• -Valproat Sandoz 300 mg, comprimés retard sécables: acidum valproicum 87 mg, natrii valproas 200 mg, soit 300 mg exprimé en valproate de sodium.
• -Valproat Sandoz 500 mg, comprimés retard sécables: acidum valproicum 145 mg, natrii valproas 333 mg, soit 500 mg exprimé en valproate de sodium.
• +Valproat Sandoz 300 mg, comprimés retard avec sillon de sécabilité: acidum valproicum 87 mg, natrii valproas 200 mg corresp. natrii valproas 300 mg.
• +Valproat Sandoz 500 mg, comprimés retard avec sillon de sécabilité: acidum valproicum 145 mg, natrii valproas 333 mg corresp. natrii valproas 500 mg.
• +Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• +Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par valproate doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
• -L'introduction du valproate de sodium s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu'en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• +L'introduction du valproate de sodium s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention.
• +La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu'en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• -Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• -Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par Valproat Sandoz doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
• -Les comprimés Valproat Sandoz retard sécables seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée.
• +Les comprimés retard Valproat Sandoz avec sillon de sécabilité seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée.
• -Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une poly-thérapie anticonvulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.
• +Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une poly-thérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.
• -Femmes en âge de procréer (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu'une femme en âge de procréer et traitée avec Valproat Sandoz envisage ou débute une grossesse.
• +Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»)
• +Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu'une femme en âge de procréer et traitée avec Valproat Sandoz envisage ou débute une grossesse.
• +Aggravation des convulsions
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir chapitre «Effets indésirables»).
• +
• -Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des jeunesvolontaires sains de sexe masculin a montré que Valproat Sandoz n'a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
• +Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des jeunes volontaires sains de sexe masculin a montré que Valproat Sandoz n'a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
• -L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose du propofol devra être envisagée.
• +L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose du propofol devra être envisagée.
• +Nimodipine
• +L'association de la nimodipine avec l'acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
• +
• -L'administration concomitante de Valproat Sandoz et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• +L'administration concomitante de Valproat Sandoz et de produits ayant une fixation protéique importante (par exemple acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• -En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• +En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60−100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• -Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero.
• +Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero.
• -Chez l'être humain: les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie est associé à des grossesses anormales. Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement. Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (95% CI: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2-3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• +Chez l'être humain: les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie est associé à des grossesses anormales. Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement. Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (95% CI: 8,16−13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2−3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• -Certaines données montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (de l'ordre de 3 plus élevé) et d'autisme infantile (de l'ordre de 5 fois plus élevé) par rapport à la population générale.
• +Certaines données montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (de l'ordre de 3 fois plus élevé) et d'autisme infantile (de l'ordre de 5 fois plus élevé) par rapport à la population générale.
• -Au vu de ce qui précède, les recommandations suivantes doivent être prises en considération
• +Au vu de ce qui précède, les recommandations suivantes doivent être prises en considération:
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées en détail des risques et des bénéfices de l'utilisation de valproate pendant la grossesse. Si une femme projette une grossesse ou tombe enceinte, le traitement par Valproat Sandoz devrait être réévalué quelle que soit l'indication:
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées en détail des risques et des bénéfices de l'utilisation de valproate pendant la grossesse.
• +Si une femme envisage une grossesse ou tombe enceinte, le traitement par Valproat Sandoz devrait être réévalué quelle que soit l'indication.
• -Si, suite à l'évaluation soignée des risques et des bénéfices, le traitement par Valproat Sandoz est poursuivi pendant la grossesse, il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace de Valproat Sandoz et de la répartir en plusieurs prises. L'utilisation de formulations à libération prolongée peut être préférable par rapport à d'autres formes d'administration afin d'éviter des pics plasmatiques élevés.
• +Si suite à l'évaluation soignée des risques et des bénéfices, le traitement par Valproat Sandoz est poursuivi pendant la grossesse, il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace de Valproat Sandoz et de la répartir en plusieurs prises. L'utilisation de formulations à libération prolongée peut être préférable par rapport à d'autres formes d'administration afin d'éviter des pics plasmatiques élevés.
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• -Troubles congénitaux, familiaux et génétiques (voir chapitre «Grossesse/Allaitement»)
• -Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
• -Rare: syndrome myélodysplasique.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), et cas isolés (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Affections congénitales, familiales et génétiques
• +(Voir chapitre «Grossesse/Allaitement»).
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• +Fréquence pas connue: Tinnitus.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• +Rare: hypothyroïdisme.
• +Affections gastro-intestinales
• +Pancréatites.
• +Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• +Nausées/troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: nausées.
• +Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de valproate, l'emploi des comprimés retard valproate et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Affections hépato-biliaires
• +Hépatopathies.
• +Conditions de survenue
• +Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate.
• +Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• +Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de poly-thérapie antiépileptique.
• +Signes évocateurs et détection
• +Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
• +En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
• +·D'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• +·D'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• +Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• +Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Valproat Sandoz.
• -Troubles endocriniens
• -Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• -Rare: hypothyroïdisme.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.
• -Occasionnel: confusion, hallucinations.
• -Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.
• -Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Troubles du système nerveux
• +Troubles musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Rare: syndrome myélodysplasique.
• +Affections du système nerveux
• -Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survennt quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• -Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie.
• +Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• +Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• -Fréquence pas connue: tinnitus.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hémorragie.
• -Occasionnel: vascularites.
• -Organes respiratoires
• -Occasionnel: épanchement pleural.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Pancréatites
• -Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• -Nausées/troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées.
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite.
• -Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Valproat Sandoz, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Hépatopathies
• -Conditions de survenue
• -Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait du valproate de sodium/acide valproïque.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• -Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de poly-thérapie antiépileptique.
• -Signes évocateurs et détection
• -Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
• -En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
• -·d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• -·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• -Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• -Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases – voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Valproat Sandoz.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• -Occasionnel: angio-œdème, rash.
• -Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms.
• -Troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et des os
• -Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.
• +Occasionnel: Confusion, hallucinations.
• +Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.
• +Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Affections lors de la grossesse, puerpérales et périnatales
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: épanchement pleural.
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• +Occasionnel: angio-œdème, rash.
• +Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• +Troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hémorragie.
• +Occasionnel: vascularites.
• -La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés. En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
• +La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
• +En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
• -Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conservés dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conservés dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Les comprimés retard sécables Valproat Sandoz seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée. (Voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage» au chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les comprimés retard Valproat Sandoz avec sillon de sécabilité seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée. (Voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage» au chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Valproat Sandoz 300 mg (comprimés retard sécables): 100. [B]
• -Valproat Sandoz 500 mg (comprimés retard sécables): 60. [B]
• +Valproat Sandoz 300 mg (comprimés retard avec sillon de sécabilité): 100. [B]
• +Valproat Sandoz 500 mg (comprimés retard avec sillon de sécabilité): 60. [B]
• -Avril 2016.
• +Février 2017.