus JC), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner de graves handicaps. En raison du risque élevé de développement d'une LEMP, les risques et bénéfices d'un traitement par Tysabri devront être reconsidérés régulièrement par le spécialiste avec le patient dans le cadre des examens cliniques de contrôle. Les patients ainsi que leurs soignants doivent recevoir des instructions concernant les signes et symptômes précoces de LEMP et les patients doivent être surveillés régulièrement en conséquence.
• -Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de développement d'une LEMP.
• +Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de développement d'une LEMP:
• -·Durée du traitement, en particulier plus de deux ans. Traitement par un immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri.
• +·Durée du traitement, en particulier plus de deux ans.
• +·Traitement par un immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri.
• -Chez les patients ayant un risque élevé (p.ex. présentant les trois facteurs de risque ou n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable, mais présentant un indice supérieur à 1,5 et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans), le traitement par Tysabri ne doit être poursuivi seulement le bénéfice est supérieur aux risques.
• +Chez les patients ayant un risque élevé (p.ex. présentant les trois facteurs de risque ou n'ayant pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable, mais présentant un indice supérieur à 1,5 et ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans), le traitement par Tysabri ne doit être poursuivi que si le bénéfice est supérieur aux risques.
• +Patients atteints de SEP-RR active ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif
• +Les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif ont un risque plus faible de développer une LEMP (voir également «Mises en garde et précautions», rubrique «Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)» ci-dessus, et «Guide de prescription pour la prise en charge des patients»).
• +Les patients ne présentant pas d'anticorps anti-JCV peuvent néanmoins avoir un risque de LEMP, par exemple en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement négatif. Dans une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11% des patients par an. La recherche des anticorps doit être réalisée exclusivement avec le test STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV en deux étapes (ELISA) avec un taux de faux négatifs de 3%, qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP.
• +Il est recommandé de répéter le test de détection des anticorps anti-JCV chez les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif, car ce dernier peut changer. Il est donc recommandé de refaire le test tous les 3 mois chez les patients atteints de SEP-RR ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif (voir «Test de détection des anticorps anti-JCV» ci-dessous).
• +La durée du traitement, notamment au-delà de 2 ans, est associée à un risque accru de LEMP.
• +Avant d'instaurer le traitement, le rapport bénéfice-risque d'un début précoce du traitement doit être discuté individuellement avec le patient, en tenant compte également d'autres effets indésirables graves tels que les infections opportunistes, les réactions d'hypersensibilité et les effets indésirables hépatiques (voir les paragraphes spécifiques sous «Mises en garde et précautions»).
• +Une éventuelle exacerbation de la maladie à l'arrêt du médicament doit être prise en considération.
• +Les patients doivent être informés des possibilités thérapeutiques, si leur statut des anticorps anti-JCV passe de négatif à positif au cours du traitement.
• -Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11 % des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelect™. Il est recommandé de répéter régulièrement ce test tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Le test d'anticorps anti-JCV (ELISA) n'est cependant pas approprié pour poser le diagnostic d'une LEMP.
• +Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11 % des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelectTM. Lors d'une forme agressive de SEP-RR , il est recommandé de répéter le test de détection des anticorps anti-JCV au moins tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Chez les patients atteints de SEP-RR active et présentant un statut des anticorps anti-JCV négatif, il est recommandé de répéter le test tous les 3 mois (voir «Mises en garde et précautions» / Patients atteints de SEP-RR active ayant un statut des anticorps anti-JCV négatif).
• +Le test d'anticorps anti-JCV (ELISA) n'est cependant pas approprié pour poser le diagnostic d'une LEMP.
• -Pour de plus amples informations sur les tests de détection des anticorps anti-JCV, consulter le «Guide de prescription pour la prise en charge des patients»).
• +Pour de plus amples informations sur les tests de détection des anticorps anti-JCV, consulter le «Guide de prescription pour la prise en charge des patients».
• -Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, il devra établir si ces symptômes sont caractéristiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV. En cas de doute, des examens complémentaires, y compris une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant le début du traitement), des tests pour mettre en évidence l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés (voir «Conduite éducative - Guide de prescription pour la prise en charge des patients»). Le traitement par le natalizumab ne pourra être repris qu'après l'exclusion du diagnostic de LEMP ou de NCG due au JCV (le cas échéant après répétition des examens cliniques, de l'imagerie et/ou des examens de laboratoire au cas où les soupçons cliniques persistent).
• +Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, il devra établir si ces symptômes sont caractéristiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au JCV. En cas de doute, des examens complémentaires, y compris une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant le début du traitement), des tests pour mettre en évidence l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés (voir «Conduite éducative - Guide de prescription pour la prise en charge des patients»). Le traitement par Tysabri ne pourra être repris qu'après l'exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au JCV (le cas échéant après répétition des examens cliniques, de l'imagerie et/ou des examens de laboratoire au cas où les soupçons cliniques persistent).
• -La nécrose rétinienne aiguë (ARN) est une infection virale fulminante de la rétine provoquée par des virus herpès (p.ex. virus varicelle-zona). L'ARN a été observée chez les patients traités par TYSABRI et peut potentiellement provoquer une cécité. Les patients présentant des symptômes tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur ou une douleur oculaire doivent faire l'objet d'un examen de la rétine aux fins de dépistage de l'ARN. En cas de diagnostic clinique d'une ARN, l'arrêt du traitement par Tysabri doit être envisagé (voir «Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché/Infections»).
• +La nécrose rétinienne aiguë (ARN) est une infection virale fulminante de la rétine provoquée par des virus herpès (p.ex. virus varicelle-zona). L'ARN a été observée chez les patients traités par Tysabri et peut potentiellement provoquer une cécité. Les patients présentant des symptômes tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur ou une douleur oculaire doivent faire l'objet d'un examen de la rétine aux fins de dépistage de l'ARN. En cas de diagnostic clinique d'une ARN, l'arrêt du traitement par Tysabri doit être envisagé (voir «Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché/Infections»).
• -Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de Tysabri, y compris des réactions systémiques graves (voir «Effets indésirables»). Ces réactions sont généralement survenues pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été le plus important lors des premières perfusions. Les patients recevant de nouveau une perfusion de Tysabri après une période d'exposition très brève (une ou deux perfusions) et un intervalle sans traitement relativement long (trois mois ou plus) ont également présenté un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il importe toutefois d'envisager ce risque lors de chaque perfusion.
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de Tysabri, y compris des réactions systémiques graves lors d'une perfusion intraveineuse (voir «Effets indésirables»).
• +Lors de l'administration sous-cutanée du natalizumab, aucune réaction d'hypersensibilité grave n'a été observée, mais les données sont limitées (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Les réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été le plus important lors des premières perfusions. Les patients recevant de nouveau une perfusion de Tysabri après une période d'exposition très brève (une ou deux perfusions) et un intervalle sans traitement relativement long (trois mois ou plus) ont également présenté un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il importe toutefois d'envisager ce risque lors de chaque perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être surveillés pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure qui suit, afin de détecter les signes et symptômes de réactions liées à l'injection, y compris de réactions d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»). Les ressources nécessaires à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devront être disponibles.
• -Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Tysabri administré en relais d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d'un de ces traitements à Tysabri; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la même manière les patients passant d'un médicament immunosuppresseur à Tysabri), voir «Dépistage à l'IRM de la LEMP».
• +Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Tysabri administré en relais d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d'un de ces traitements à Tysabri; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la même manière que les patients passant d'un médicament immunosuppresseur à Tysabri), voir «Dépistage à l'IRM de la LEMP».
• -Tysabri peut être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, à condition qu'il n'y ait pas d'anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie et une lymphopénie.
• +Tysabri peut être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, à condition qu'il n'y ait pas d'anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie ou une lymphopénie.
• -Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par tériflunomide à Tysabri, compte-tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
• -L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par Tysabri après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.
• +Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par tériflunomide à Tysabri, compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
• +L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par Tysabri après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.
• -En cas de décision d'arrêt du traitement, le médecin doit être averti qu'en raison de sa demi vie de 16 ± 4 jours (voir «Pharmacocinétique»), le natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L'instauration d'autres traitements au cours de cette période sera donc nécessairement associée à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère durant cette période n'a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'exposition concomitante de Tysabri et d'immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu après l'arrêt du natalizumab peut alors se traduire par un effet immunosuppresseur additif. Cet élément devra être pris soigneusement en considération, au cas par cas, et l'instauration d'une période de washout (sans traitement) pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par corticothérapie sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation de la fréquence des infections.
• +En cas de décision d'arrêt du traitement, le médecin doit être averti qu'en raison de sa demi-vie de 16 ±4 jours (voir «Pharmacocinétique»), Tysabri reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L'instauration d'autres traitements au cours de cette période sera donc nécessairement associée à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère durant cette période n'a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'exposition concomitante de Tysabri et d'immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu après l'arrêt de Tysabri peut alors se traduire par un effet immunosuppresseur additif. Cet élément devra être pris soigneusement en considération, au cas par cas, et l'instauration d'une période de washout (sans traitement) pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par corticothérapie sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation de la fréquence des infections.
• -Après la dilution avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), le médicament contient 17,7 mmol (ou 406 mg) de sodium par dose et est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Perfusion intraveineuse: Après la dilution avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), le médicament contient 17,7 mmol (ou 406 mg) de sodium par dose et est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Injection sous-cutanée: Une seringue préremplie (150 mg/ml) contient 3,45 mg de sodium. Une dose complète (300 mg/2 ml) contient 6,9 mg de sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sel.
• +
• -Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients sous natalizumab (placebo: 4,8 %). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5 % des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6 %).
• +Le profil de sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée était largement conforme au profil de sécurité connu du natalizumab administré par voie intraveineuse, à l'exception de l'effet indésirable «douleur au site d'injection». La fréquence globale de la «douleur au site d'injection» était de 4% (3/71) chez les patients de l'étude ayant reçu 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par le natalizumab (perfusion intraveineuse) pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo: 4,8%). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6%).
• -Les effets indésirables associés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5 % par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000).
• +Les effets indésirables associés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous. Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000).
• -Très fréquents: Réactions liées à la perfusion (23,1 %; placebo: 18,7 %) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité.
• +Très fréquents: Réactions liées à la perfusion (23,1%; placebo: 18,7%) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement dans les 2 heures suivant le début de la perfusion intraveineuse et dans l'heure suivant la fin des injections sous-cutanées.
• +Lors de l'administration sous-cutanée du natalizumab, aucune réaction d'hypersensibilité grave n'a été observée, mais les données sont limitées (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +
• -Fréquents: Anticorps anti-natalizumab chez 10 % des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6 % des patients. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush. Si, après environ 6 mois de traitement, des anticorps persistants sont suspectés (p.ex. du fait d'une diminution de l'efficacité ou d'une hypersensibilité), ceux-ci peuvent être mis en évidence et confirmés par un nouveau test réalisé 6 semaines après le premier test positif. Le traitement doit être interrompu chez les patients développant des anticorps persistants.
• +Perfusion intraveineuse:
• +Fréquents: Anticorps anti-natalizumab chez 10% des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6% des patients. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush.
• +Injection sous-cutanée:
• +Au cours de l'étude DELIVER de 32 semaines, menée chez des patients atteints de SEP n'ayant jamais été exposés au natalizumab, des anticorps anti-natalizumab persistants se sont développés chez 1 patient (4%) parmi les 26 patients ayant reçu le natalizumab par voie sous-cutanée. Des anticorps n'ont été détectés qu'à une seule reprise chez 5 autres patients (19%). Au cours de l'étude REFINE de 60 semaines, menée chez des patients atteints de SEP, aucun patient (136 patients) passé de l'administration intraveineuse de natalizumab à l'administration sous-cutanée n'a présenté d'anticorps neutralisants anti-médicament détectables pendant l'étude (voir «Propriétés/Effets»).
• +Général:
• +Si, après environ 6 mois de traitement, des anticorps persistants sont suspectés (p.ex. du fait d'une diminution de l'efficacité ou d'une hypersensibilité), ceux-ci peuvent être mis en évidence et confirmés par un nouveau test réalisé 6 semaines après le premier test positif. Le traitement doit être interrompu chez les patients développant des anticorps persistants.
• -Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1 x 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
• +Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1 x 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
• -Depuis la commercialisation, une éosinophilie (nombre d'éosinophiles > 1500/mm³) sans symptômes cliniques a été rapportée. Lorsque le traitement par Tysabri a été interrompu dans de tels cas, le nombre élevé d'éosinophiles s'est normalisé.
• +Depuis la commercialisation, une éosinophilie (nombre d'éosinophiles >1500/mm³) sans symptômes cliniques a été rapportée. Lorsque le traitement par Tysabri a été interrompu dans de tels cas, le nombre élevé d'éosinophiles s'est normalisé.
• -Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11 % des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97 % et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11% des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97% et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir rubrique «Efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapporté dans la population d'enfants et adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
• +Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir rubrique «Efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapportés dans la population d'enfants et adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
• +D'après les relations entre la PK et la liaison à l'intégrine α4β1, établies dans le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population actualisé, la CE50 du natalizumab se liant à l'intégrine α4β1 est estimée à 2,5 mg/l. Il n'y a eu pas de différence en termes de liaison à l'intégrine α4β1 entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines.
• +Étude clinique AFFIRM
• +
• -1 L'évolution du handicap était définie par une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,0 point de l'EDSS pour les patients ayant initialement un EDSS ≥1,0, ou une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,5 points de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial = 0.
• +1 L'évolution du handicap était définie par une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,0 point de l'EDSS pour les patients ayant initialement un EDSS ≥ 1,0, ou une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,5 points de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial = 0.
• -Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) à TYSABRI. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n = 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées, qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
• -Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n = 15 120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque = 0,06, IC à 95 % = 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• +Tysabri Observational Program (TOP)
• +Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n= 5770), a montré une diminution significative (p<0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n= 3255) ou de l'acétate de glatiramère (n= 1384) à Tysabri. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n= 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées, qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
• +Extension de l'intervalle posologique
• +Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n= 15'120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque = 0,06, IC à 95% = 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• +Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l'efficacité de cette extension de l'intervalle posologique n'est disponible pour l'administration sous-cutanée.
• +Étude clinique REFINE (voie d'administration sous-cutanée, population prétraitée par le natalizumab [en perfusion intraveineuse] pendant au minimum 12 mois)
• +L'efficacité et la sécurité de Tysabri administré par voie sous-cutanée ont été évaluées au cours d'une étude de phase II (REFINE, 101MS206) randomisée, en aveugle et en groupes parallèles, visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l'efficacité de plusieurs schémas thérapeutiques du natalizumab (300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, 300 mg par voie intraveineuse toutes les 12 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines, 150 mg par voie intraveineuse toutes les 12 semaines et 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines) chez des sujets adultes (n= 290) atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente sur une période de 60 semaines.
• +Le critère d'évaluation principal de cette étude était le nombre cumulé de lésions IRM actives uniques combinées (Combined Unique Active, CUA) (somme des nouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale et des lésions hyperintenses en T2, nouvelles ou ayant augmenté de volume, et qui n'étaient pas associées au Gd+ à l'examen pondéré en T1). Le nombre cumulé moyen de lésions CUA dans le groupe traité par 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines était faible (0,02) et comparable à celui du groupe traité par 300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (0,23). Le nombre moyen cumulé de lésions CUA dans les groupes traités toutes les 12 semaines était significativement plus élevé que celui dans les groupes traités toutes les 4 semaines, ce qui a entraîné l'arrêt prématuré de tous les groupes traités toutes les 12 semaines.
• +Étude clinique DELIVER (voie d'administration sous-cutanée, population naïve de natalizumab)
• +L'efficacité et la sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée chez des patients atteints de SEP et naïfs de natalizumab ont été évaluées au cours d'une étude de détermination de dose de phase I (DELIVER), randomisée et en ouvert. Douze patients atteints de SEP-RR et 14 patients atteints de SEP secondaire progressive ont été inclus dans les groupes recevant le traitement par voie sous-cutanée.
• +Un critère d'évaluation exploratoire de cette étude comprenait le nombre de nouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale, entre l'inclusion et la semaine 32. Aucun des patients traités par le natalizumab n'a présenté de lésions Gd+ après l'inclusion, quel que soit le stade de la maladie (SEP-RR ou SEP secondaire progressive), la voie d'administration attribuée ou la présence de lésions Gd+ à l'inclusion.
• +Dans la population globale de patients atteints de SEP-RR et de SEP secondaire progressive, au total 2 patients du groupe traité par 300 mg de natalizumab par voie sous-cutanée ont présenté des poussées, comparativement à 3 patients du groupe ayant reçu 300 mg de natalizumab par voie intraveineuse. La petite taille de la population ainsi que la variabilité inter- et intra-patients a empêché de faire des comparaisons pertinentes des données d'efficacité entre les groupes.
• +
• -Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 %: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95 %: 0,094; 0,128).
• +Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91% des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95%: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95%: 0,094; 0,128).
• -Après administration intraveineuse répétée d'une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients souffrant de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes étaient de 110 ± 52 μg/ml. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre au cours de la période de traitement étaient comprises entre 23 μg/ml et 29 μg/ml. Le délai prévu pour atteindre l'état d'équilibre était d'environ 24 semaines.
• +Injection sous-cutanée:
• +La pharmacocinétique du natalizumab après administration sous-cutanée a été évaluée au cours de 2 études (DELIVER, REFINE). L'étude DELIVER (101MS102) était une étude de détermination de dose, randomisée et en ouvert, visant à évaluer la pharmacocinétique du natalizumab administré par voie sous-cutanée et intramusculaire chez des patients atteints de sclérose en plaques (n = 76).(voir «Efficacité clinique» pour la description de l'étude REFINE [101MS206]). Après administration sous-cutanée de 300 mg de natalizumab, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de natalizumab a été atteinte avec un retard de 5,8 jours (intervalle de 2 à 7,9 jours); la cinétique du natalizumab a ensuite correspondu à celle observée lors de l'administration intraveineuse. La Cmax moyenne chez les sujets atteints de SEP-RR était de 35,44 µg/ml (intervalle de 22,0 à 47,8 µg/ml), soit 33% de la concentration maximale atteinte après administration intraveineuse.
• +L'administration sous-cutanée de doses multiples de 300 mg toutes les 4 semaines a conduit à une Cmin comparable à celle atteinte après l'administration intraveineuse de 300 mg toutes les 4 semaines. Lors de l'administration aussi bien intraveineuse que sous-cutanée de natalizumab toutes les 4 semaines, les valeurs de Cmin ont conduit à des liaisons à l'intégrine α4β1 comparables.
• +La biodisponibilité du natalizumab après administration sous-cutanée était estimée à 82%, comme l'a montré l'analyse pharmacocinétique de population actualisée. L'absorption dans la circulation systémique depuis le site d'injection est une absorption de premier ordre avec un retard estimé par le modèle de 3 heures. Aucune covariable n'a été identifiée pour l'absorption. Des paramètres PK d'élimination (Cl, Vss et t½) identiques et les mêmes groupes de covariables que ceux décrits dans l'analyse pharmacocinétique de population actualisée ont été retrouvés pour les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.
• +Perfusion intraveineuse:
• +Après administration intraveineuse répétée d'une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients souffrant de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes étaient de 110 ±52 μg/ml. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre au cours de la période de traitement étaient comprises entre 23 μg/ml et 29 μg/ml. Le délai prévu pour atteindre l'état d'équilibre était d'environ 24 semaines.
• -Voir «Absorption»
• +Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,58 l (5,27–5,92 l, intervalle de confiance à 95 %).
• -Voir «Absorption»
• +Voir «Absorption».
• -Une analyse actualisée de pharmacocinétique de population a été effectuée sur la base de 11 études. Celle-ci incluait des données de 1286 personnes ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,21 ml/h (5,60-6,70 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,58 l (5,27-5,92 l, intervalle de confiance à 95 %) et la demi-vie médiane estimée était de 26,8 jours. L'analyse a exploré les effets sur les paramètres pharmacocinétiques de covariables sélectionnées, notamment le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de +/- 43 % du poids a conduit à une variation d'uniquement 38 % à 36 % de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,55 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps. La clairance a été multipliée par 2,16 dans la formulation utilisée dans les études de phase II par rapport à la formulation utilisée dans le commerce (voir «Effets indésirables»).
• -Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80 %. Cette valeur était par contre d'environ 40 % dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues. Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Une analyse actualisée (administration intraveineuse) de pharmacocinétique de population a été effectuée sur la base de 11 études. Celle-ci incluait des données de 1286 personnes ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,21 ml/h (5,60-6,70 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. La demi-vie médiane estimée était de 26,8 jours. L'analyse a exploré les effets sur les paramètres pharmacocinétiques de covariables sélectionnées, notamment le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de ±43% du poids a conduit à une variation d'uniquement -38% à 36% de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,55 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (voir «Effets indésirables»).
• +Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80%. Cette valeur était par contre d'environ 40% dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues. Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Il n'existe pas de données suffisantes sur la pharmacocinétique de natalizumab dans la population pédiatrique atteinte de SEP. Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénal ou hépatique.
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur la pharmacocinétique du natalizumab (administré par voie intraveineuse) dans la population pédiatrique atteinte de SEP.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab (administré par voie sous-cutanée) n'ont pas été étudiés chez les patients pédiatriques atteints de SEP.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
• -Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de NaCl 0,9 %.
• -
• +Perfusion intraveineuse: Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de NaCl à 0,9%.
• +Tysabri pour injection sous-cutanée ne doit pas être dilué.
• +
• -Solution à diluer pour perfusion
• +Solution à diluer pour perfusion et seringue préremplie
• -Solution diluée
• +Perfusion intraveineuse:
• +La durée de conservation est de 48 mois à partir de la date de fabrication du médicament ou de 60 mois à partir de la date de fabrication du principe actif.
• +Solution diluée:
• +Injection sous-cutanée:
• +La durée de conservation est de 24 mois à partir de la date de fabrication du médicament.
• +Les seringues préremplies peuvent être conservées à température ambiante dans leur emballage d'origine pendant au maximum 24 heures. Les seringues préremplies ne doivent pas être remises au réfrigérateur. Ne pas utiliser de sources de chaleur externes telles que l'eau chaude pour réchauffer les seringues préremplies.
• -Solution à diluer pour perfusion
• +Solution à diluer pour perfusion et seringue préremplie
• +Perfusion intraveineuse:
• -2.Respectez les conditions d'asepsie pour préparer la solution de Tysabri pour perfusion intraveineuse (IV). Retirez la capsule du flacon. Introduisez l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de caoutchouc et aspirez 15 ml de solution concentrée à diluer pour perfusion.
• +2.Respectez les conditions d'asepsie pour préparer la solution de Tysabri pour perfusion intraveineuse (IV). Retirez la capsule du flacon. Introduisez l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de caoutchouc et aspirez 15 ml de solution à diluer pour perfusion.
• -8.Dès que la perfusion est terminée, rincez la canule intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
• +8.Dès que la perfusion est terminée, rincez la canule intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +Injection sous-cutanée:
• +La seringue préremplie est dotée d'un système de protection de l'aiguille qui s'active automatiquement lorsque le piston est complètement enfoncé. Lorsque l'on relâche le piston, la protection de l'aiguille recouvre l'aiguille.
• +(image)
• +1.Sortir la boîte du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante avant de réaliser les injections. Le temps de réchauffement recommandé est de 30 minutes.
• +·Ne pas utiliser de sources de chaleur externes telles que l'eau chaude pour réchauffer les seringues préremplies.
• +2.Retirer les DEUX seringues préremplies du plateau. Vérifier que le médicament contenu dans chaque seringue préremplie est une solution incolore à légèrement jaune, légèrement opalescente et essentiellement exempte de particules visibles. Il est possible d'observer des bulles d'air dans la fenêtre d'affichage. Ceci est normal et n'affecte pas la dose administrée.
• +·Ne pas utiliser les seringues préremplies si:
• +·leur date de péremption est dépassée.
• +·la couleur et la limpidité du liquide ne correspondent pas à ce qui est mentionné ci-dessus, ou si le liquide contient des particules en suspension.
• +·des signes de dommages (fissures, éclats, etc.) sont visibles.
• +·Si l'une des circonstances décrites ci-dessus s'applique, contacter immédiatement la pharmacie.
• +3.Une dose complète équivaut à deux seringues administrées l'une après l'autre en l'espace de 30 minutes.
• +(image)
• +4.Utiliser une technique d'asepsie (propre et exempte de germes) et une surface de travail plane.
• +5.Choisir comme premier site d'injection sous-cutanée la cuisse, l'abdomen ou la face postérieure de la partie supérieure du bras.
• +(image)
• +·Ne pas injecter dans une zone du corps où la peau est irritée, rougie, meurtrie, infectée ou cicatricielle.
• +6.Effectuer la première injection en suivant le procédé standard recommandé pour les injections sous-cutanées.
• +7.Pousser lentement et régulièrement le piston jusqu'à ce que la seringue soit complètement vide. Ne pas retirer le piston.
• +(image)
• +8.Lors du retrait de la seringue du site d'injection, relâcher le piston TOUT EN retirant l'aiguille tout droit. Lorsque l'on relâche le piston, la protection de l'aiguille recouvre l'aiguille.
• +·Ne pas toucher l'aiguille pour éviter toute blessure accidentelle par piqûre d'aiguille.
• +·Ne pas remettre le protège-aiguille sur l'aiguille pour éviter toute blessure accidentelle par piqûre d'aiguille.
• +(image)
• +9.Réaliser les injections l'une après l'autre sans délai important entre les deux. Dans le cas où la seconde injection ne pourrait pas être administrée immédiatement après la première, la seconde injection doit être administrée au plus tard 30 minutes après la première. La seconde injection doit être effectuée à une distance d'au moins 3 cm du premier site d'injection.Les patients doivent rester en observation pendant les injections sous-cutanées et pendant l'heure suivant la dernière injection. Arrêter rapidement l'injection en cas d'apparition de signes ou symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +(image)
• +10.Éliminer la seringue usagée conformément aux exigences locales.
• +
• -57273 (Swissmedic)
• +57273, 68008 (Swissmedic).
• +La dose de 300 mg de Tysabri pour injection sous-cutanée se trouve dans deux seringues préremplies à usage unique contenant chacune 150 mg/1 ml. B
• -Biogen Switzerland SA, 6340 Baar
• +Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.
• -Juin 2021
• +Octobre 2021