• -Chez les patients naïfs de traitement débutant un traitement par Invirase, la dose initiale recommandée d'Invirase est de 500 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant les 7 premiers jours du traitement. Après 7 jours, la dose recommandée est de 1000 mg d'Invirase deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• -Les patients passant directement d'un traitement par un autre inhibiteur de la protéase associé au ritonavir ou d'un traitement par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse à Invirase sans période de lavage doivent commencer et poursuivre le traitement à la dose standard recommandée de 1000 mg d'Invirase deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• +Les comprimés pelliculés sont à avaler sans croquer. L'administration simultanée avec le ritonavir s'effectue dans les deux heures suivant un repas (cf. «pharmacocinétique»).
• +Patients naïfs de traitement
• +Chez les patients naïfs de traitement débutant un traitement par Invirase/Ritonavir, la dose initiale recommandée d'Invirase est de 500 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant les 7 premiers jours du traitement. Après 7 jours, la dose recommandée est de 1000 mg d'Invirase deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• +Passage d'un autre traitement à Invirase
• +Les patients passant directement d'un traitement par un autre inhibiteur de la protéase associé au ritonavir ou d'un traitement par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse à Invirase (NNRTI), sauf rilpivirine (cf. «Contre-indications»), sans période de lavage doivent commencer et poursuivre le traitement à la dose standard recommandée de 1000 mg d'Invirase deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• -Tableau 1. Médicaments contre-indiqués en association avec Invirase (inhibiteur du CYP3A4, entre autres)
• -Classe de médicaments Médicaments de cette classe contre-indiqués avec Invirase Effet indésirable
• -Antagoniste des récepteurs alpha-1 adrénergiques Alfuzosine Des augmentations des concentrations d’alfuzosine potentielles peuvent induire une hypotension
• +Tableau 1: Exemples de médicaments contre-indiqués en association avec Invirase (inhibiteur du CYP3A4, entre autres)
• +Classe de médicaments Exemples de médicaments de cette classe contre-indiqués avec Invirase Effet indésirable
• +Antagoniste des récepteurs alpha-1 adrénergiques Alfuzosine Des augmentations des concentrations d'alfuzosine potentielles peuvent induire une hypotension et conduire à des troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels.
• +Antipsychotiques Lurasidone Pimozide clozapine halopéridol chlorpromazine sertindole thioridazine ziprasidone Quétiapine Réactions potentiellement graves et/ou mortelles Troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels ou sédation accrue, coma Toxicité renforcée en association avec la quétiapine
• +NNRTI Rilpivirine: passage de la rilpivirine à Invirase et utilisation simultanée Troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels
• -Neuroleptiques Pimozide, clozapine, halopéridol chlorpromazine, sertindole, thioridazine, ziprasidone Quétiapine Troubles du rythme potentiellement fatals ou sédation accrue, coma Toxicité liée à la quétiapine accrue
• +Inhibiteurs de la tyrosine kinase dasatinib sunitinib Troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels
• -Tableau 2. Médicaments (inducteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine p) contre-indiqués en association avec Invirase boosté par le ritonavir (substrats du CYP3A4 et de la glycoprotéine p)
• +Tableau 2: Médicaments (inducteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine p) contre-indiqués en association avec Invirase boosté par le ritonavir (substrats du CYP3A4 et de la glycoprotéine p)
• +Veuillez consulter les informations professionnelles complètes sur ritonavir concernant les précautions supplémentaires. Invirase n'est pas recommandé en utilisation conjointe avec un autre amplificateur pharmacocinétique (p.ex. cobicistate), car les recommandations posologiques n'ont pas été déterminées.
• +
• -Invirase peut interagir avec d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp et influencer leur pharmacocinétique, c'est pourquoi il faut l'utiliser avec prudence. Les médicaments qui interagissent avec le saquinavir de manière connue ou potentielle sont énumérés dans le tableau 3 du paragraphe «Interactions».
• +Invirase peut interagir avec d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp et influencer leur pharmacocinétique, c'est pourquoi il faut l'utiliser avec prudence. Des exemples de médicaments qui interagissent avec le saquinavir de manière connue ou potentielle sont énumérés dans les rubriques «Interactions» (tableau 3) et «Contre-indications».
• -Le ritonavir peut influer sur la pharmacocinétique d'autres médicaments car il s'agit d'un puissant inhibiteur du CYP3A4, du CYP2D6 et de la P-gp et est par ailleurs un inducteur enzymatique de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450.
• -Dans une étude clinique, le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) n'a provoqué aucune augmentation de l'exposition pharmacocinétique au saquinavir lorsque celui-ci était utilisé sous forme d'Invirase boostée par le ritonavir, ce qui permet de conclure que l'ajout d'un second inhibiteur du CYP3A4 au traitement n'augmente pas davantage les concentrations plasmatiques de saquinavir. Lors de l'utilisation concomitante d'Invirase et d'inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance clinique du patient est toutefois recommandée. Lorsque ces médicaments sont utilisés avec le saquinavir, une surveillance de la toxicité du saquinavir doit avoir lieu le cas échéant.
• +Dans une étude clinique, le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) n'a provoqué aucune augmentation de l'exposition pharmacocinétique au saquinavir lorsque celui-ci était utilisé sous forme d'Invirase boostée par le ritonavir, ce qui permet de conclure que l'ajout d'un second inhibiteur du CYP3A4 au traitement n'augmente pas davantage les concentrations plasmatiques de saquinavir. Lors de l'utilisation concomitante d'Invirase et d'inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance clinique du patient est toutefois recommandée concernant la toxicité du saquinavir.
• +Ritonavir peut influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments parce qu'il est un inhibiteur puissant du CYP3A4, du CYP2D6 et de la P-gp et qu'il est en outre un inducteur enzymatique de plusieurs iso-enzymes du cytochrome-P450.
• -Tableau 3. Exemples d'interactions connues ou attendues
• +Tableau 3: Exemples d'interactions connues ou attendues
• -Zalcitabine et/ou zidovudine ·Aucune étude d'interaction pharmacocinétique utilisant le saquinavir boosté avec le ritonavir n'a été menée. ·L'utilisation de saquinavir non boosté associé à la zalcitabine et/ou la zidovudine a été étudiée chez l'adulte. L'absorbtion, la distribution et l'élimination du médicament demeurent inchangées lors de l'utilisation concomitante. ·En raison des différentes voies métaboliques et d'élimination, une interaction avec la zalcitabine est improbable. ·Aucune adaptation posologique nécessaire.
• -Didanosine dose unique de 400 mg (capsules de gélatine molle de saquinavir-/ritonavir 1600/100 mg tous les jours pendant 2 semaines, chez huit volontaires sains) AUC du saquinavir ↓ 30% Cmax du saquinavir ↓ 25% Cmin du saquinavir ↔ ·Pertinence clinique inconnue ·Aucune adaptation posologique nécessaire.
• +Zalcitabine et/ou zidovudine ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·L'utilisation de saquinavir non boosté associé à la zalcitabine et/ou la zidovudine a été étudiée chez l'adulte. L'absorbtion, la distribution et l'élimination du médicament demeurent inchangées lors de l'utilisation concomitante. ·Une interaction avec la zalcitabine est peu probable en raison de différentes voies de métabolisation et d'élimination ·Aucune adaptation posologique nécessaire.
• +Didanosine dose unique de 400 mg (capsules de gélatine molle de saquinavir/ritonavir 1600/100 mg tous les jours pendant 2 semaines, chez huit volontaires sains) AUC du saquinavir ↓ 30% Cmax du saquinavir ↓ 25% Cmin du saquinavir ↔ ·Pertinence clinique inconnue ·Aucune adaptation posologique nécessaire.
• -Delavirdine ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·Concernant cette association, il n'existe que des données de sécurité limitées et aucune donnée d'efficacité. ·Avec AUC du saquinavir ↑ 348%. ·Au cours d'une petite étude préliminaire, 13% des sujets ont montré des augmentations des enzymes hépatiques (6% de grade 3 ou 4) dans les premières semaines d'utilisation de l'association delavirdine et saquinavir. ·Si cette association est prescrite, il faut procéder à des contrôles fréquents à la recherche d'altérations des cellules hépatiques. ·Utilisation concomitante uniquement si le bénéfice l'emporte sur le risque.
• -Éfavirenz 600 mg par jour saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (n=32) saquinavir ↔ éfavirenz ↔ Aucune adaptation posologique nécessaire.
• +Delavirdine ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·Concernant cette association, il n'existe que des données de sécurité limitées et aucune donnée d'efficacité. ·Avec AUC du saquinavir non boosté ↑ 348%. ·Au cours d'une petite étude préliminaire, 13% des sujets ont montré des augmentations des enzymes hépatiques (6% de grade 3 ou 4) dans les premières semaines d'utilisation de l'association delavirdine et saquinavir. ·Si cette association est prescrite, il faut procéder à des contrôles fréquents à la recherche d'altérations des cellules hépatiques. ·Utilisation concomitante uniquement si le bénéfice l'emporte sur le risque.
• +Éfavirenz 600 mg par jour saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (n=32) saquinavir ↔ éfavirenz ↔ ·Aucune adaptation posologique nécessaire. ·Il existe des données limitées en faveur de l'utilisation du saquinavir avec l'éfavirence conjointement avec ritonavir
• -Indinavir indinavir 800 mg trois fois par jour (capsules de gélatine molle de saquinavir 600-1200 mg, dose unique) six volontaires sains Le ritonavir faiblement dosé augmente la concentration de l'indinavir. Saquinavir non boosté AUC du saquinavir ↑ 4,6 - 7,2 fois concentration plasmatique de l'indinavir ↔ ·Des concentrations élevées d'indinavir peuvent induire des lithiases rénales.. ·Aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'existe concernant cette association. ·Les doses adéquates de l'association n'ont pas été communiquées.
• +Indinavir indinavir 800 mg trois fois par jour (capsules de gélatine molle de saquinavir 600-1200 mg, dose unique) six volontaires sains Le ritonavir faiblement dosé augmente la concentration de l'indinavir. Saquinavir non boosté AUC du saquinavir ↑ 4,6 - 7,2 fois concentration plasmatique de l'indinavir ↔ Pour cette combinaison, il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité. ·Des concentrations élevées d'indinavir peuvent induire des lithiases rénales. ·Les doses adéquates de l'association n'ont pas été communiquées.
• -Nelfinavir 1250 mg deux fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) doses réitérées de saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour) nelfinavir (1250 mg deux fois par jour) chez 12 patients infectés par le VIH. AUC du saquinavir ↑ 13% (IC 90%: 27↓ - 74↑) Cmax du saquinavir ↑ 9% (IC 90%: 27↓ - 61↑) L'association n'est pas recommandée
• -Ritonavir 100 mg deux fois par jour(saquinavir 1000 mg deux fois par jour) saquinavir ↑ ritonavir ↔ (voir «Pharmacocinétique»). ·L'association thérapeutique autorisée est de 1000 mg de saquinavir deux fois par jour et ritonavir 100 mg deux fois par jour. ·Des doses supérieures de ritonavir sont liées à une augmentation de la fréquence des événements indésirables. ·Dans certains cas, l'utilisation concomitante de saquinavir et de ritonavir induisait des événements indésirables sévères, principalement une acido-cétose diabétique et des troubles hépatiques, surtout chez des patients présentant déjà maladie hépatique.
• +Nelfinavir 1250 mg deux fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) doses réitérées de saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour) nelfinavir (1250 mg deux fois par jour) chez 12 patients infectés par le VIH. AUC du saquinavir ↑ 13% (IC 90%: 27↓ - 74↑) Cmax du saquinavir ↑ 9% (IC 90%: 27↓ - 61↑) L'association n'est pas recommandée
• +Ritonavir 100 mg deux fois par jour(saquinavir 1000 mg deux fois par jour) saquinavir ↑ ritonavir ↔ (voir «Pharmacocinétique»). Des doses relativement élevées de ritonavir entraînent une fréquence accrue des événements indésirables. Dans certains cas, l'utilisation conjointe de saquinavir et de ritonavir a conduit à de graves événements indésirables, principalement à l'acidocétose diabétique et à des troubles hépatiques, principalement chez les patients atteints d'une hépatopathie préexistante. ·L'association thérapeutique autorisée est de 1000 mg de saquinavir deux fois par jour et ritonavir 100 mg deux fois par jour. ·Des doses supérieures de ritonavir sont liées à une augmentation de la fréquence des événements indésirables. ·Dans certains cas, l'utilisation concomitante de saquinavir et de ritonavir induisait des événements indésirables sévères, principalement une acido-cétose diabétique et des troubles hépatiques, surtout chez des patients présentant déjà maladie hépatique.
• -Ibutilide Aucune étude n'a été menée mais aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue. Utiliser avec prudence en raison des troubles du rythme cardiaque potentiels.
• +Ibutilide L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. Aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue. Utiliser avec prudence en raison des troubles du rythme cardiaque potentiels.
• -Antidépresseurs tricycliques (p.ex. amitriptyline, imipramine) clomipramine Maprotiline Invirase/ritonavir peut augmenter la concentration des antidépresseurs tricycliques. En cas d'utilisation d'antidépresseurs tricycliques, une surveillance des taux thérapeutiques est recommandée.
• -Néfazodone ·L'interaction avec Inviraseritonavir n'a pas été étudiée. ·La néfazodone inhibe le CYP3A4. La concentration de saquinavir peut être augmentée. Une surveillance à la recherche d'une toxicité du saquinavir est recommandée.
• +Antidépresseurs tricycliques (p.ex. amitriptyline, imipramine) clomipramine Maprotiline Invirase/ritonavir peut augmenter la concentration des antidépresseurs tricycliques. En cas d'utilisation d'antidépresseurs tricycliques, une surveillance des taux thérapeutiques est recommandée.
• +Néfazodone ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·La néfazodone inhibe le CYP3A4. La concentration de saquinavir peut être augmentée. À utiliser avec prudence en raison des éventuels troubles du rythme cardiaque. Une surveillance clinique à la recherche d'une toxicité du saquinavir est recommandée.
• -Acide fusidique ·L'interaction avec Invirase n'a pas été étudiée. ·L'utilisation concomitante d'acide fusidique et d'Invirase/ritonavir peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques de saquinavir/ritonavir. En raison de la possibilité d'une toxicité bilatérale renforcée, l'utilisation concomitante d'acide fusidique et de saquinavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• -Antibiotiques du groupe streptogramines (Quinupristine/dalfopristine) ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·Les antibiotiques de groupe streptogramines tels que quinupristine/dalfopristine inhibent le CYP3A4 et peuvent induire une augmentation de la concentration du saquinavir non boosté. ·Une surveillance clinique à la recherche d'une toxicité du saquinavir est recommandée. ·Utiliser avec prudence en raison des troubles du rythme cardiaque potentiels.
• -Pentamidine sparfloxacine ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée.
• +Acide fusidique ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·L'utilisation concomitante d'acide fusidique et d'Invirase/ritonavir peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques de saquinavir/ritonavir. En raison de la possibilité d'une toxicité bilatérale renforcée, l'utilisation concomitante d'acide fusidique et de saquinavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• +Antibiotiques du groupe streptogramines (Quinupristine/dalfopristine) ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·Les antibiotiques de groupe streptogramines tels que quinupristine/dalfopristine inhibent le CYP3A4 et peuvent induire une augmentation de la concentration du saquinavir non boosté. ·Une surveillance clinique à la recherche d'une toxicité du saquinavir est recommandée.
• +pentamidine sparfloxacine ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·Utiliser avec prudence en raison des troubles du rythme cardiaque potentiels.
• -Kétoconazole 200 mg tous les jours (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) AUC du saquinavir ↔ Cmax du saquinavir ↔ AUC du ritonavir ↔ Cmax du ritonavir ↔ AUC du kétoconazole ↑ 168% (IC 90% 146%-193%) Cmax du kétoconazole ↑ 45% (IC 90% 32%-59%) ·Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'association de saquinavir/ritonavir à ≤ 200 mg de kétoconazole par jour. ·Des doses élevées de kétoconazole (>200 mg/jour) ne sont pas recommandées.
• -Itraconazole ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·L'itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Une interaction est possible. Une surveillance clinique à la recherche d'une toxicité du saquinavir est recommandée.
• -Fluconazole/miconazole ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·Les deux principes actifs inhibent le CYP3A4 et peuvent induire une augmentation de la concentration plasmatique de saquinavir. Une surveillance clinique à la recherche d'une toxicité du saquinavir est recommandée.
• -Antituberculeux
• -Rifabutine 150 mg tous les 3 jours (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) chez des volontaires sains AUC0-12 du saquinavir ↓ 13% (IC 90%: 31↓ - 9↑) Cmax du saquinavir ↓ 15% (IC 90%: 32↓ - 7↑) AUC0-12 du ritonavir↔ (IC 90%: 10↓ - 9↑) Cmax du ritonavir↔ (IC 90%: 8↓ - 7↑) fraction active de rifabutine * AUC0-72 ↑ 134% (IC 90% 109%-162%) fraction active de rifabutine* Cmax ↑ 130% (IC 90% 98%-167%) AUC0-72 de la rifabutine ↑ 53% (IC 90% 36%-73%) Cmax de la rifabutine↑ 86% (IC 90% 57%-119%) * somme de la rifabutine et du métabolite 25-Odésacétylrifabutine ·Lors de l'utilisation en association à Invirase, une adaptation de la dose de rifabutine est recommandée (150 mg un jour sur deux). ·La dose recommandée de rifabutine est cependant de 150 mg un jour sur deux lors de l'utilisation de la rifabutine en association avec Invirase boosté par le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) chez les patients infectés par le VIH pour le traitement/la prévention de la tuberculose/des infections à Mycobacterium avium complex afin d'éviter une résistance à la rifabutine. Ceci se base sur des calculs et des pronostics concernant des inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir, y compris Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour en association avec la rifabutine 150 mg une fois tous les trois ou tous les quatre jours, qui ont été adaptés à une dose de rifabutine de 150 mg tous les deux jours. ·En raison d'une élévation attendue de l'exposition à la rifabutine, une surveillance à la recherche d'une neutropénie et des enzymes hépatiques est recommandée. Les données concernant l'utilisation de saquinavir et d'éfavirenz associés au ritonavir sont limitées. ·Il faut être particulièrement attentif à la survenue potentielle d'une uvéite. En cas de suspicion d'uvéite, consulter un opthalmologue.
• +Kétoconazole 200 mg tous les jours (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) AUC du saquinavir ↔ Cmax du saquinavir ↔ AUC du ritonavir ↔ Cmax du ritonavir ↔ AUC du kétoconazole ↑ 168% (IC 90% 146%-193%) Cmax du kétoconazole ↑ 45% (IC 90% 32%-59%) ·Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'association de saquinavir/ritonavir à ≤ 200 mg de kétoconazole par jour. ·Des doses élevées de kétoconazole (>200 mg/jour) ne sont pas recommandées.
• +Itraconazole ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·L'itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Une interaction est possible. À utiliser avec prudence en raison des éventuels troubles du rythme cardiaque. Une surveillance clinique à la recherche d'une toxicité du saquinavir est recommandée.
• +Fluconazole/miconazole ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·Les deux principes actifs inhibent le CYP3A4 et peuvent induire une augmentation de la concentration plasmatique de saquinavir. À utiliser avec prudence en raison des éventuels troubles du rythme cardiaque. Une surveillance clinique à la recherche d'une toxicité du saquinavir est recommandée.
• +Principes actifs antimycobactériens
• +Rifabutine 150 mg tous les 3 jours (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) chez des volontaires sains AUC0-12 du saquinavir ↓ 13% (IC 90%: 31↓ - 9↑) Cmax du saquinavir ↓ 15% (IC 90%: 32↓ - 7↑) AUC0-12 du ritonavir↔ (IC 90%: 10↓ - 9↑) Cmax du ritonavir↔ (IC 90%: 8↓ - 7↑) fraction active de rifabutine * AUC0-72 ↑ 134% (IC 90% 109%-162%) fraction active de rifabutine* Cmax ↑ 130% (IC 90% 98%-167%) AUC0-72 de la rifabutine ↑ 53% (IC 90% 36%-73%) Cmax de la rifabutine↑ 86% (IC 90% 57%-119%) * somme de la rifabutine et du métabolite 25-Odésacétylrifabutine ·Lors de l'utilisation en association à Invirase, une adaptation de la dose de rifabutine est recommandée (150 mg un jour sur deux). ·La dose recommandée de rifabutine est cependant de 150 mg un jour sur deux lors de l'utilisation de la rifabutine en association avec Invirase boosté par le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) chez les patients infectés par le VIH pour le traitement /la prévention de la tuberculose/des infections à Mycobacterium avium complex afin d'éviter une résistance à la rifabutine. Ceci se base sur des calculs et des pronostics concernant des inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir, y compris Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour en association avec la rifabutine 150 mg une fois tous les trois ou tous les quatre jours, qui ont été adaptés à une dose de rifabutine de 150 mg tous les deux jours. ·En raison d'une élévation attendue de l'exposition à la rifabutine, une surveillance à la recherche d'une neutropénie et des enzymes hépatiques est recommandée. Les données concernant l'utilisation de saquinavir et d'éfavirenz associés au ritonavir sont limitées. ·Il faut être particulièrement attentif à la survenue potentielle d'une uvéite. En cas de suspicion d'uvéite, consulter un opthalmologue.
• +Dapsone ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·L'utilisation de saquinavir/ribavirine conjointement avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par la voie du CYP3A4, peut conduire à des concentrations plasmatiques élevées de ces médicaments. ·Les associations médicamenteuses devraient être administrées avec prudence.
• +
• -Propionate de fluticasone 50 µg quatre fois par jour en intranasal (ritonavir 100 mg deux fois par jour) budésonide Propionate de fluticasone ↑ ·Cortisol intrinsèque ↓ 86% (IC 90% 82% - 89%) En cas d'inhalation du propionate de fluticasone, des effets puissants sont à attendre le cas échéant. ·Une exposition systémique au fluticasone ou au budésonide a été rapportée lors de l'administration par inhalation orale ou par application intranasale d'une de ces substances de manière concomitante à du ritonavir faiblement dosé. ·Plusieurs cas de maladie de Cushing en lien avec cette interaction sont décrits dans la littérature. ·Il faut envisager de passer à la béclométasone les patients qui ont besoin d'un traitement de corticoïdes par inhalation ou par voie intranale. ·L'utilisation d'Invirase/ritonavir associé au propionate de fluticasone et à d'autres corticoïdes n'est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels du traitement ne soient supérieurs au risque d'effets systémiques des corticostéroïdes. ·Il faut envisager une diminution de la dose de glucocorticoïdes sous surveillance stricte des effets locaux et systémiques ou un passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. béclométasone). ·Lors d'un sevrage des glucocorticoïdes, il convient, le cas échéant, de procéder à une diminution progressive sur un intervalle prolongé.
• +Propionate de fluticasone 50 µg quatre fois par jour en intranasal (ritonavir 100 mg deux fois par jour) budésonide Propionate de fluticasone ↑ ·Cortisol intrinsèque ↓ 86% (IC 90% 82%-89%) En cas d'inhalation du propionate de fluticasone, des effets puissants sont à attendre le cas échéant. ·Une exposition systémique au fluticasone ou au budésonide a été rapportée lors de l'administration par inhalation orale ou par application intranasale d'une de ces substances de manière concomitante à du ritonavir faiblement dosé. ·Plusieurs cas de maladie de Cushing en lien avec cette interaction sont décrits dans la littérature. ·Il faut envisager de passer à la béclométasone les patients qui ont besoin d'un traitement de corticoïdes par inhalation ou par voie intranale. ·L'utilisation d'Invirase/ritonavir associé au propionate de fluticasone et à d'autres corticoïdes n'est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels du traitement ne soient supérieurs au risque d'effets systémiques des corticostéroïdes. ·Il faut envisager une diminution de la dose de glucocorticoïdes sous surveillance stricte des effets locaux et systémiques ou un passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. béclométasone). ·Lors d'un sevrage des glucocorticoïdes, il convient, le cas échéant, de procéder à une diminution progressive sur un intervalle prolongé.
• -Bosentan ·Aucune étude d'interaction n'a été menée. ·Lors de l'utilisation concomitante de bosentan et d'Invirase/ritonavir, le taux plasmatique du bosentan peut être augmenté et les taux plasmatiques du saquinavir/ritonavir peuvent diminuer. ·Le cas échéant, une adaptation de la dose de bosentan est requise. ·Lors de l'admistration concomitante de bosentan et d'Invirase/ritonavir, il convient de surveiller les patients sur le plan de la tolérance au bosentan. ·Il est recommandé de contrôler les taux plasmatiques d'Invirase et du traitement concomitant contre le VIH.
• +Bosentan ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·Lors de l'utilisation concomitante de bosentan et d'Invirase/ritonavir, le taux plasmatique du bosentan peut être augmenté et les taux plasmatiques du saquinavir/ritonavir peuvent diminuer. ·Le cas échéant, une adaptation de la dose de bosentan est requise. ·Lors de l'admistration concomitante de bosentan et d'Invirase/ritonavir, il convient de surveiller les patients sur le plan de la tolérance au bosentan. ·Il est recommandé de contrôler les taux plasmatiques d'Invirase et du traitement concomitant contre le VIH.
• -Pravastatine fluvastatine ·Aucune étude d'interaction n'a été menée. ·La pravastatine et la fluvastatine ne sont pas métabolisées par le CYP3A4 et aucune interaction n'est attendue lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir. ·On ne peut exclure une interaction par des effets sur des protéines de transport. ·Interaction inconnue. ·Si aucun autre traitement n'est disponible, une surveillance étroite doit avoir lieu pendant l'utilisation. ·Lorsque le traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées.
• -Atorvastatine, Cerivastatin Le métabolisme de l'atorvastatine/de la cérivastatine dépend du CYP3A4 dans une très faible mesure. Lors de l'utilisation concomitante à Invirase, il faut utiliser la dose d'atorvastatine et de cérivastatine la plus faible possible et le patient doit être surveillé soigneusement à la recherche de signes/symptômes d'une myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, augmentation de la créatine kinase plasmatique).
• +Pravastatine fluvastatine L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. ·La pravastatine et la fluvastatine ne sont pas métabolisées par le CYP3A4 et aucune interaction n'est attendue lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir. ·On ne peut exclure une interaction par des effets sur des protéines de transport. ·Interaction inconnue. ·Si aucun autre traitement n'est disponible, une surveillance étroite doit avoir lieu pendant l'utilisation. ·Lorsque le traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées.
• +Atorvastatine, Cérivastatine Le métabolisme de l'atorvastatine/de la cérivastatine dépend du CYP3A4 dans une très faible mesure. Lors de l'utilisation concomitante à Invirase, il faut utiliser la dose d'atorvastatine et de cérivastatine la plus faible possible et le patient doit être surveillé soigneusement à la recherche de signes/symptômes d'une myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, augmentation de la créatine kinase plasmatique).
• -Oméprazole 40 mg tous les jours (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour chez 8 volontaires sains) AUC du saquinavir ↑ 82% (IC 90% 44-131%) Cmax du saquinavir ↑ 75% (IC 90% 38-123%) ritonavir ↔ Lors de la prise concomitante d'oméprazole et d'Invirase, le patient doit être surveillé à la recherche de toxicités potentielles du saquinavir.
• -Autres inhibiteurs de la pompe à protons Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation concomitante d'Invirase/ritonavir et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons. L'utilisation concomitante d'Invirase et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée, à moins que les avantages potentiels du traitement ne l'emportent sur le risque. Lors de la prise concomitante d'Invirase et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, le patient doit être surveillé à la recherche de toxicités potentielles du saquinavir.
• +Oméprazole 40 mg tous les jours (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour chez 8 volontaires sains) AUC du saquinavir ↑ 82% (IC 90% 44-131%) Cmax du saquinavir ↑ 75% (IC 90% 38-123%) ritonavir ↔ ·Lors de la prise concomitante d'oméprazole et d'Invirase, le patient doit être surveillé à la recherche de toxicités potentielles du saquinavir.
• +Autres inhibiteurs de la pompe à protons Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation concomitante d'Invirase/ritonavir et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons. ·À utiliser avec prudence en raison des éventuels troubles du rythme cardiaque. ·L'utilisation concomitante d'Invirase et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée, à moins que les avantages potentiels du traitement ne l'emportent sur le risque. Lors de la prise concomitante d'Invirase et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, le patient doit être surveillé à la recherche de toxicités potentielles du saquinavir.
• -p.ex. fentanyl ou alfentanyl Aucune étude spécifique n'a été menée mais l'utilisation concomitante d'Invirase/ritonvir et de médicaments essentiellement métabolisés par la voie du CYP3A4 peut induire une augmentation de la concentration plasmatique de ces médicaments. La prudence est recommandée lors de l'utilisation des associations.
• +p.ex. fentanyl ou alfentanyl ·Aucune étude spécifique n'a été menée mais l'utilisation concomitante d'Invirase/ritonvir et de médicaments essentiellement métabolisés par la voie du CYP3A4 peut induire une augmentation de la concentration plasmatique de ces médicaments. La prudence est recommandée lors de l'utilisation des associations.
• -Métoclopramide On ignore si des médicaments qui raccourcissent la durée de passage dans le tractus digestif peuvent induire une diminution de la concentration plasmatique de saquinavir.
• +Métoclopramide ·L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée.
• -Légende: ↓ diminué(e), ↑ augmenté(e), ↔ inchangé(e), ↑↑ augmenté(e) de manière significative
• +Légende: ↓ diminué(e), ↑ augmenté(e), ↔ inchangé(e), ↑↑ augmenté(e) de manière significative.
• -Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Affections du métabolisme et de la nutrition
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépato-biliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -·Troubles du système nerveux: somnolence, convulsions.
• -·Troubles vasculaires: il existe des rapports d'hémorragies accrues, telles qu'hématomes cutanés et hémarthroses spontanés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B et traités par des inhibiteurs de la protéase (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Troubles hépatobiliaires: hépatite.
• +·Affections du système nerveux: somnolence, convulsions.
• +·Affections vasculaires: il existe des rapports d'hémorragies accrues, telles qu'hématomes cutanés et hémarthroses spontanés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B et traités par des inhibiteurs de la protéase (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Affections hépatobiliaires: hépatite.
• -Nombre de mutations associées à une résistance au saquinavir avant le début du traitement* Marcelin et al (2007) RESIST 1 et 2
• -Population naïve de traitement par le SQV** Population naïve de traitement/traitée auparavant par le SQV**
• +Nombre de mutations associées à une résistance au saquinavir avant le début du traitement* Population naïve de traitement par le SQV** RESIST 1 et 2 Population naïve de traitement/traitée auparavant par le SQV**
• -* Mutations selon le score des mutations associées au saquinavir (saquinavir mutation score): L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
• +* Mutations selon le score des mutations associées au saquinavir (saquinavir mutation score): L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.
• -Saquinavir en capsules de gélatine molle 3× 1200 mg/jour* 31 7,249 (85) 21,747 2,181 (74) 216 (84)
• +Saquinavir en capsules de gélatine molle 3× 1200 mg/jour* 31 7,249 (85) 21,747 2,181 (74) 216 (84)
• -Tableau 10: Paramètres moyens de PC (CV %) après administration de la dose modifiée d'Invirase/ritonavir chez des patients naïfs de traitement, infectés par le VIH-1 et ayant débuté un traitement par Invirase/ritonavir
• +Tableau 10: Paramètres moyens de PC (CV%) après administration de la dose modifiée d'Invirase/ritonavir chez des patients naïfs de traitement, infectés par le VIH-1 et ayant débuté un traitement par Invirase/ritonavir
• -Octobre 2015.
• +Janvier 2018.