• -Principe actif: Azacitidinum.
• -Excipient: Mannitolum.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lyophilisat pour la préparation d'une suspension injectable: flacon-ampoules de 100 mg.
• +Principes actifs
• +Azacitidinum.
• +Excipients
• +Mannitolum.
• -Chez les patients présentant au début du traitement (valeur initiale) un nombre de leucocytes (WBC) ≥3,0× 109/l, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5× 109/l et un nombre de thrombocytes ≥75,0× 109/l, la dose doit être ajustée comme suit, en se référant au nadir du cycle respectif:
• +Chez les patients présentant au début du traitement (valeur initiale) un nombre de leucocytes (WBC) ≥ 3,0 × 109/l, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/l et un nombre de thrombocytes ≥ 75,0 × 109/l, la dose doit être ajustée comme suit, en se référant au nadir du cycle respectif:
• -ANC (× 109/l) Thrombocytes (× 109/l)
• +ANC (× 109/l) Thrombocytes (× 109/l)
• -Patients sans réduction du nombre de cellules dans l'hémogramme initial (c.-à-d. nombre de leucocytes ≥3,0× 109/l, ANC ≥1,5× 109/l et nombre de thrombocytes ≥75,0× 109/l):
• +Patients sans réduction du nombre de cellules dans l'hémogramme initial (c.-à-d. nombre de leucocytes ≥3,0 x 109/l, ANC ≥1,5 x 109/l et nombre de thrombocytes ≥75,0 x 109/l):
• -ANC (×109/l) Thrombocytes (×109/l)
• +ANC (×109/l) Thrombocytes (×109/l)
• -* Retour à la normale = valeurs ≥ valeur de nadir + (0,5× [valeur initiale – valeur de nadir])
• -Patients avec réduction du nombre de cellules dans l'hémogramme initial (c.-à-d. nombre de leucocytes <3,0× 109/l, ANC <1,5× 109/l et nombre de thrombocytes <75,0× 109/l):
• +* Retour à la normale = valeurs ≥ valeur de nadir + (0,5 x [valeur initiale – valeur de nadir])
• +Patients avec réduction du nombre de cellules dans l'hémogramme initial (c.-à-d. nombre de leucocytes ≥3,0 x 109/l, ANC ≥1,5 x 109/l et nombre de thrombocytes ≥75,0 x 109/l):
• - Retour à la normale* ≤21 jours Retour à la normale* >21 jours
• + Retour à la normale* ≤21 jours Retour à la normale* >21 jours
• -* Retour à la normale = valeurs ≥ valeur de nadir + (0,5× [valeur initiale – valeur de nadir])
• +* Retour à la normale = valeurs ≥ valeur de nadir + (0,5 x [valeur initiale – valeur de nadir])
• -Ajustement de la dose, sur la base de la fonction rénale et du bicarbonate sérique
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial. En cas d'augmentation inexpliquée du taux de créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN), il faut attendre que les valeurs reviennent dans la fourchette des valeurs normales ou bien aux valeurs initiales. La dose administrée lors du cycle suivant doit être réduite de 50%. Le risque de réactions toxiques est accru chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement doit également être reporté et la dose réduite de 50% lors du cycle suivant lorsque le taux du bicarbonate sérique est inférieur à 20 mEq/l.
• -Aucune étude n'a été effectuée chez des patients insuffisants hépatiques.
• -Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques devront être étroitement surveillés, afin de pouvoir éventuellement ajuster à temps la posologie (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints d'affections hépatiques sévères, voir «Contre-indications».
• -
• +Aucune étude n'a été effectuée chez des patients insuffisants hépatiques. Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques devront être étroitement surveillés, afin de pouvoir éventuellement ajuster à temps la posologie (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints d'affections hépatiques sévères, voir «Contre-indications».
• +Patients insuffisants rénaux
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial. En cas d'augmentation inexpliquée du taux de créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN), il faut attendre que les valeurs reviennent dans la fourchette des valeurs normales ou bien aux valeurs initiales. La dose administrée lors du cycle suivant doit être réduite de 50%. Le risque de réactions toxiques est accru chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement doit également être reporté et la dose réduite de 50% lors du cycle suivant lorsque le taux du bicarbonate sérique est inférieur à 20 mEq/l.
• -Pédiatrie (<18 ans)
• +Enfants et adolescents
• -Les effets indésirables qui figurent ci-dessous sont ceux pour lesquels un lien de causalité a pu aisément être mis en évidence lors d'un traitement par l'azacitidine. Les effets indésirables observés dans les études cliniques portant sur l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée en cas de SMD et de LAM sont énumérés ci-après. Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes correspondants ainsi que les fréquences observées lors des études cliniques sur le SMD ou la LAM. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10‘000) et très rare (<1/10‘000).
• +Les effets indésirables qui figurent ci-dessous sont ceux pour lesquels un lien de causalité a pu aisément être mis en évidence lors d'un traitement par l'azacitidine. Les effets indésirables observés dans les études cliniques portant sur l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée en cas de SMD et de LAM sont énumérés ci-après. Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes correspondants ainsi que les fréquences observées lors des études cliniques sur le SMD ou la LAM. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000) et «très rare» (<1/10'000).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinaux
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Rare: nécrose au site d’injection*.
• -* Données de pharmacovigilance
• +Rare: nécrose au site d'injection*.
• +* = Données de pharmacovigilance
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L01BC07
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01BC07
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Voir la section sur le mécanisme d'action.
• +
• -Dans une étude contrôlée ouverte, 191 patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été traités pendant 1 an, par 75 mg/m2/j d'azacitidine par voie s.c., pendant sept jours toutes les quatre semaines vs traitement de soutien («observation»). Le SMD a été divisé conformément à la classification FAB en anémie réfractaire (RA), RA avec sidéroblastes en couronne (RARS), RA avec excès de blastes (AREB), AREB en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Les patients atteints de RA et RARS ont été inclus dans l'étude s'ils remplissaient au moins un des critères suivants: nécessité de transfusions de concentrés érythrocytaires; nombre de thrombocytes ≤50,0× 109/l; nécessité de transfusions thrombocytaires ou infections en présence d'une neutropénie (ANC <1,0× 109/l). Les patients dans le bras «observation» ont pu être traités par l'azacitidine dans les conditions suivantes: à tout moment en cas d'élévation des blastes médullaires, après le 113e jour en cas de besoins accrus en transfusions érythrocytaires ou de besoins en transfusions thrombocytaires et d'infection. Le taux de réponse qui constituait le critère primaire, a été de 16,9% avec l'azacitidine vs 0% dans le bras «observation» (p <0,0001). La majorité des patients qui ont obtenu une réponse soit complète soit partielle, présentaient au début de l'étude des anomalies de 2 ou 3 lignées cellulaires (81%; 13/16), un nombre accru de blastes médullaires ou étaient dépendants de transfusions. Les patients qui ont répondu à l'azacitidine ont présenté une diminution du pourcentage de blastes médullaires ou une augmentation du nombre de thrombocytes, de l'hémoglobine ou du nombre des leucocytes. Chez plus de 90% des patients en rémission, ces modifications sont survenues pour la première fois avant le 5e cycle chimiothérapeutique. En outre, le délai écoulé jusqu'à la progression vers une LAM a pu être significativement prolongé. La survie globale montre une tendance en faveur de l'azacitidine (20,1 vs 15,4 mois).
• +Dans une étude contrôlée ouverte, 191 patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été traités pendant 1 an, par 75 mg/m2/j d'azacitidine par voie s.c., pendant sept jours toutes les quatre semaines vs traitement de soutien («observation»). Le SMD a été divisé conformément à la classification FAB en anémie réfractaire (RA), RA avec sidéroblastes en couronne (RARS), RA avec excès de blastes (AREB), AREB en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Les patients atteints de RA et RARS ont été inclus dans l'étude s'ils remplissaient au moins un des critères suivants: nécessité de transfusions de concentrés érythrocytaires; nombre de thrombocytes ≤50,0 × 109/l; nécessité de transfusions thrombocytaires ou infections en présence d'une neutropénie (ANC <1,0 × 109/l). Les patients dans le bras «observation» ont pu être traités par l'azacitidine dans les conditions suivantes: à tout moment en cas d'élévation des blastes médullaires, après le 113e jour en cas de besoins accrus en transfusions érythrocytaires ou de besoins en transfusions thrombocytaires et d'infection. Le taux de réponse qui constituait le critère primaire, a été de 16,9% avec l'azacitidine vs 0% dans le bras «observation» (p <0,0001). La majorité des patients qui ont obtenu une réponse soit complète soit partielle, présentaient au début de l'étude des anomalies de 2 ou 3 lignées cellulaires (81%; 13/16), un nombre accru de blastes médullaires ou étaient dépendants de transfusions. Les patients qui ont répondu à l'azacitidine ont présenté une diminution du pourcentage de blastes médullaires ou une augmentation du nombre de thrombocytes, de l'hémoglobine ou du nombre des leucocytes. Chez plus de 90% des patients en rémission, ces modifications sont survenues pour la première fois avant le 5e cycle chimiothérapeutique. En outre, le délai écoulé jusqu'à la progression vers une LAM a pu être significativement prolongé. La survie globale montre une tendance en faveur de l'azacitidine (20,1 vs 15,4 mois).
• -Elimination
• +Élimination
• -Insuffisance rénale
• -Une insuffisance rénale sévère (<30 ml/min/1,73 m2) n'a aucune influence importante d'un point de vue pharmacocinétique sur l'exposition à l'azacitidine après une administration sous-cutanée unique ou multiple. L'azacitidine peut donc être administrée au patient insuffisant rénal sans adaptation de la dose initiale.
• -Insuffisance hépatique
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une insuffisance rénale sévère (<30 ml/min/1,73 m2) n'a aucune influence importante d'un point de vue pharmacocinétique sur l'exposition à l'azacitidine après une administration sous-cutanée unique ou multiple. L'azacitidine peut donc être administrée au patient insuffisant rénal sans adaptation de la dose initiale.
• -Potentiel tumorigène et mutagène
• +Mutagénicité
• +Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été testé in vitro dans des systèmes bactériens de souches de Salmonella typhimurium TA100 et de différentes souches de trpE8, de souches d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103 et par ailleurs, dans des tests in vitro par une mutation directe de gènes dans des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastiques humaines et dans un test du micronoyau in vitro dans des cellules de lymphome de souris L5178Y et dans des cellules embryonnaires de hamster syrien. L'azacitidine s'est avérée mutagène dans les systèmes cellulaires des bactéries et des mammifères. L'effet clastogène de l'azacitidine a été démontré par une induction de micronoyaux dans les cellules de souris L5178Y et dans les cellules embryonnaires de hamster syrien.
• +Carcinogénicité
• -Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été testé in vitro dans des systèmes bactériens de souches de Salmonella typhimurium TA100 et de différentes souches de trpE8, de souches d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103 et par ailleurs, dans des tests in vitro par une mutation directe de gènes dans des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastiques humaines et dans un test du micronoyau in vitro dans des cellules de lymphome de souris L5178Y et dans des cellules embryonnaires de hamster syrien. L'azacitidine s'est avérée mutagène dans les systèmes cellulaires des bactéries et des mammifères. L'effet clastogène de l'azacitidine a été démontré par une induction de micronoyaux dans les cellules de souris L5178Y et dans les cellules embryonnaires de hamster syrien.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage