• -Principes actifs: Emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil).
• -Excipients: Lactose monohydraté, Color.: Carmin d'indigo (E132), Excip. pro compresso obducto.
• +Principes actifs
• +Emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), cellulose microcristalline (E460), amidon prégélatinisé (sans gluten).
• +Enrobage: triacétine (E1518), hypromellose (E464), laque aluminique d'indigotine (E132), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
• +Un comprimé pelliculé de Truvada contient 5,7 mg sodium.
• +
• +Traitement d'une infection par le VIH-1
• +Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
• +Truvada, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque d'infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes à haut risque de contamination par le VIH-1.
• +(Pour les résultats de l'efficacité en fonction du sexe, voir «Efficacité clinique»).
• -Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• -Chez les patients ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Truvada peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• -
• +Truvada ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
• -La dose recommandée de Truvada est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
• -Truvada doit être pris avec un repas, car le fumarate de ténofovir disoproxil a une biodisponibilité pouvant être augmentée, par rapport à une prise à jeun, jusqu'à 35% lors de la prise avec un repas contenant peu ou beaucoup de graisses (voir «Pharmacocinétique»).
• -Si le traitement avec un des principes actifs de Truvada doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• -Enfants et adolescents
• -L'utilisation de Truvada n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
• -Patients âgés
• -Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Truvada à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• -L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +La dose recommandée de Truvada pour le traitement d'une infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-exposition est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
• +L'efficacité et la sécurité d'un schéma posologique non journalier (à la demande) en prophylaxie pré-exposition n'ayant pas été établies, un tel schéma posologique n'est pas recommandé.
• +Lors du traitement d'une infection par le VIH-1, si le traitement avec un des principes actifs de Truvada doit être arrêté ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité d'emploi de Truvada chez les personnes présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les personnes présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si le traitement avec Truvada est arrêté chez des patients infectés par le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale lors du traitement d'une infection par le VIH-1
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les personnes présentant une insuffisance rénale.
• -Insuffisance hépatique
• -La sécurité d'emploi de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Si le traitement avec Truvada est arrêté chez des patients coinfectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale lors de l'utilisation en prophylaxie pré-exposition (PrEP)
• +En raison des données disponibles limitées, Truvada ne doit pas être utilisé chez les personnes présentant une clairance de la créatine <60 ml/min.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Truvada à des personnes âgées de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de Truvada n'est pas recommandée chez les personnes en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
• +Mode d'administration
• +Chez les personnes ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Truvada peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• +Truvada doit être pris avec un repas, car le fumarate de ténofovir disoproxil a une biodisponibilité pouvant être augmentée, par rapport à une prise à jeun, jusqu'à 35% lors de la prise avec un repas contenant peu ou beaucoup de graisses (voir «Pharmacocinétique»).
• -·Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou des excipients.
• +·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• +·Utilisation en prophylaxie pré-exposition chez les personnes séropositives au VIH-1 ou de statut virologique VIH-1 inconnu.
• +
• -Truvada n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement de ces patients devra se faire avec une prudence particulière.
• -Truvada contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Truvada n'a pas été étudié chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Les personnes âgées de plus de 65 ans étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, la prudence est de mise dans l'utilisation de Truvada chez les personnes âgées.
• +Transmission du VIH
• +Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque d'une transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux directives nationales afin de prévenir toute transmission.
• +Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1
• +Truvada n'est pas toujours efficace pour la prévention d'une infection par le VIH-1. L'intervalle de temps jusqu'à ce que la protection soit efficace après le début du traitement par Truvada n'est pas connu.
• +Truvada doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition au VIH uniquement dans le cadre d'une stratégie globale de prévention d'une infection par le VIH-1, comprenant l'utilisation d'autres méthodes de prévention du VIH-1 (p.ex. usage correct et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage tous les 3 mois des autres infections sexuellement transmissibles).
• +Risque de résistance en cas d'infection par le VIH-1 non détectée
• +Pour réduire le risque d'infection par le VIH-1, Truvada ne doit être utilisé que chez les personnes dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir «Contre-indications»). Pendant l'utilisation de Truvada en prophylaxie pré-exposition, la séronégativité pour le VIH doit être confirmée au moins tous les 3 mois à l'aide d'un test antigène-anticorps. Après le diagnostic d'une infection sexuellement transmissible, il est recommandé d'effectuer un test de dépistage du VIH. Certaines personnes peuvent bénéficier d'examens et de conseils plus fréquents.
• +L'utilisation de Truvada seul ne constitue pas un traitement complet de l'infection par le VIH-1. Des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez des personnes présentant une infection par le VIH-1 non détectée, qui prenaient uniquement du Truvada.
• +Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l'on suspecte une exposition récente au VIH-1 (<1 mois), l'utilisation de Truvada doit être retardée d'au moins un mois et le statut VIH-1 négatif doit être reconfirmé avant de débuter une prophylaxie pré-exposition par Truvada.
• +Importance de l'observance
• +Il convient toutefois d'expliquer à intervalles réguliers aux personnes non infectées par le VIH-1 que le schéma posologique quotidien recommandé doit être strictement respecté. L'efficacité de Truvada dans la réduction du risque d'une infection par le VIH-1 est fortement corrélée à l'observance, comme cela a été démontré à l'aide des concentrations sanguines en principes actifs.
• +Patients atteints d'hépatite B (VHB) ou d'hépatite C (VHC)
• +Les patients infectés par le VIH-1 et atteints d'une hépatite chronique B ou C, qui sont traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• +Pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB ou le VHC, il convient de respecter les directives thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH.
• +En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez vous reporter également à l'information professionnelle respective de ces médicaments.
• +La sécurité et l'efficacité de Truvada n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Dans des études pharmacodynamiques l'emtricitabine et le ténofovir, individuellement et en association, ont fait preuve d'une activité contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Des expériences cliniques limitées indiquent que l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont une activité contre le VHB, lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'un traitement ART visant à contrôler l'infection par le VIH.
• +La sécurité et l'efficacité de Truvada dans la prophylaxie pré-exposition n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
• +Exacerbation après le traitement chez des patients infectés par le VHB
• +L'arrêt du traitement par Truvada chez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Truvada doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique ainsi que par des analyses biologique pendant encore plusieurs mois. Une reprise du traitement contre l'hépatite B peut s'avérer nécessaire. Chez les patients atteints de cirrhose ou de maladie hépatique avancée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique.
• +En raison du risque d'une exacerbation aiguë de l'hépatite après la fin du traitement, l'utilisation de Truvada pour la PrEP chez des patients infectés par le VHB ne doit s'effectuer qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques par un infectiologue, en incluant dans l'évaluation du rapport bénéfices/risques en particulier le risque d'une recrudescence de l'hépatite après arrêt de la PrEP.
• +Administration avec certain agents virostatiques contre l'hépatite C
• +Lors de l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir, il s'est avéré que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentaient, notamment avec un traitement concomitant du VIH qui contenait du fumarate de ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir et d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les bénéfices et risques potentiels d'une administration concomitante de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir et fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) doivent être considérés, en particulier chez les patients à risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir conjointement avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Maladie hépatique
• +La sécurité de Truvada n'a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, l'utilisation de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les patients infectés par le VIH-1 ayant une trouble de la function hépatique préexistante, y compris une hépatite active chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par ART et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En présence de signes d'une aggravation de la maladie hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• +Fonction rénale
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés lors de l'utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil dans le quotidien clinique (voir «Effets indésirables»).
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez toutes les personnes avant l'initiation du traitement par Truvada dans l'infection par le VIH-1 ou dans la prophylaxie préexposition. Chez les personnes ne présentant pas de facteurs de risque d'une insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite.
• +Chez les personnes présentant un risque d'une insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +Contrôle de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
• +Chez tous les patients ayant un taux de phosphate sérique <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine abaissée à <50 ml/min, qui reçoivent Truvada, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps la glycémie, la kaliémie et la glycosurie doivent être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Truvada doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une interruption du traitement par Truvada doit en outre être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine abaissée à <50 ml/min où un taux de phosphate sérique diminué à <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Une interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés
• +Le profil de sécurité rénal de Truvada n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement des intervalles entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et une efficacité insuffisante. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, dans un sous-groupe de patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine comprises entre 50 et 60 ml/min et ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec de l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques ainsi qu'une surveillance étroite de la fonction rénale sont nécessaires lorsque Truvada est utilisé chez des patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine <60 ml/min. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Truvada avec un intervalle prolongé entre les administrations. La prise de Truvada est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés, car la réduction nécessaire de la dose chez ces patients ne peut pas être obtenue avec l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Contrôle de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
• +Truvada n'a pas été étudié chez les personnes non infectées par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée dans cette population. Chez toutes les personnes ayant un taux de phosphate sérique <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou présentant une clairance de la créatinine abaissée à <60 ml/min, qui reçoivent Truvada pour la prophylaxie pré-exposition, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps une détermination de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie doit également être effectuée (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). Chez les personnes présentant une clairance de la créatinine abaissée à <60 ml/min ou un taux de phosphate sérique diminué à <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), une interruption de l'utilisation de Truvada doit être envisagée. Une interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +L'utilisation de Truvada doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent par des médicaments néphrotoxiques (p.ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine 2) (voir «Interactions»). Si la co-administration de Truvada avec d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Truvada est co-administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• +Un risque accru d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1 qui recevaient du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir «Interactions»). La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• +Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (p.ex. le cidofovir, un médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4, pourraient être modifiés en cas d'administration simultanée. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
• -Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• +Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH-1 lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• -Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients infectés par le VIH-1 qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
• -Fonction rénale
• -L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
• -Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Truvada ainsi que de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
• -Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• -Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés: Le profil rénal de sécurité d'emploi de Truvada n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et à une réponse insuffisante au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques est nécessaire lorsque Truvada est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Truvada avec un intervalle prolongé entre les administrations. L'utilisation de Truvada est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés car la réduction de la dose nécessaire chez ces patients ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez tous les patients traités par Truvada présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Truvada doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• -L'utilisation de Truvada doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association de Truvada et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• -Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Truvada est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• -Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont coadministrés. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• -Maladie hépatique
• -La sécurité d'emploi de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• -Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
• -Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• -Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients coinfectés par VHB.
• -En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Truvada n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une ART pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par Truvada chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients coinfectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Truvada doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Truvada. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
• -Administration de certains virostatiques de l'hépatite C:
• -En cas de co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de fumarate de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d'une co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir et de fumarate de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) devraient être pondérés, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir associé au fumarate de ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Truvada ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• -Transmission du VIH
• -Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• -
• +Truvada ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par le VIH-1 étant porteurs de mutation K65R prouvée, car la mutation K65R conduit à la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• -L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Truvada ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• +L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients infectés par VIH-1 qui reçoivent Truvada ou un autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec des maladies associées au VIH reste indispensable.
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont en particulier la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué; si necessaire un traitement doit être instauré.
• +Des maladies auto-immunes (comme p.ex. la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de l'apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
• -L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +Bien qu'une étiologie multifactorielle soit présumée (dont l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou sous traitement par ART au long cours. En cas d'apparition de troubles articulaires et d'arthralgies, de raideur articulaire ou de difficulté à se mouvoir, il est conseillé aux patients de consulter le médecin.
• -Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
• -Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• +Des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• +Traitement de l'infection par VIH-1
• +Dans une étude clinique contrôlée sur 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun associé à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, une légère diminution de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, la réduction de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport à la valeur initiale étaient significativement plus importantes dans le groupe de patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 la diminution de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche était significativement plus importante dans ce groupe. Il n'y avait cependant pas de risque accru de fractures ni aucun signe d'anomalies osseuses cliniquement pertinentes à la semaine 144.
• +Prophylaxie pré-exposition
• +Une légère diminution de la DMO a été observée dans des études cliniques réalisées auprès de personnes non infectées par le VIH-1. Dans une étude menée chez 498 hommes qui recevaient une prophylaxie journalière avec Truvada (n = 247), une variation moyenne de la DMO de -0,4% à -1,0% s'est manifestée au niveau de la hanche, de la colonne vertébrale, du col du fémur et du trochanter par rapport au placebo (n = 251) au cours de la période entre le début de l'étude et la semaine 24.
• +Excipients
• +Truvada contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Truvada est essentiellement «sans sodium».
• +Truvada contient 96 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -La co-administration n'est pas recommandée:
• -(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +La co-administration n'est pas recommandée
• +(Voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• -Didanosine: la co-administration de Truvuda et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
• +Didanosine: la co-administration de Truvada et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
• -Autres interactions:
• +Autres interactions
• -Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil , dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutégravir ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 65% (↑ 59 à ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 à ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 à ↑ 126) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 à ↑ 49) Velpatasvir: ASC: ↑ 142% (↑ 123 à ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 à ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 à ↑ 350) Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 à ↑ 61) Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 à ↑ 44) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 à ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 à↑ 48) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir de sofosbuvir/velpatasvir et atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 28% (↓ 34 à ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 à ↓ 29) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 à ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% (↑ 33 à ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 à ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 à↑ 59) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 65% (↑ 59 à ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 à ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 à ↑ 126) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 à ↑ 49) Velpatasvir: ASC: ↑ 142% (↑ 123 à ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 à ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 à ↑ 350) Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 à ↑ 61) Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 à ↑ 44) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 à ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 à ↑ 48) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir de sofosbuvir/velpatasvir et atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 28% (↓ 34 à ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 à ↓ 29) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 à ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% (↑ 33 à ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 à ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 à ↑ 59) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 à ↑ 48) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 à ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 à ↑ 79) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 à ↑ 48) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 à ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 à ↑ 79) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 34 à↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 à↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 à↑ 92) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)³ + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 38 à ↓ 22) Cmin: N/A GS-331007²: ASC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprévir: ASC: ↑ 143% (↑ 115 à ↑ 175) Cmax:↑ 72% (↑ 51 à ↑ 97) Cmin: ↑ 300% (↑ 244 à ↑ 365) Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% (↓ 42 à ↓ 26) Ritonavir: ASC: ↑ 45% (↑ 34 à ↑ 57) Cmax: ↑ 60% (↑ 47 à ↑ 75) Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% (↑ 32 à ↑ 46) Cmax: ↑ 48% (↑ 36 à ↑ 61) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 56) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 à ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 à ↑ 92) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 38 à ↓ 22) Cmin: N/A GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprévir: ASC: ↑ 143% (↑ 115 à ↑ 175) Cmax: ↑ 72% (↑ 51 à ↑ 97) Cmin: ↑ 300% (↑ 244 à ↑ 365) Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% (↓ 42 à ↓ 26) Ritonavir: ASC: ↑ 45% (↑ 34 à ↑ 57) Cmax: ↑ 60% (↑ 47 à ↑ 75) Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% (↑ 32 à ↑ 46) Cmax: ↑ 48% (↑ 36 à ↑ 61) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 56) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -³ Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires, afin d'atteindre des expositions au voxilaprévir qui sont attendues chez des patients infectés par le VHC.
• -Études conduites avec d'autres médicaments:
• +3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires, afin d'atteindre des expositions au voxilaprévir qui sont attendues chez des patients infectés par le VHC.
• +Études conduites avec d'autres médicaments
• -Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir. Étant donné que les analogues des nucléotides n'ont pas d'influence significative sur le système enzymatique P450, aucune adaptation posologique de l'emtricitabine n'est nécessaire en cas de co-administration avec le tipranavir.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir. Étant donné que les analogues des nucléotides n'ont pas d'influence significative sur le système enzymatique P450, aucun ajustement de la posologie de l'emtricitabine n'est nécessaire en cas de co-administration avec le tipranavir.
• -Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription de Truvada peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• +Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription de Truvada peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les personnes doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Infection par le VIH-1
• +
• -Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs de Truvada, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquents: neutropénie.
• -Occasionnels: anémie.
• -Système immunitaire
• -Fréquents: réaction allergique.
• -Indéterminés: angiœdème.
• +Prophylaxie pré-exposition
• +Aucun nouvel effet indésirable lié à Truvada n'a été identifié dans deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu Truvada une fois par jour en prophylaxie pré-exposition. La durée médiane du suivi des participants de l'étude était de 71 semaines et 87 semaines respectivement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras Truvada de l'étude iPrEX a été les céphalées (1%).
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs de Truvada chez des patients infectés par le VIH-1, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: neutropénie
• +Occasionnels: anémie
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réaction allergique
• +Indéterminés: angiœdème
• -Très fréquents: hypophosphatémie (12%).
• -Fréquents: hyperglycémie, hypertriglycéridémie.
• -Rares: acidose lactique.
• -Indéterminés: hypokaliémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquents: insomnie, rêves anormaux.
• -Système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (10%), sensations vertigineuses (13%).
• -Organes respiratoires
• -Très rares: dyspnée.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: diarrhée (23%), vomissements (10%), nausées (20%).
• -Fréquents: élévation de la lipase sérique, élévation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence.
• -Rares: pancréatite.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquents: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou d'alanine-aminotransférase (ALAT) ainsi qu'élévation de gammaglutamyltransférase (gamma-GT), hyperbilirubinémie.
• -Très rares: hépatite.
• -Indéterminés: stéatose hépatique.
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: urticaire, exanthème vésiculo-bulleux, exanthème pustuleux, exanthème maculopapuleux, prurit, exanthèmes et hyperpigmentation de la peau.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquents: élévation de la créatine kinase (10%).
• -Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie.
• +Très fréquents: hypophosphatémie (12%)
• +Fréquents: hyperglycémie, hypertriglycéridémie
• +Rares: acidose lactique
• +Indéterminés: hypokaliémie
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie, rêves anormaux
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (10%), sensations vertigineuses (13%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: dyspnée
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (23%), vomissements (10%), nausées (20%)
• +Fréquents: élévation de la lipase sérique, élévation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence
• +Rares: pancréatite
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartateaminotransférase (ASAT) et/ou d'alanine-aminotransférase (ALAT) ainsi qu'élévation de gammaglutamyltransférase (gamma-GT), hyperbilirubinémie
• +Très rares: hépatite
• +Indéterminés: stéatose hépatique
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: urticaire, exanthème vésiculo-bulleux, exanthème pustuleux, exanthème maculopapuleux, prurit, exanthèmes et hyperpigmentation de la peau
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: élévation de la créatine kinase (10%)
• +Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Rares: défaillance rénale (aiguë et chronique), tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie, protéinurie.
• -Très rares: nécrose tubulaire aiguë.
• -Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, polyurie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: défaillance rénale (aiguë et chronique), tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie, protéinurie
• +Très rares: nécrose tubulaire aiguë
• +Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, polyurie
• -Fréquents: douleur, asthénie.
• +Fréquents: douleur, asthénie
• +Description de certains effets indésirables
• -Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale rénale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale rénale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
• +En cas de surdosage, la personne devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
• -Code ATC: J05AR03
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +J05AR03
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Résistance: Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Truvada doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
• +Résistance
• +In vitro: Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Truvada doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
• -Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
• -·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
• +Traitement in vivo du VIH-1: Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
• +·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant toutes les personnes du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à celles du groupe lamivudine/zidovudine).
• -·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
• -Expérience clinique
• +Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
• +Prophylaxie pré-exposition in vivo
• +Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques, (iPrEX et Partners PrEP), ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d'acides aminés (à savoir K65R, K70E, M184V et M184I) susceptibles de conférer une résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude. Les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude. Il s'agissait de deux sujets sur deux dans le bras Truvada et d'un des 8 sujets du bras placebo.
• +Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l'étude. Au moment de l'inclusion dans l'étude quatorze personnes avaient une infection à VIH aiguë. Une mutation de résistance du virus IH a été détectée chez 2 de celles-ci: la mutation K65R chez 1 des 5 sujets dans le bras recevant 245 mg de ténofovir disoproxil et la mutation M184V (liée à une résistance à l'emtricitabine) chez 1 sujet sur 3 dans le bras recevant Truvada.
• +Efficacité clinique
• +Traitement d'une infection par le VIH-1
• - GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
• - Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/ éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/ éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz
• + GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
• +Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz
• -TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
• -a: Test Van Elteren
• +TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
• +a Test Van Elteren
• +Prophylaxie pré-exposition
• +L'étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l'administration de Truvada ou d'un placebo chez 2499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH-1, ayant des relations sexuelles avec des hommes et étant considérés comme présentant un haut risque d'infection par le VIH. Les sujets ont été suivis sur une période de 4237 personnes-années. Les caractéristiques à l'inclusion sont résumées dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Population de l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
• + Placebo (n = 1248) Truvada n = 1251)
• +Âge (années), moyenne (ET) 27 (8,5) 27 (8,6)
• +Groupe ethnique, n (%)
• +Noirs/Afro-américains 97 (8) 117 (9)
• +Blancs 208 (17) 223 (18)
• +Métis/Autres 878 (70) 849 (68)
• +Asiatiques 65 (5) 62 (5)
• +Hispaniques/Latino-américains, n (%) 906 (73) 900 (72)
• +Facteurs de risque sexuels lors de la sélection
• +Nombre de partenaires au cours des 12 semaines précédentes, moyenne (ET) 18 (43) 18 (35)
• +RARNP au cours des 12 semaines précédentes, n (%) 753 (60) 732 (59)
• +RARNP avec partenaires VIH+ (ou à statut inconnu) au cours des 6 mois précédents, n (%) 1009 (81) 992 (79)
• +Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois précédents, n (%) 510 (41) 517 (41)
• +Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, n (%) 32 (3) 23 (2)
• +Séroréactivité pour la syphilis, n (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)
• +Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, n (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37)
• +Leucocyte estérase positive dans les urines, n (%) 22 (2) 23 (2)
• +
• +RARNP = rapport anal réceptif non protégé
• +Les incidences d'une séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 4. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de principes actifs (tableau 5).
• +Tableau 4: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
• + Placebo Truvada Valeur de pa, b
• +Analyse intention de traiter modifiée (ITTm)
• +Séroconversions/n 83/1217 48/1224 0,002
• +Réduction du risque relatif (IC à 95%)b 42% (18%; 60%)
• +RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm
• +Séroconversions/n 72/753 34/732 0,0349
• +Réduction du risque relatif (IC à 95%)b 52% (28%; 68%)
• +
• +a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
• +b La réduction du risque relatif a été calculée pour la population ITTm d'après l'incidence de séroconversion, c.-à-d. survenant après l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de l'étude).
• +Tableau 5: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins appariés)
• +Cohorte Principe actif détecté Principe actif non détecté Réduction du risque relatif (IC bilatéral à 95%)a
• +Sujets VIH-positifs 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%; 99%)
• +Sujets VIH-négatifs appariés 63 (44%) 81 (56%) —
• +
• +a La réduction du risque relatif a été calculée à l'aide de l'incidence de la séroconversion (après l'inclusion) dans le cadre de la phase de traitement en double aveugle et pendant la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de principe actif ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe Truvada.
• +Dans l'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) Truvada, 245 mg de ténofovir disoproxil et un placebo ont été comparés au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4758 sujets non infectés par le VIH-1 provenant du Kenya ou de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis sur une période de 7830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l'inclusion sont récapitulées dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Population de l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• + Placebo (n = 1584) Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) 245 mg (n = 1584) Truvada (n = 1579)
• +Âge (années), médiane (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40)
• +Sexe, n (%)
• +Hommes 963 (61) 986 (62) 1013 (64)
• +Femmes 621 (39) 598 (38) 566 (36)
• +Caractéristiques importantes du couple, n (%) ou médiane (Q1, Q3)
• +Sujet marié à son/sa partenaire 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)
• +Nombre d'années de vie commune 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0)
• +Nombre d'années depuis la connaissance du statut discordant 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)
• +
• +L'incidence de la séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 7. Le taux de la séroconversion pour le VIH-1 s'élevait à 0,24/100 personnes-années de l'exposition à Truvada chez les hommes et la réduction du risque relatif s'élevait à 84%. Chez les femmes le taux de la séroconversion pour le VIH-1 s'élevait à 0,95/100 personnes-années de l'exposition à Truvada et la réduction du risque relatif s'élevait à 66%. L'efficacité était fortement corrélée à l'observance; cela a été déterminé à l'aide de la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires du principe actif. L'efficacité était supérieure chez les participants d'une sous-étude qui avaient reçu un accompagnement actif en matière d'observance (voir tableau 8).
• +Tableau 7: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• + Placebo Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) 245 mg (n = 1584) Truvada
• +Séroconversions/na 52/1578 17/1579 13/1576
• +Incidence pour 100 personnes-années (IC à 95%) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85)
• +Réduction du risque relatif (IC à 95%) — 67% (44%; 81%) 75% (55%; 87%)
• +
• +a La réduction du risque relatif a été calculé pour la cohorte ITTm à l'aide de l'incidence du Hazard ratio (après l'inclusion).
• +Tableau 8: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• +Quantification du médicament de l'étude Nombre avec ténofovir détecté/nombre total d'échantillons (%) Risque estimé pour la protection contre le VIH-1: Détection versus Pas de détection du ténofovir
• + Cas Cohorte Réduction du risque relatif (IC à 95%) Valeur de p
• +Groupe FTC/TDFa 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%; 98%) 0,002
• +Groupe TDFa 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86% (67%; 95%) <0,001
• +Sous-étude sur l'observance Participants à la sous-étude sur l'observanceb Réduction du risque relatif (IC à 95%) Valeur de p
• +Placebo Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) 245 mg +Truvada
• +Séroconversions/nb 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) 100% (87%; 100%) <0,001
• +
• +a «Cas» = séroconvertis pour le VIH; «Cohorte» = 100 sujets randomisés chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et Truvada. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à Truvada.
• +b Les participants à la sous-étude ont été surveillés activement, p.ex. ont bénéficié d'un accompagnement par des visites inopinées à domicile et un contrôle des comprimés, et eu égard à une amélioration de l'observance.
• -Elimination
• +Élimination
• -Age, sexe et origine ethnique
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et origine ethnique
• -Insuffisance rénale
• -Les données pharmacocinétiques concernant la coadministration d'emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou de Truvada chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• -L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• -L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• -L'augmentation de l'intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• -Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• -Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation de Truvada est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• -Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité de l'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
• -Insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique de Truvada n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires et chez les patients infectés par le VIH.
• -Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi du ténofovir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ayant pas été établie, l'utilisation de Truvada chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• - Insuffisance hépatique
• - Normal (n = 8) Modérée (n = 7) Sévère (n = 8)
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de Truvada n'a pas été étudiée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi de Truvada chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de Truvada chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les personnes saines et chez les patients infectés par le VIH.
• +Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des personnes non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi du ténofovir chez les personnes atteints d'insuffisance hépatique n'ayant pas été établie, l'utilisation de Truvada chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• + Normal (n = 8) Insuffisance hépatique
• +Modérée (n = 7) Sévère (n = 8)
• -Moyenne 2'050 2'310 (+13%) 2'740 (+34%)
• +Moyenne 2050 2310 (+13%) 2740 (+34%)
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les données pharmacocinétiques concernant la coadministration d'emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou de Truvada chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des personnes non infectées par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les personnes ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les personnes atteintes respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) et 15 985 ng•h/ml (45%) chez les personnes présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +L'augmentation de l'intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• +Chez des personnes présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42 857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• +Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations de Truvada chez les patients infectés par le VIH-1, dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation de Truvada est contre-indiquée chez les patients infectés par le VIH-1 et ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• +Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité de l'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
• +Truvada n'a pas été étudié chez les personnes non infectées par le VIH-1 et ayant une clairance de la créatinine <60 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Emtricitabine:
• -Sur la base des études classiques relatives à la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas de prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur les fonctions de reproduction/toxicité spécifique du développement, les données non cliniques concernant l'emtricitabine ne montrent pas de risques particuliers pour les humains.
• -Fumarate de ténofovir disoproxil:
• +Emtricitabine
• +Sur la base des études classiques relatives à la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas de prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement, les données non cliniques concernant l'emtricitabine ne montrent pas de risques particuliers pour les humains.
• +Fumarate de ténofovir disoproxil
• -Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil au-dessus de ou dans la plage thérapeutique humaine, menées chez le rat, le chien et le singe, ont montré une toxicité en ce qui concerne les os et les reins et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
• -Toxicité sur les fonctions de reproduction
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec le fumarate de ténofovir disoproxil n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil au-dessus de ou dans la plage thérapeutique humaine, menées chez le rat, le chien et le singe, ont montré une toxicité en ce qui concerne les os et les reins et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement menées avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a montré aucun potentiel cancérogène lors d’une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l’homme.
• +Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel cancérogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• -Dans une étude d'un mois chez le chien, l’association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas montré d'exacerbation des effets toxiques en comparaison des principes actifs administrés séparément.
• -L’association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a donné des résultats positifs dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul.
• -L’association d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d’induction de mutation inverse (test d’Ames).
• +Dans une étude d'un mois chez le chien, l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas montré d'exacerbation des effets toxiques en comparaison des principes actifs administrés séparément.
• +L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a donné des résultats positifs dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul.
• +L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité.
• -Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.
• -Août 2018.
• +Janvier 2020.