• -·chez les patients présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants
• -·ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants
• +·chez les patients présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants,
• +·ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants.
• -Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à une bradycardie persistent (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au cours des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à une bradycardie persistent (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au cours des repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (voir rubrique «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -·Hypersensibilité connue à l'ivabradine ou à l'un des excipients (voir «Composition»)
• +·Hypersensibilité connue à l'ivabradine ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»)
• -·Bloc auriculo-ventriculaire du 3 degré (BAV III)
• -·Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir), ou la néfazodone (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»)
• +·Bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré (BAV III)
• +·Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir), ou la néfazodone (voir rubriques «Interactions» et «Pharmacocinétique»)
• -·Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»)
• -Utilisation chez les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du 2 degré
• -L'ivabradine est déconseillée chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du 2 degré (BAV II).
• +Utilisation chez les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré
• +L'ivabradine est déconseillée chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré (BAV II).
• -L'ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement (voir «Contre-indications»).
• -Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. A ce jour, il n'existe pas d'élément en faveur d'un effet toxique de l'ivabradine sur la rétine, mais les effets à long terme d'un traitement avec l'ivabradine au-delà de 1 an, sur la fonction rétinienne ne sont pas encore connus. L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle.
• +L'ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n'existe pas d'élément en faveur d'un effet toxique du traitement par ivabradine au long cours sur la rétine (voir rubrique «Propriétés/Effets»). L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle.
• -Par conséquent, l'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) (voir «Contre-indications»).
• +Par conséquent, l'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) (voir rubrique «Contre-indications»).
• -L'utilisation de l'ivabradine doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.
• +L'utilisation de l'ivabradine doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT (voir rubrique «Interactions»). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.
• -Dans l'étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir «Effets indésirables»).
• +Dans l'étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir), et le néfazodone est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois.
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir), et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois. Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Des études de toxicité de la reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, ivabradine est contre-indiqué durant la grossesse.
• +Des études de toxicité de la reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, ivabradine est contre-indiqué durant la grossesse.
• -Néanmoins, sur la base des données post-AMM, des cas d'altération de l'aptitude à conduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés. L'ivabradine peut être responsable de phénomènes lumineux transitoires, principalement à type de phosphènes (voir «Effets indésirables»). L'apparition possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dans les situations où des modifications soudaines de luminosité sont susceptibles de se produire, spécialement lors de la conduite de nuit.
• +Néanmoins, sur la base des données post-AMM, des cas d'altération de l'aptitude à conduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés. L'ivabradine peut être responsable de phénomènes lumineux transitoires, principalement à type de phosphènes (voir rubrique «Effets indésirables»). L'apparition possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dans les situations où des modifications soudaines de luminosité sont susceptibles de se produire, spécialement lors de la conduite de nuit.
• -Procoralan a été étudié lors d'essais cliniques menés chez environ 45'000 participants.
• +Procoralan a été étudié lors d'essais cliniques menés chez environ 45000 participants.
• +Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: Eosinophilie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: Hyperuricémie.
• -Fréquents (≥1/100, <1/10)
• -·Céphalées: généralement pendant le premier mois de traitement.
• -·Sensations vertigineuses, probablement liées à la bradycardie.
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Vertiges.
• -·Syncope, pouvant être liée à une bradycardie*.
• +Fréquents: Céphalées: généralement pendant le premier mois de traitement.
• +Sensations vertigineuses, probablement liées à la bradycardie.
• +Occasionnels: Syncope, pouvant être liée à une bradycardie*.
• -Très fréquents (≥1/10)
• -·Phénomènes lumineux (phosphènes): rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaleidoscopique), des lumières vives colorées ou plusieurs images (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement. Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5% des cas) ou à l'arrêt du traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
• -Fréquent (≥1/100, <1/10)
• -·Vision trouble.
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Diplopie, diminution de l'acuité visuelle.
• +Très fréquents: Phénomènes lumineux (phosphènes): rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaleidoscopique), des lumières vives colorées ou plusieurs images (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement. Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5% des cas) ou à l'arrêt du traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
• +Fréquent: Vision trouble.
• +Occasionnels: Diplopie, diminution de l'acuité visuelle.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: Vertiges.
• +
• -Fréquents (≥1/100, <1/10)
• -·Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm.
• -·Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG).
• -·Extrasystoles ventriculaires.
• -·Fibrillation auriculaire.
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires.
• -Très rares (<1/10'000)
• -·Bloc auriculo-ventriculaire du 2 et du 3 degré, maladie du sinus.
• +Fréquents: Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), Extrasystoles ventriculaires, Fibrillation auriculaire.
• +Occasionnels: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires.
• +Très rares: Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degré, maladie du sinus.
• -Affections vasculaires:
• -Fréquents (≥1/100, <1/10)
• -·Pression artérielle non contrôlée.
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Dyspnée.
• -Affections gastro-intestinales:
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Nausées.
• -·Constipation.
• -·Diarrhée.
• -·Douleur abdominale*.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Angio œdème*.
• -·Rash*.
• -Rares (≥1/10'000 à <1/1000)
• -·Erythème*.
• -·Prurit*.
• -·Urticaire*.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques:
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Crampes musculaires.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• -Occasionnels (>1/1000, <1/100)
• -·Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*.
• -·Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
• -Rares (≥1/10'000 à <1/1000)
• -·Malaise, pouvant être lié à une bradycardie*.
• -Investigations:
• -Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
• -·Hyperuricémie.
• -·Eosinophilie.
• -·Elévation de la créatinémie.
• -·Allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Pression artérielle non contrôlée.
• +Occasionnels: Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: Nausées, Constipation, Diarrhée, Douleur abdominale*.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: Angio œdème*, Rash*.
• +Rares: Erythème*, Prurit*, Urticaire*.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: Crampes musculaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
• +Rares: Malaise, pouvant être lié à une bradycardie*.
• +Investigations
• +Occasionnels: Elévation de la créatinémie, Allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• -Un surdosage peut provoquer une bradycardie mal tolérée (voir «Effets indésirables»).
• -Une bradycardie sévère doit faire l'objet d'un traitement symptomatique en milieu spécialisé. Dans le cas d'une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intra-veineuse tel que l'isoprenaline pourra être envisagé. La mise en place d'une électrostimulation cardiaque temporaire pourra être envisagée si besoin.
• +Un surdosage peut provoquer une bradycardie mal tolérée (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Une bradycardie sévère doit faire l'objet d'un traitement symptomatique en milieu spécialisé. Dans le cas d'une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intraveineuse tel que l'isoprenaline pourra être envisagé. La mise en place d'une électrostimulation cardiaque temporaire pourra être envisagée si besoin.
• -Mécanisme d'action:
• +Mécanisme d'action
• -Pharmacodynamique:
• +Pharmacodynamique
• -Efficacité clinique:
• +Efficacité clinique
• -Contrairement à ce qu'il fût observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110), une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l'inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9%; risque relatif ivabradine/placebo 1,18; p=0,018). L'utilisation, au cours de l'étude, d'une posologie supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle n'explique pas totalement ces observations.
• +Contrairement à ce qu'il fut observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110), une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l'inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9%; risque relatif ivabradine/placebo 1,18; p=0,018). L'utilisation, au cours de l'étude, d'une posologie supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle n'explique pas totalement ces observations.
• +Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.
• +
• -Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Elle n'a pas d'action significative d'inhibition, ni d'induction enzymatique de ce cytochrome, et n'est par conséquent, pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. Inversement les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations d'ivabradine plasmatique de façon signifiante (voir «Interactions»).
• +Elle n'a pas d'action significative d'inhibition, ni d'induction enzymatique de ce cytochrome, et n'est par conséquent, pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. Inversement les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations d'ivabradine plasmatique de façon signifiante (voir rubrique «Interactions»).
• -·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (>65 ans), ou très âgé (>75 ans) et la population générale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (>65 ans), ou très âgé (>75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• -L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de 518982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de 518982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Contre-indications» , «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -Janvier 2015.
• +Juillet 2016.