• -Principe actif: Ivabradine sous forme de chlorhydrate d'ivabradine.
• -Excipients:
• -Noyau: lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, maltodextrine, silice colloïdale anhydre.
• -Pelliculage: hypromellose, dioxide de titane (E 171), macrogol 6000, glycerol, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Procoralan 5 mg: comprimé pelliculé de couleur saumon, en forme de bâtonnet, sécable, portant l'inscription «5» gravée sur une face et
• -(image)
• -sur l'autre face. Un comprimé contient 5,390 mg de chlorhydrate d'ivabradine correspondant à 5 mg d'ivabradine base.
• -Procoralan 7,5 mg: comprimé pelliculé de couleur saumon, de forme triangulaire, portant l'inscription «7,5» gravée sur une face et
• -(image)
• -sur l'autre face. Un comprimé contient 8,085 mg de chlorhydrate d'ivabradine correspondant à 7,5 mg d'ivabradine base.
• +Principes actifs
• +Ivabradine sous forme de chlorhydrate d'ivabradine.
• +Excipients
• +Comprimés pelliculés à 5 mg
• +Noyau: lactose monohydraté (63,91 mg), amidon de maïs, maltodextrine, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
• +Pelliculage: hypromellose, dioxide de titane (E 171), macrogol 6000, glycérol, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172)
• +Comprimés pelliculés à 7,5 mg
• +Noyau: lactose monohydraté (61,21 mg), amidon de maïs, maltodextrine, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
• +Pelliculage: hypromellose, dioxide de titane (E 171), macrogol 6000, glycérol, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172)
• +
• -Réduction des évènements cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque) chez des adultes en rythme sinusal présentant une insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35% et une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm en complément d'une thérapie standard optimale en accord avec les recommandations en vigueur.
• +Réduction des évènements cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque) chez des adultes en rythme sinusal présentant une insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35 % et une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm en complément d'une thérapie standard optimale en accord avec les recommandations en vigueur.
• +Posologie usuelle
• +
• -Avant d'initier un traitement par ivabradine ou d'augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d'ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans. Après deux à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour.
• +Avant d'initier un traitement par ivabradine ou d'augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG.
• +La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d'ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans.
• +Après deux à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour.
• -La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, cette posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou peut être diminuée à 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à une bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque se situe entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour doit être maintenue.
• +La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, cette posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou peut être diminuée à 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque au repos est de façon persistante en-dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à une bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension.
• +Si la fréquence cardiaque se situe entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour doit être maintenue.
• -Utilisation chez le sujet âgé
• -Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l'augmenter si nécessaire.
• -Utilisation en cas d'insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (voir rubrique «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Utilisation en cas d'insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (voir rubrique «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l'augmenter si nécessaire.
• -·Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»)
• +·Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique «Grossesse /Allaitement»)
• -Dans son indication dans l'angor stable chronique, ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l'absence de bénéfice démontré sur les événements cardiovasculaires (ex: infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Dans son indication dans l'angor stable chronique, l'ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l'absence de bénéfice démontré sur les événements cardiovasculaires (ex: infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Cette mise en garde s'applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Cette mise en garde s'applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique «Posologie/mode d'emploi»).
• -Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• -L'association de l'ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyrine n'a pas montré de bénéfice supplémentaire.
• +L'association de l'ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n'a pas montré de bénéfice supplémentaire.
• -Excipients
• -Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas être administré chez des patients présentant une galactosémie congénitale; un déficit en lactase (Lapp), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
• -Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées.
• -Par conséquent, l'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée, les données disponibles sont limitées.
• +Par conséquent, l'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Dans l'étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Dans l'étude SHIFT, davantage de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1 %) par rapport au groupe placebo (6,1 %). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n'ont pas influencé l'effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• -L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 15 ml/min) (voir rubrique «Posologie /Mode d'emploi»).
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +
• -Interactions pharmacodynamiques
• -Associations déconseillées
• -Médicaments allongeant l'intervalle QT:
• -·Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex: quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
• -·Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex: pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine IV).
• -L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
• -Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse): l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l'association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine congénitale ou iatrogène.
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir), et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois. Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir), et le néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois.
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Associations déconseillées
• +Médicaments allongeant l'intervalle QT:
• +·Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex: quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
• +·Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex: pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine IV).
• +L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
• +Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse): l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l'association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine congénitale ou iatrogène.
• +Résumé du profil de sécurité
• -Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Liste des effets indésirables
• +
• -Très fréquents: Phénomènes lumineux (phosphènes): rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaleidoscopique), des lumières vives colorées ou plusieurs images (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement. Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5% des cas) ou à l'arrêt du traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
• -Fréquent: Vision trouble.
• +Très fréquents: Phénomènes lumineux (phosphènes): rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaleidoscopique), des lumières vives colorées ou plusieurs images (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement. Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5 % des cas) ou à l'arrêt du traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
• +Fréquent: Vision trouble
• -Fréquents: Bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), Extrasystoles ventriculaires, Fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
• -Occasionnels: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
• +Fréquents: Bradycardie: 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm. Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), extrasystoles ventriculaires, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
• +Occasionnels: palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
• -Occasionnels: Nausées, Constipation, Diarrhée, Douleur abdominale*.
• +Occasionnels: Nausées, constipation, diarrhée, douleur abdominale*.
• -Occasionnels: Angio œdème*, Rash*.
• -Rares: Erythème*, Prurit*, Urticaire*.
• +Occasionnels: Angio œdème*, rash*.
• +Rares: Erythème*, prurit*, urticaire*.
• -Occasionnels: Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
• +Occasionnels: Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
• -Occasionnels: Elévation de la créatinémie, Allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• -* Evènement issu de notification spontanée: fréquence calculée à partir des données des études cliniques.
• +Occasionnels: Elévation de la créatininémie, allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• +* Evènement issu de notification spontanée: fréquence calculée à partir des données des études cliniques
• -Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez des patients déjà traités par bêtabloquant, le profil d'effets indésirables rapportés est similaire à celui qui a été décrit précédemment. Néanmoins, la fréquence d'effets indésirables liés au traitement pour l'association d'ivabradine à un bêta-bloquant a été de 9,1% versus 2,7% pour le bêta-bloquant associé au placebo, différence essentiellement due à une incidence augmentée des bradycardies (de 4,2% versus 0,5%) le plus souvent asymptomatiques (3,1% versus 0,5%).
• -Au cours de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40'000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
• +Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez des patients déjà traités par bêtabloquant, le profil d'effets indésirables rapportés est similaire à celui qui a été décrit précédemment. Néanmoins, la fréquence d'effets indésirables liés au traitement pour l'association d'ivabradine à un bêta-bloquant a été de 9,1% versus 2,7% pour le bêta-bloquant associé au placebo, différence essentiellement due à une incidence augmentée des bradycardies (de 4,2% versus 0,5%) le plus souvent asymptomatiques (3,1 % versus 0,5%).
• +Au cours de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86 % a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08 % chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26; IC à 95% [1.15-1.39]).
• -La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable grave ou nouveau au Centre de Pharmacovigilance de leur région.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Signes et symptômes
• +Traitement
• -Code ATC: C01EB17 système cardiovasculaire – autre
• +Code ATC
• +C01EB17
• -L'efficacité antiangoreuse et antiischémique de Procoralan a été démontrée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus atenolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteint d'angor chronique stable, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
• -Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'ivabradine a démontré son efficacité sur tous les paramètres d'épreuve d'effort dans les 2 à 4 semaines suivant la mise en route du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Le bénéfice additionnel par rapport à 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude contre produit de référence (atenolol): la durée totale de l'effort au creux de la concentration plasmatique a augmenté d'environ 1 minute après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore prolongée de presque 25 secondes après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études pour tous les paramètres utilisés lors des tests d'efforts (durée totale de l'exercice, délai d'apparition de la douleur angineuse limitante, délai de survenue de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70% de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine deux fois par jour a permis un maintien d'efficacité tout au long du nycthémère.
• -Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 889 patients, l'association de l'ivabradine à l'atenolol a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres d'épreuve d'effort, au minimum de l'activité du médicament (12 heures après administration).
• -L'efficacité de l'ivabradine s'est maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études d'efficacité. Aucun phénomène de tolérance pharmacologique (baisse d'efficacité) durant le traitement, ni d'effet rebond après arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'efficacité au long cours de l'ivabradine sur les symptômes d'angor a été confirmée lors d'études d'une durée d'un an, incluant plus de 1000 patients traités par 5 ou 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour. L'activité antiangoreuse et antiischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit fréquence × pression (fréquence cardiaque × pression artérielle systolique) au repos et à l'effort. Aucun effet n'a été observé sur la pression artérielle.
• -Une étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG <40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants.
• -Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou une aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
• +L'efficacité antiangoreuse et antiischémique de Procoralan a été démontrée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteint d'angor chronique stable, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
• +Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'ivabradine a démontré son efficacité sur tous les paramètres d'épreuve d'effort dans les 2 à 4 semaines suivant la mise en route du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Le bénéfice additionnel par rapport à 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude contre produit de référence (aténolol): la durée totale de l'effort au creux de la concentration plasmatique a augmenté d'environ 1 minute après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore prolongée de presque 25 secondes après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études pour tous les paramètres utilisés lors des tests d'efforts (durée totale de l'exercice, délai d'apparition de la douleur angineuse limitante, délai de survenue de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70 % de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine deux fois par jour a permis un maintien d'efficacité tout au long du nycthémère.
• +Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 889 patients, l'association de l'ivabradine à l'aténolol a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres d'épreuve d'effort, au minimum de l'activité du médicament (12 heures après administration).
• +L'efficacité de l'ivabradine s'est maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études d'efficacité. Aucun phénomène de tolérance pharmacologique (baisse d'efficacité) durant le traitement, ni d'effet rebond après arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'efficacité au long cours de l'ivabradine sur les symptômes d'angor a été confirmée lors d'études d'une durée d'un an, incluant plus de 1 000 patients traités par 5 ou 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour. L'activité antiangoreuse et antiischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit fréquence x pression (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et à l'effort. Aucun effet n'a été observé sur la pression artérielle.
• +Une étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants.
• +Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou une aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• +L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
• -Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG >40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9% des patients dans le groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1% des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
• +Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG > 40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9 % des patients dans le groupe ivabradine (2,1 % dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1 % des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
• -Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique, et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
• +Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
• -La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7%), stable depuis au moins 4 semaines une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
• -Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine;placebo: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
• +La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7 %), stable depuis au moins 4 semaines, une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
• +Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine/placebo: 0.82, 95% CI [0.75; 0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
• -Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes, et les critères secondaires
• - Ivabradine (N=3241) n (%) Placebo (N=3264) n (%) Risque relatif [IC: 95%] p-value
• -Critère principal combiné 793 (24.47) 937 (28.71) 0.82 [0.75;0.90] <0.0001
• +Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes, et les critères secondaires.
• + Ivabradine (N=3241) n (%) Placebo (N=3264) n (%) Risque relatif [IC: 95%] Valeur p
• +Critère principal combiné 793 (24.47) 937 (28.71) 0.82 [0.75; 0.90] <0.0001
• -·mortalité cardiovasculaire 449 (13.85) 491 (15.04) 0.91 [0.80;1.03] 0.128
• -·hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque 514 (15.86) 672 (20.59) 0.74 [0.66;0.83] <0.0001
• +·mortalité cardiovasculaire 449 (13.85) 491 (15.04) 0.91 [0.80; 1.03] 0.128
• +·hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque 514 (15.86) 672 (20.59) 0.74 [0.66; 0.83] <0.0001
• -·mortalité toutes causes 503 (15.52) 552 (16.91) 0.90 [0.80;1.02] 0.092
• -·décès par insuffisance cardiaque 113 (3.49) 151 (4.63) 0.74 [0.58;0.94] 0.014
• -·hospitalisation toutes causes 1231 (37.98) 1356 (41.54) 0.89 [0.82;0.96] 0.003
• -·hospitalisation pour raisons cardiovasculaires 977 (30.15) 1122 (34.38) 0.85 [0.78;0.92] 0.0002
• +·mortalité toutes causes 503 (15.52) 552 (16.91) 0.90 [0.80; 1.02] 0.092
• +·décès par insuffisance cardiaque 113 (3.49) 151 (4.63) 0.74 [0.58; 0.94] 0.014
• +·hospitalisation toutes causes 1231 (37.98) 1356 (41.54) 0.89 [0.82; 0.96] 0.003
• +·hospitalisation pour raisons cardiovasculaires 977 (30.15) 1122 (34.38) 0.85 [0.78; 0.92] 0.0002
• -Le traitement par ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
• +Le traitement par l'ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
• -Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.
• +Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par l'ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.
• -Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité infra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
• -La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70% et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la posologie recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 20 ng/ml. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml.
• +La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70 % et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de l00 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la posologie recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 20 ng/ml. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml.
• -L'ivabradine est fortement métabolisée par le foie et l'intestin par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40% de ceux du composé principal, avec des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques similaires. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4.
• +L'ivabradine est fortement métabolisée par le foie et l'intestin par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux du composé principal, avec des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques similaires. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4.
• -Elimination
• +Élimination
• -·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (>65 ans), ou très âgé (>75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (> 65 ans), ou très âgé (> 75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance hépatique:chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie /Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• -L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de 518982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Contre-indications» , «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +L'analyse de la relation PC/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la hausse de la concentration plasmatique d'ivabradine et de S18982 pour des posologies allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration d'ivabradine plasmatique et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réaction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -Durée de conservation: 3 ans.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver à plus de 30 °C.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au dessus de 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -57371 (Swissmedic).
• +57'371 (Swissmedic)
• -Comprimés pelliculés à 5 mg (sécable): 56, 112 comprimés (boîte calendaire) (B)
• -Comprimés pelliculés à 7.5 mg (non sécable): 56, 112 comprimés (boîte calendaire) (B)
• +Comprimés pelliculés à 5 mg (sécables): 56, 112 comprimés (boîte calendaire) [B]
• +Comprimés pelliculés à 7.5 mg (non sécables): 56, 112 comprimés (boîte calendaire) [B]
• -Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.
• +Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève
• -Octobre 2018.
• +Janvier 2023