• -Excipients: Lactose monohydraté, Color.: Carmin d’indigo (E132), Excip. pro compresso obducto.
• +Excipients: Lactose monohydraté, Color.: Carmin d'indigo (E132), Excip. pro compresso obducto.
• -Comprimés pelliculés à 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
• +Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
• -Truvada est indiqué en association avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase pour le traitement des adultes âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral. Il n’existe aucune donnée avec Truvada pour les patients ayant déjà reçu un traitement.
• -Truvada ne doit pas être utilisé comme composant d’une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
• +Truvada est indiqué en association avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase pour le traitement des adultes âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral. Il n'existe aucune donnée avec Truvada pour les patients ayant déjà reçu un traitement.
• +Truvada ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
• -Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH.
• -Chez les patients ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Truvada peut être délité dans environ 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin.
• +Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• +Chez les patients ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Truvada peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• -La dose recommandée de Truvada est d’un comprimé pelliculé une fois par jour.
• -Truvada doit être pris avec un repas, car le fumarate de ténofovir disoproxil a une biodisponibilité pouvant être augmentée, par rapport à une prise à jeun, jusqu’à 35% lors de la prise avec un repas contenant peu ou beaucoup de graisses (voir «Pharmacocinétique»).
• -Si le traitement avec un des principes actifs de Truvada doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l’information professionnelle de ces médicaments.
• +La dose recommandée de Truvada est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
• +Truvada doit être pris avec un repas, car le fumarate de ténofovir disoproxil a une biodisponibilité pouvant être augmentée, par rapport à une prise à jeun, jusqu'à 35% lors de la prise avec un repas contenant peu ou beaucoup de graisses (voir «Pharmacocinétique»).
• +Si le traitement avec un des principes actifs de Truvada doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• -L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.
• +L'utilisation de Truvada n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
• -Aucune donnée n’est disponible permettant d’établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Truvada à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d’insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Truvada à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• -On dispose de données limitées concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d’emploi à long terme en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n’ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Truvada devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d’adapter l’intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 49 ml/min.
• -Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min): Des données limitées issues des études cliniques étayent l’administration d’une dose quotidienne unique de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions», Patients présentant une insuffisance rénale).
• -Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min): Il est recommandé d’administrer Truvada toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d’une dose unique d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH présentant divers degrés d’insuffisance rénale, mais ceci n’a pas été confirmé par des études cliniques. C’est pourquoi, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et patients dialysés: En l’absence de comprimés offrant d’autres dosages, il n’est pas possible d’adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l’utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Truvada devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 49 ml/min.
• +Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min): Des données limitées issues des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions», Patients présentant une insuffisance rénale).
• +Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min): Il est recommandé d'administrer Truvada toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et patients dialysés: En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.
• -La sécurité d’emploi de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. En conséquence, l’utilisation de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Si le traitement avec Truvada est arrêté chez des patients coinfectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité d'emploi de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si le traitement avec Truvada est arrêté chez des patients coinfectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Hypersensibilité à l’un des principes actifs ou des excipients.
• +·Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou des excipients.
• -Truvada n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement de ces patients devra se faire avec une prudence particulière.
• -Truvada contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Coadministration d’autres médicaments
• -·Truvada ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine et/ou du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -·Truvada ne doit pas être coadministré avec l’adéfovir dipivoxil.
• -·En raison de la similarité avec l’emtricitabine, Truvada ne doit pas être coadministré avec d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
• -·La coadministration de Truvada et de didanosine n’est pas recommandée. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la coadministration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse»).
• +Truvada n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement de ces patients devra se faire avec une prudence particulière.
• +Truvada contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Coadministration d'autres médicaments
• +·Truvada ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine et/ou du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +·Truvada ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
• +·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Truvada ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
• +·La coadministration de Truvada et de didanosine n'est pas recommandée. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse»).
• -Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l’emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C’est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l’emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• +Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• -Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l’administration d’analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent entre autres des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide ou profonde) ou neurologiques (incluant une faiblesse motrice). L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique ou une défaillance rénale. L’acidose lactique apparaît généralement après quelques voire plusieurs mois de traitement.
• -Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie progressive ou d’élévation rapide des transaminases.
• -L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (incluant la prise de certains médicaments ou d’alcool). Les patients coinfectés par le virus de l’hépatite C et traités par l’interféron alpha et la ribavirine présentent vraisemblablement un risque accru.
• -Les patients avec un risque élevé devront faire l’objet d’une surveillance étroite.
• -Les patients chez lesquels surviennent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique, neuropathies, associés à une faiblesse musculaire doivent également être étroitement surveillés pendant au moins un mois après l’arrêt de Truvada afin de détecter une récidive de ces symptômes.
• +Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent entre autres des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide ou profonde) ou neurologiques (incluant une faiblesse motrice). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique ou une défaillance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques voire plusieurs mois de traitement.
• +Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'élévation rapide des transaminases.
• +L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (incluant la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients coinfectés par le virus de l'hépatite C et traités par l'interféron alpha et la ribavirine présentent vraisemblablement un risque accru.
• +Les patients avec un risque élevé devront faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Les patients chez lesquels surviennent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique, neuropathies, associés à une faiblesse musculaire doivent également être étroitement surveillés pendant au moins un mois après l'arrêt de Truvada afin de détecter une récidive de ces symptômes.
• -Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d’antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d’une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s’aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
• -Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont généralement transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique ainsi que d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial lors de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
• +Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial lors de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
• -Les traitements par ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IPs) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels du patient tels qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Des dosages à jeun des lipides sériques et de la glycémie doivent être envisagés. Si nécessaire, les troubles lipidiques devront être pris cliniquement en charge (voir «Effets indésirables»).
• -Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral indiquent que le risque de lipodystrophie est plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu’avec la stavudine, administrés en association avec la lamivudine et l’éfavirenz.
• +Les traitements par ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IPs) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels du patient tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Des dosages à jeun des lipides sériques et de la glycémie doivent être envisagés. Si nécessaire, les troubles lipidiques devront être pris cliniquement en charge (voir «Effets indésirables»).
• +Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral indiquent que le risque de lipodystrophie est plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu'avec la stavudine, administrés en association avec la lamivudine et l'éfavirenz.
• -L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d’insuffisance rénale, d’élévation de la créatinine, d’hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
• -Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Truvada ainsi que de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois.
• -Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l’administration d’adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale devra être envisagée.
• -Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés: Le profil rénal de sécurité d’emploi de Truvada n’a été étudié que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d’adapter l’intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l’intervalle entre les administrations n’est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et à une réponse insuffisante au traitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques est nécessaire lorsque Truvada est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Truvada avec un intervalle prolongé entre les administrations. L’utilisation de Truvada est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés car la réduction de la dose nécessaire chez ces patients ne peut être obtenue avec le comprimé de l’association fixe (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez tous les patients traités par Truvada présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l’objet d’un bilan dans un délai d’une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L’intervalle entre les administrations de Truvada doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
• -L’utilisation de Truvada doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l’association de Truvada et d’autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont coadministrés. La coadministration de ces médicaments n’est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Truvada ainsi que de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
• +Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés: Le profil rénal de sécurité d'emploi de Truvada n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et à une réponse insuffisante au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques est nécessaire lorsque Truvada est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Truvada avec un intervalle prolongé entre les administrations. L'utilisation de Truvada est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés car la réduction de la dose nécessaire chez ces patients ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez tous les patients traités par Truvada présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Truvada doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +L'utilisation de Truvada doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association de Truvada et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Truvada est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• +Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• +Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont coadministrés. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• -La sécurité d’emploi de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. En conséquence, l’utilisation de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par ART, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. En cas de signes d’aggravation de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• -Patients coinfectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC)
• -Les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique et traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• -Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l’infection par le VIH chez les patients coinfectés par VHB.
• -En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter l’information professionnelle de ces médicaments.
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité de Truvada n’ont pas été étudiées dans le traitement de l’infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d’une ART pour contrôler l’infection par le VIH. L’arrêt du traitement par Truvada chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients coinfectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Truvada doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement par Truvada. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
• +La sécurité d'emploi de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• +Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
• +Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• +Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients coinfectés par VHB.
• +En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Truvada n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une ART pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par Truvada chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients coinfectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Truvada doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Truvada. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation posttraitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
• +Administration de certains virostatiques de l'hépatite C:
• +En cas de co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de fumarate de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobiscistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d'une co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et de fumarate de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) devraient être pondérés, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir associé au fumarate de ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil.
• +
• -Truvada ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l’efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• +Truvada ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• -Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux, y compris Truvada, ne préviennent pas le risque de transmission du virus VIH par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
• +Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• -L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Truvada ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• +L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Truvada ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l’instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• -L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• -Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu’à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
• -Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d’anomalies osseuses impose la consultation d’un spécialiste.
• +Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
• +Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• -Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés lors de l’administration concomitante ou séparée de ces deux médicaments.
• -Des études in vitro et des études cliniques d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil associés à d’autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -Truvada ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Truvada ne doit pas être coadministré avec l’adéfovir dipivoxil.
• -En raison de la similarité avec l’emtricitabine, Truvada ne doit pas être coadministré avec d’autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
• -Interactions avec l’emtricitabine
• -Interactions médiées par le CYP450: Lors d’études in vitro, l’emtricitabine n’a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L’emtricitabine n’a pas inhibé les systèmes enzymatiques responsables de la glucuronidation. Si l’on considère ces résultats obtenus in vitro ainsi que la voie d’élimination de l’emtricitabine, le risque potentiel d’interactions médiées par le CYP450 entre l’emtricitabine et d’autres médicaments est faible.
• -Indinavir, zidovudine, stavudine, famciclovir: Il n’y a pas d’interactions cliniquement significatives en cas d’association de l’emtricitabine à l’indinavir, la zidovudine, la stavudine ou le famciclovir.
• -Tipranavir: Puisque les analogues nucléosidiques n’ont aucun effet significatif sur le système d’enzymes P450, aucune adaptation posologique d’emtricitabine n’est nécessaire en cas d’association avec tipranavir.
• -Médicaments éliminés par voie rénale: L’emtricitabine est principalement éliminée par les reins, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. A l’exception du famciclovir et du fumarate de ténofovir disoproxil, l’effet de l’association de l’emtricitabine à d’autres médicaments éliminés par voie rénale ou à des médicaments connus pour affecter la fonction rénale, n’a pas été évalué. L’association de Truvada à des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut conduire à une augmentation des concentrations sériques soit de l’emtricitabine soit du médicament associé, en raison de la compétition pour cette voie d’élimination.
• -Interactions avec le ténofovir
• -Tipranavir, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentialisé par le ritonavir): Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil avec du tipranavir, de la lamivudine, de l’indinavir, de l’éfavirenz, du nelfinavir ou du saquinavir (potentialisé par le ritonavir).
• -Lopinavir/ritonavir: Lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de lopinavir/ritonavir, aucune modification des paramètres pharmacocinétiques du lopinavir et du ritonavir n’a été observée. L’ASC du ténofovir a augmenté approximativement de 30% et la Cmin du ténofovir a augmenté approximativement de 50% lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil a été coadministré avec le lopinavir/ritonavir. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir y compris les troubles rénaux.
• -Didanosine: La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la coadministration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique. La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Atazanavir: Lors de la coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil et de 400 mg d’atazanavir, on a observé une baisse de l’ASC de 25% et une baisse de la Cmin de 40% pour l’atazanavir, par rapport à l’administration seule de 400 mg d’atazanavir. Lors de la coadministration de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir, l’influence défavorable du ténofovir sur la Cmin de l’atazanavir a été significativement atténuée. La baisse de l’ASC de l’atazanavir par le ténofovir est survenue avec la même importance (ASC -25%, Cmin -26%) en dépit de la présence de ritonavir, par rapport à l’administration de 300 mg d’atazanavir et 100 mg de ritonavir sans ténofovir. La coadministration de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir ainsi que de ténofovir a été documentée dans une étude clinique.
• -L’association d’atazanavir/ritonavir et de ténofovir a donné lieu à une exposition accrue au ténofovir. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir y compris les troubles rénaux.
• -Médicaments éliminés par voie rénale: L’utilisation de Truvada doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Etant donné que le ténofovir est principalement éliminé par les reins, l’association de Truvada et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et/ou des médicaments coadministrés.
• -De même, la coadministration avec des inhibiteurs de l’ECA et des AINS aura lieu avec prudence. Si l’association de Truvada et d’autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Autres interactions: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de méthadone, de ribavirine, de rifampicine ou du contraceptif hormonal norgestimate/éthinylestradiol.
• -Interactions avec Truvada
• -Tacrolimus: Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lors de la coadministration de tacrolimus avec l’association fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil. Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration avec Truvada.
• +Étant donné que Truvada contient de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Truvada. Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés lors de l'administration concomitante ou séparée de ces deux médicaments.
• +Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +La co-administration n'est pas recommandée:
• +(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +Truvada ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Truvada ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
• +En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Truvada ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
• +Didanosine: la co-administration de Truvuda et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
• +Médicaments éliminés par voie rénale: étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, la co-administration de Truvada et de médicaments qui portent atteinte à la fonction rénale ou qui concurrencent la sécrétion tubulaire active (p.ex. cidofovir) peut augmenter la concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou du médicament co-administré. De même, le traitement concomitant avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS doit avoir lieu avec prudence.
• +En cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques, comme, mais non exclusivement, des aminoglycocides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2, l'administration de Truvada doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres interactions:
• +Les interactions entre Truvada ou les principes actifs individuels de Truvada et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous, où «↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour. S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
• +Tableau 1: Interactions entre Truvada ou les principes actifs individuels de Truvada et d'autres médicaments
• +Médicament par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant l'association avec Truvada (emtricitabine à 200 mg, fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg)
• +ANTI-INFECTIEUX
• +Antirétroviraux
• +Inhibiteurs de protéase
• +Atazanavir/ritonavir/fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10) Ténofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Atazanavir/ritonavir/emtricitabine Les interactions n'ont pas été étudiées
• +Darunavir/ritonavir/fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Darunavir/ritonavir/emtricitabine Les interactions n'ont pas été étudiées
• +Lopinavir/ritonavir/fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lopinavir/ritonavir/emtricitabine Les interactions n'ont pas été étudiées
• +INTIs
• +Didanosine/fumarate de ténofovir disoproxil La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration de didanosine à raison d'une plus faible dose (250 mg) et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique. La co-administration de Truvada avec la didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Didanosine/emtricitabine Les interactions n'ont pas été étudiées
• +ANTI-INFECTIEUX
• +Médicaments antiviraux du VHC
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64) Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combiné de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et dֹ'atazanavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63) Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combiné de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirin/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 à ↑ 110) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16) Éfavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin: ↔ Aucune adaptation de dose nécessaire.
• +
• +1 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
• +2 Métaboliste principal circulant de sofosbuvir.
• +Études conduites avec d'autres médicaments:
• +Emtricitabine: Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L'emtricitabine n'a pas inhibé les enzymes responsables de la glucuronidation.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir. Étant donné que les analogues des nucléotides n'ont pas d'influence significative sur le système enzymatique P450, aucune adaptation posologique de l'emtricitabine n'est nécessaire en cas de co-administration avec le tipranavir.
• +Fumarate de ténofovir disoproxil: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil avec le tipranavir, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz, le nelfinavir ou le saquinavir (potentialisé par le ritonavir), la méthadone, la ribavirine, la rifampicine, l'adéfovir dipivoxil ou le norgestimate/éthinylestradiol (contraceptif hormonal).
• +Tacrolimus: Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de tacrolimus avec Truvada.
• -Effet de la nourriture: Truvada doit être pris avec un repas car la prise concomitante d’aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).
• +Effet de la nourriture: Truvada doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).
• -Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1’000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription de Truvada peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• +Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription de Truvada peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• -Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, il ne faut pas allaiter pendant l’utilisation de Truvada.
• -En principe, les femmes infectées par le VIH doivent renoncer à allaiter leur enfant afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson.
• +Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation de Truvada.
• +En principe, les femmes infectées par le VIH doivent renoncer à allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l’emtricitabine que par le fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Au cours d’une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Propriétés/Effets»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l’association fixe Truvada plus éfavirenz). Le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil correspond à l’expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d’autres antirétroviraux. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l’emtricitabine et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et de la diarrhée (7%).
• -Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs de Truvada, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000), très rares (<1/10’000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Propriétés/Effets»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe Truvada plus éfavirenz). Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et de la diarrhée (7%).
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs de Truvada, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Indeterminés: angiœdème.
• +Indéterminés: angiœdème.
• -Rares: acidose lactique.
• +Rares: acidose lactique
• -Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l’administration d’analogues nucléosidiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Très rares: dyspnée
• +Très rares: dyspnée.
• -Fréquents: élévation de la lipase sérique, élévation de l’amylase y compris de l’amylase pancréatique, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence.
• +Fréquents: élévation de la lipase sérique, élévation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence.
• -Fréquents: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d’aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou d’alanine-aminotransférase (ALAT) ainsi qu’élévation de gammaglutamyltransférase (gamma-GT), hyperbilirubinémie.
• +Fréquents: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou d'alanine-aminotransférase (ALAT) ainsi qu'élévation de gammaglutamyltransférase (gamma-GT), hyperbilirubinémie.
• -Ostéonécrose: Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l’instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques: Les traitements par ART ont été associés à des anomalies métaboliques telles que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, la résistance à l’insuline, l’hyperglycémie et l’hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques: Les traitements par ART ont été associés à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients coinfectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient coinfectés par le VHB (n= 13) ou le VHC (n= 26) dans l’étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez ces patients coinfectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans coinfection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d’ASAT et d’ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
• -Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbations de l’hépatite ont été observés après l’arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d’organes, peuvent survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l’absence de tubulopathie rénale proximale rénale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Patients coinfectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient coinfectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez ces patients coinfectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans coinfection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
• +Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale rénale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
• -On peut éliminer jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
• +En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
• +On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• -L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B (VHB).
• -L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.
• -L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l’ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et in vivo.
• -Activité antivirale in vitro: Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association de l’emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
• -Résistance: Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d’une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l’emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Aucune autre voie de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été identifiée. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. L’administration de Truvada doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B (VHB).
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
• +L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
• +Activité antivirale in vitro: Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
• +Résistance: Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Truvada doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
• -Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Au cours d’une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
• +Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine144:
• -·Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.
• -·Une résistance génotypique à l’éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s’est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
• +·Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R ou K70E.
• +·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
• -Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n= 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l’éfavirenz une fois par jour (n= 254). Les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d’ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d’efficacité de cette étude était l’obtention et le maintien de la charge virale d’ARN-VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L’analyse secondaire des critères d’efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d’ARN-VIH-1 <400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
• -Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l’association emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l’association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l’éfavirenz, voir Tableau 1. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 1.
• -Tableau 1: Données d’efficacité après 48 et 144 semaines issues de l’étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz
• +Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN-VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
• +Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l'association emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz, voir Tableau 2. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz
• - Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/ éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/ éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz
• + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/ éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/ éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz
• -* Les patients recevant de l’emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu du Truvada et de l’éfavirenz de la semaine 96 à 144
• +* Les patients recevant de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
• -TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu’à la Perte de la Réponse Virologique)
• -a Test Van Elteren
• -Des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec lopinavir/ritonavir pris une ou deux fois par jour (M02-418). Après 48 semaines, l’ARN-VIH-1 était inférieur à 50 copies/ml chez 70% des patients qui avaient reçu une fois par jour lopinavir et ritonavir et chez 64% des patients qui avaient reçu deux fois par jour lopinavir et ritonavir. L’augmentation moyenne des CD4 par rapport à la valeur initiale était de +185 cellules/mm³ sous lopinavir/ritonavir une fois par jour et de +196 cellules/mm3 sous lopinavir/ritonavir deux fois par jour.
• -Patients coinfectés par le VIH et le VHB: L’expérience clinique limitée chez des patients coinfectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’une ART ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d’ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4-5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
• +a: Test Van Elteren
• +Des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec lopinavir/ritonavir pris une ou deux fois par jour (M02-418). Après 48 semaines, l'ARN-VIH-1 était inférieur à 50 copies/ml chez 70% des patients qui avaient reçu une fois par jour lopinavir et ritonavir et chez 64% des patients qui avaient reçu deux fois par jour lopinavir et ritonavir. L'augmentation moyenne des CD4 par rapport à la valeur initiale était de +185 cellules/mm³ sous lopinavir/ritonavir une fois par jour et de +196 cellules/mm3 sous lopinavir/ritonavir deux fois par jour.
• +Patients coinfectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients coinfectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'une ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4-5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé de Truvada et d’une gélule de 200 mg d’emtricitabine plus un comprimé pelliculé de 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) a été étudiée après administration d’une dose unique chez des volontaires sains à jeun. Après administration orale de Truvada à des volontaires, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le fumarate de ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations sériques d’emtricitabine et de ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. Par rapport à une administration à jeun, la prise de Truvada au cours d’un repas riche en lipides ou léger a retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l’augmentation de l’ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Truvada devrait être pris avec un repas afin d’augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
• +La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé de Truvada et d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine plus un comprimé pelliculé de 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) a été étudiée après administration d'une dose unique chez des volontaires sains à jeun. Après administration orale de Truvada à des volontaires, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le fumarate de ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations sériques d'emtricitabine et de ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. Par rapport à une administration à jeun, la prise de Truvada au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Truvada devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
• -Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir est approximativement de 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale d’emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout l’organisme. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l’intervalle 0,02 à 200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l’intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
• +Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir est approximativement de 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale d'emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout l'organisme. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
• -Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l’emtricitabine ni le ténofovir n’ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5’diphosphoglucuronyl transférase, l’enzyme responsable de la glucuronidation.
• +Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
• -Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures. L’emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
• -Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s’élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir.
• +Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
• +Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
• -D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescent (âgés de 4 mois à 18 ans) est comparable à celle observée chez l’adulte. Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
• -La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.
• -La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
• +D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent (âgés de 4 mois à 18 ans) est comparable à celle observée chez l'adulte. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.
• +La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
• -Les données pharmacocinétiques concernant la coadministration d’emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou de Truvada chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• -L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• -L’exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2’185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3’064 ng•h/ml (30%), 6’009 ng•h/ml (42%) et 15’985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• -L’augmentation de l’intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• -Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d’emtricitabine sur 72 heures et 42’857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• -Il est recommandé de modifier l’intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’utilisation de Truvada est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• -Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la sécurité de l’emploi, l’activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
• +Les données pharmacocinétiques concernant la coadministration d'emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou de Truvada chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +L'augmentation de l'intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• +Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• +Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation de Truvada est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• +Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité de l'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
• -La pharmacocinétique de Truvada n’a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d’emploi de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. En conséquence, l’utilisation de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires et chez les patients infectés par le VIH.
• -Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n’était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d’emploi du ténofovir chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ayant pas été établie, l’utilisation de Truvada chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• - Normal (n= 8) Insuffisance hépatique
• - Modérée (n= 7) Sévère (n= 8)
• +La pharmacocinétique de Truvada n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires et chez les patients infectés par le VIH.
• +Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi du ténofovir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ayant pas été établie, l'utilisation de Truvada chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• + Insuffisance hépatique
• + Normal (n = 8) Modérée (n = 7) Sévère (n = 8)
• -Moyenne 2’050 2’310 (+13%) 2’740 (+34%)
• +Moyenne 2'050 2'310 (+13%) 2'740 (+34%)
• -Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
• -Une étude d’un mois chez le chien avec l’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport aux principes actifs administrés séparément.
• +Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
• +Une étude d'un mois chez le chien avec l'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport aux principes actifs administrés séparément.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec l’emtricitabine e le fumarate de ténofovir disoproxil n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec l'emtricitabine e le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul. L’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d’induction de mutation inverse (test d’Ames).
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a montré aucun potentiel cancérogène lors d’une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l’homme.
• +Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul.
• +L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
• +Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel cancérogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Conserver dans l’emballage original, à l’abri de l’humidité.
• -Le flacon est muni d’une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité.
• +Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.
• -Janvier 2014.
• +Février 2016.