• +Un flacon (300 mg de solution concentrée à diluer pour perfusion) contient 52 mg de sodium.
• +Instructions posologiques particulières
• +Mode d'administration
• -Hypersensibilité au natalizumab ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• -Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide [voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»]).
• -En association avec d'autres traitements de fond.
• -Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes baso-cellulaires.
• +·Hypersensibilité au natalizumab ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +·Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• +·Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide [voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»]).
• +·En association avec d'autres traitements de fond.
• +·Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes baso-cellulaires
• -·Durée du traitement, en particulier plus de deux ans.
• -·Traitement par un immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri.
• +·Durée du traitement, en particulier plus de deux ans. Traitement par un immunosuppresseur avant le traitement par Tysabri.
• -Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11% des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelectTM. Il est recommandé de répéter régulièrement ce test tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Le test d'anticorps anti-JCV (ELISA) n'est cependant pas approprié pour poser le diagnostic d'une LEMP.
• +Il est recommandé de réaliser un tel test avant le traitement par Tysabri ou chez les patients déjà sous Tysabri mais dont le statut des anticorps n'est pas connu. Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un résultat du test des anticorps anti-JCV faussement-négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV, au cours de laquelle le statut des anticorps anti-JCV a fait l'objet d'une analyse longitudinale pendant 18 mois, le sérostatut des anticorps anti-JCV est passé de négatif à positif chez environ 11 % des patients par an. Le test doit être réalisé exclusivement à l'aide d'un test de détection des anticorps anti-JCV qui a été validé pour l'analyse des patients atteints de SEP, tel que le STRATIFY JCV® ou le STRATIFY JCV® DxSelect™. Il est recommandé de répéter régulièrement ce test tous les 6 mois chez 1) les patients dont le test d'anticorps anti-JCV est négatif et 2) les patients ayant un statut des anticorps anti-JCV positif, un indice plus faible et qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur préalable (dès que la durée du traitement de deux ans est atteinte), car le statut des anticorps ou l'indice peuvent changer. Le test d'anticorps anti-JCV (ELISA) n'est cependant pas approprié pour poser le diagnostic d'une LEMP.
• -Par ailleurs, les membres du corps médical doivent être attentifs à tous les nouveaux signes (p.ex, à l'IRM) ou symptômes évocateurs d'une LEMP. Dans de tels cas, Tysabri doit être arrêté immédiatement. Si les premiers examens sont négatifs, mais que la suspicion clinique de LEMP subsiste, l'administration de Tysabri ne doit pas être poursuivie et les examens doivent être répétés.
• +Par ailleurs, les membres du corps médical doivent être attentifs à tous les nouveaux signes (p. ex, à l'IRM) ou symptômes évocateurs d'une LEMP. Dans de tels cas, Tysabri doit être arrêté immédiatement. Si les premiers examens sont négatifs, mais que la suspicion clinique de LEMP subsiste, l'administration de Tysabri ne doit pas être poursuivie et les examens doivent être répétés.
• -Tysabri augmente le risque d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona. Chez des patients atteints de SEP et traités par Tysabri, de graves cas d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie fatals, ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation. La durée du traitement par Tysabri avant l'apparition de l'encéphalite ou de la méningite était comprise entre quelques mois et plusieurs années. En cas de survenue d'une encéphalite ou d'une méningite herpétique, Tysabri doit être arrêté et un traitement approprié de l'encéphalite ou de la méningite herpétique doit être administré (voir «Effets indésirables post-commercialisation/Infections»).
• -La nécrose rétinienne aiguë (ARN) est une infection virale fulminante de la rétine provoquée par des virus herpès (p.ex. virus varicelle-zona). L'ARN a été observée chez les patients traités par TYSABRI et peut potentiellement provoquer une cécité. Les patients présentant des symptômes tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur ou une douleur oculaire doivent faire l'objet d'un examen de la rétine aux fins de dépistage de l'ARN. En cas de diagnostic clinique d'une ARN, l'arrêt du traitement par TYSABRI doit être envisagé (voir «Effets indésirables post-commercialisation/Infections»).
• +Tysabri augmente le risque d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona. Chez des patients atteints de SEP et traités par Tysabri, de graves cas d'encéphalite et de méningite à virus herpès simplex et à virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie fatals, ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation. La durée du traitement par Tysabri avant l'apparition de l'encéphalite ou de la méningite était comprise entre quelques mois et plusieurs années. En cas de survenue d'une encéphalite ou d'une méningite herpétique, Tysabri doit être arrêté et un traitement approprié de l'encéphalite ou de la méningite herpétique doit être administré (voir «Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché/Infections»).
• +La nécrose rétinienne aiguë (ARN) est une infection virale fulminante de la rétine provoquée par des virus herpès (p.ex. virus varicelle-zona). L'ARN a été observée chez les patients traités par TYSABRI et peut potentiellement provoquer une cécité. Les patients présentant des symptômes tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur ou une douleur oculaire doivent faire l'objet d'un examen de la rétine aux fins de dépistage de l'ARN. En cas de diagnostic clinique d'une ARN, l'arrêt du traitement par Tysabri doit être envisagé (voir «Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché/Infections»).
• -L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par TYSABRI après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.
• +L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par Tysabri après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.
• -Tysabri contient 2,3 mmol (ou 52 mg) de sodium par flacon de médicament. Après la dilution avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), le médicament contient 17,7 mmol (ou 406 mg) de sodium par dose. Ceci doit être pris en considération par les patients devant suivre un régime pauvre en sel.
• +Après la dilution avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), le médicament contient 17,7 mmol (ou 406 mg) de sodium par dose et est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• -Données sur la fertilité: voir «Données précliniques».
• +Données sur la fertilité voir «Données précliniques».
• -Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo: 4,8%). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6%).
• +Dans des études contrôlées contre placebo conduites chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients sous natalizumab (placebo: 4,8 %). Pendant ces études d'une durée de deux ans, 43,5 % des patients traités par le natalizumab ont signalé des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6 %).
• -Les effets indésirables associés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous. Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000).
• +Les effets indésirables associés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5 % par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous.
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000).
• -Description de certains effets indésirables
• -Fréquents: Vomissements
• +Fréquents: Vomissements.
• -Très fréquents: Fatigue
• -Fréquents: Rigidité, fièvre
• +Très fréquents: Fatigue.
• +Fréquents: Rigidité, fièvre.
• -Très fréquents: Réactions liées à la perfusion (23,1%; placebo: 18,7%) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité
• +Très fréquents: Réactions liées à la perfusion (23,1 %; placebo: 18,7 %) telles que vertiges, nausées, vomissements, urticaire, frissons, flush et rigidité.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Fréquents: Anticorps anti-natalizumab chez 10% des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6% des patients. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush. Si, après environ 6 mois de traitement, des anticorps persistants sont suspectés (p.ex. du fait d'une diminution de l'efficacité ou d'une hypersensibilité), ceux-ci peuvent être mis en évidence et confirmés par un nouveau test réalisé 6 semaines après le premier test positif. Le traitement doit être interrompu chez les patients développant des anticorps persistants.
• +Fréquents: Anticorps anti-natalizumab chez 10 % des patients, dont anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif et un second test positif au moins 6 semaines plus tard) chez environ 6 % des patients. La présence d'anticorps persistants est associée à une diminution importante de l'efficacité de Tysabri et à une augmentation de l'incidence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants peuvent être une rigidité, des nausées, des vomissements et un flush. Si, après environ 6 mois de traitement, des anticorps persistants sont suspectés (p.ex. du fait d'une diminution de l'efficacité ou d'une hypersensibilité), ceux-ci peuvent être mis en évidence et confirmés par un nouveau test réalisé 6 semaines après le premier test positif. Le traitement doit être interrompu chez les patients développant des anticorps persistants.
• -Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1 x 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
• -Effets indésirables après commercialisation
• +Aucune augmentation du nombre de neutrophiles n'a été observée. Une baisse légère et le plus souvent passagère des taux d'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), d'hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des globules rouges (diminution moyenne du nombre de cellules de 0,1 x 106/l) a été observée pendant le traitement par le natalizumab. Tous ces paramètres hématologiques modifiés sont généralement revenus aux valeurs initiales observées avant le début du traitement, dans les 16 semaines suivant la dernière administration du natalizumab, et ces modifications n'ont pas été associées à des symptômes cliniques.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Dans le cadre d'études observationnelles post-commercialisation, de rares cas d'anémie sévère et d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par TYSABRI.
• +Dans le cadre d'études observationnelles post-commercialisation, de rares cas d'anémie sévère et d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par Tysabri.
• -Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11% des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97% et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par le natalizumab, de graves cas d'encéphalite et de méningite consécutifs à une infection par le virus herpès-simplex ou par le virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie d'évolution fatale, ont été rapportés après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Depuis la commercialisation, des cas de nécrose rétinienne aiguë (ARN) sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par le natalizumab. Dans certains cas, il s'agissait de patients présentant des infections herpétiques du système nerveux central (SNC) (p.ex. méningite et encéphalite herpétique). Des cas graves d'ARN, touchant l'un des yeux ou les deux, ont provoqué une cécité chez certains patients. Ces cas ont été traités par exemple par des antiviraux et parfois par une intervention chirurgicale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Enfants et adolescents
• -Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir également «Efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapporté dans la population d'enfants et adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
• +Des cas de LEMP, parmi lesquels des cas asymptomatiques au début du traitement, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients ayant reçu Tysabri en monothérapie. Certains cas ont été observés jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Tysabri en monothérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum fournit des informations complémentaires permettant de stratifier le risque du traitement par Tysabri (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients dont le test des anticorps anti-JCV est négatif peuvent tout de même présenter un risque de LEMP en raison, par exemple, d'une infection récente par le JCV, d'une fluctuation du statut des anticorps ou d'un test dont le résultat est un faux négatif. Dans le cadre d'une étude de phase IV ayant évalué le statut des anticorps à long terme pendant 18 mois, le statut des anticorps anti-JCV est passé d'un résultat négatif à un résultat positif chez environ 11 % des patients par an. Les tests doivent être réalisés uniquement avec l'essai STRATIFY JCV, un test de détection des anticorps anti-JCV à deux étapes (ELISA), dont la spécificité est de 97 % et qui a été validé pour l'utilisation chez les patients atteints de SEP. Des cas de NCG due au JCV ont également été rapportés après la commercialisation de Tysabri. Les symptômes d'une NCG due au JCV peuvent être similaires à ceux d'une LEMP (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par le natalizumab, de graves cas d'encéphalite et de méningite consécutifs à une infection par le virus herpès-simplex ou par le virus varicelle-zona, menaçant le pronostic vital et en partie d'évolution fatale, ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Depuis la commercialisation, des cas de nécrose rétinienne aiguë (ARN) sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par le natalizumab. Dans certains cas, il s'agissait de patients présentant des infections herpétiques du système nerveux central (SNC) (p.ex. méningite et encéphalite herpétique). Des cas graves d'ARN, touchant l'un des yeux ou les deux, ont provoqué une cécité chez certains patients. Ces cas ont été traités par exemple par des antiviraux et parfois par une intervention chirurgicale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Population pédiatrique
• +Les évènements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir rubrique «Efficacité clinique»). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n'a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n'a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse; cependant, des cas de LEMP ont été rapporté dans la population d'enfants et adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action»
• +
• -A un an (critère principal d'évaluation) 0,805 0,261
• -A deux ans 0,733 0,235
• +À un an (critère principal d'évaluation) 0,805 0,261
• +À deux ans 0,733 0,235
• -A un an 53% 76%
• -A deux ans 41% 67%
• -Handicap
• +À un an 53% 76%
• +À deux ans 41% 67%
• +Handicap
• -Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en%) +8,8% -9,4% (p<0,001)
• +Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %) +8,8% -9,4% (p<0,001)
• -1 L'évolution du handicap était définie par une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,0 point de l'EDSS pour les patients ayant initialement un EDSS ≥ 1,0, ou une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,5 points de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial = 0.
• +1 L'évolution du handicap était définie par une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,0 point de l'EDSS pour les patients ayant initialement un EDSS ≥1,0, ou une augmentation, pendant au moins 12 ou 24 semaines, d'au moins 1,5 points de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial = 0.
• -Dans le sous-groupe de patients pour lesquels un traitement d'une SEP récurrente-rémittente d'évolution agressive a été indiqué (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le Gadolinium), la fréquence annuelle des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n= 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n= 61) (p <0,001). Le rapport de risque de progression du handicap était de 0,36 (IC 95%: 0,17; 0,76) p=0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'existe pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
• +Dans le sous-groupe de patients pour lesquels un traitement d'une SEP récurrente-rémittente d'évolution agressive a été indiqué (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le Gadolinium), la fréquence annuelle des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n= 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n= 61) (p <0,001). Le rapport de risque de progression du handicap était de 0,36 (IC 95 %: 0,17; 0,76) p=0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'existe pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
• -Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n = 15 120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque = 0,06, IC à 95% = 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• +Une analyse rétrospective prédéfinie (registre TOUCH aux États-Unis, n = 15 120) a montré qu'une administration à intervalle prolongé (Extended Interval Dosing ou EID, environ toutes les 6 semaines) de Tysabri chez les patients présentant des anticorps anti-JCV est associée à un risque plus faible de LEMP par rapport à l'administration à intervalle standard autorisée (rapport de risque = 0,06, IC à 95 % = 0,01-0,22). La plupart de ces patients avaient été traités pendant 1 an ou plus selon l'intervalle d'administration autorisé avant de passer à l'EID.
• -Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91% des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95%: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95%: 0,094; 0,128).
• +Pédiatrie
• +Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par Tysabri (âge médian 17 ans, âge: 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 %: 1,337; 1,604) à 0,110 (IC à 95 %: 0,094; 0,128).
• -Absorption/Distribution/Métabolisme
• +Absorption
• +Distribution
• +Voir «Absorption»
• +Métabolisme
• +Voir «Absorption»
• +
• -Une analyse actualisée de pharmacocinétique de population a été effectuée sur la base de 11 études. Celle-ci incluait des données de 1286 personnes ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,21 ml/h (5,60-6,70 ml/h, intervalle de confiance à 95%) pour la population évaluée. Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,58 l (5,27-5,92 l, intervalle de confiance à 95%) et la demi-vie médiane estimée était de 26,8 jours. L'analyse a exploré les effets sur les paramètres pharmacocinétiques de covariables sélectionnées, notamment le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de +/- 43% du poids a conduit à une variation d'uniquement 38% à 36% de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,55 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps. La clairance a été multipliée par 2,16 dans la formulation utilisée dans les études de phase II par rapport à la formulation utilisée dans le commerce (voir «Effets indésirables»).
• -Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80%. Cette valeur était par contre d'environ 40% dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues. Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Une analyse actualisée de pharmacocinétique de population a été effectuée sur la base de 11 études. Celle-ci incluait des données de 1286 personnes ayant reçu des doses comprises entre 1 et 6 mg/kg de natalizumab ou des doses fixes de 150/300 mg en monothérapie. La clairance linéaire médiane estimée était de 6,21 ml/h (5,60-6,70 ml/h, intervalle de confiance à 95 %) pour la population évaluée. Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre était de 5,58 l (5,27-5,92 l, intervalle de confiance à 95 %) et la demi-vie médiane estimée était de 26,8 jours. L'analyse a exploré les effets sur les paramètres pharmacocinétiques de covariables sélectionnées, notamment le poids, l'âge, le sexe, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation. Seuls le poids, la présence d'anticorps anti-natalizumab et la formulation utilisée dans les études de phase II ont modifié la cinétique du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de +/- 43 % du poids a conduit à une variation d'uniquement 38 % à 36 % de la clairance. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a augmenté la clairance du natalizumab d'environ 2,55 fois, ce qui correspond à la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps. La clairance a été multipliée par 2,16 dans la formulation utilisée dans les études de phase II par rapport à la formulation utilisée dans le commerce (voir «Effets indésirables»).
• +Les conséquences d'une plasmaphérèse (échange plasmatique) sur la clairance et la pharmacodynamique du natalizumab ont été examinées lors d'une étude portant sur 12 patients atteints de SEP. L'élimination estimée du principe actif après 3 séances de plasmaphérèse (sur une période de 5-8 jours) était d'environ 70-80 %. Cette valeur était par contre d'environ 40 % dans des études antérieures au cours desquelles les mesures ont été conduites sur une durée d'observation semblable après l'interruption du traitement par le principe actif, mais toutefois sans plasmaphérèse. L'importance d'une plasmaphérèse pour la restauration de la migration des lymphocytes et, en fin de compte, son utilité clinique ne sont pas connues. Une analyse rétrospective du natalizumab, réalisée après son autorisation, n'a montré aucune différence en termes de survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant reçu un traitement par PLEX et ceux n'en ayant pas reçu (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administration répétée et de génotoxicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
• -Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de NaCl 0,9%.
• +Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de NaCl 0,9 %.
• -À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• -Ne pas congeler.
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -3.Ajoutez les 15 ml de solution à diluer pour perfusion à 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne pas agiter.
• +3.Ajoutez les 15 ml de solution à diluer pour perfusion à 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Remuez doucement la solution pour bien mélanger. Ne pas agiter.
• -8.Dès que la perfusion est terminée, rincez la canule intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +8.Dès que la perfusion est terminée, rincez la canule intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
• -57273 (Swissmedic).
• +57273 (Swissmedic)
• -Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.
• +Biogen Switzerland SA, 6340 Baar
• -Août 2020.
• +Juin 2021