• -Comprimés à croquer, à déliter dans un liquide ou à avaler entiers, dosés à 5 mg (sécables), 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de lamotrigine.
• +Comprimés à croquer, pour suspension buvable ou à avaler entiers, dosés à 5 mg (sécables), 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de lamotrigine.
• -Lamotrigine Sandoz n'est pas recommandé en monothérapie initiale pour le traitement des enfants dont l'épilepsie vient d'être diagnostiquée pour la première fois.
• +Lamotrigine Sandoz n'est pas recommandé en monothérapie initiale pour le traitement des enfants dont l'épilepsie a été diagnostiquée pour la première fois.
• -Le comprimé peut être soit croqué, soit mis en suspension dans un peu d'eau (l'eau doit au moins recouvrir le comprimé), soit être avalé entier avec un peu de liquide. Le comprimé peut être pris au moment ou en dehors des repas.
• -Pour garantir le maintien de la dose thérapeutique chez l'enfant, le poids doit être contrôlé régulièrement. En cas de modification du poids, la dose doit être ajustée en conséquence.
• -Si la dose calculée en fonction du poids (par exemple, chez l'enfant ou l'insuffisant hépatique) ne correspond pas à un nombre de comprimés entiers, la dose à administrer doit être arrondie au nombre immédiatement inférieur de comprimés entiers.
• +Le comprimé peut être soit croqué, soit mis en suspension dans un peu d'eau (l'eau doit au moins recouvrir le comprimé), soit avalé entier avec un peu de liquide. Le comprimé peut être pris au moment ou en dehors des repas.
• +Pour garantir le maintien de la dose thérapeutique chez l'enfant, le poids corporel doit être contrôlé régulièrement. En cas de modification du poids, la posologie doit être ajustée en conséquence.
• +Si la dose calculée en fonction du poids corporel (par exemple, chez l'enfant ou l'insuffisant hépatique) ne correspond pas à un nombre de comprimés entiers, la dose à administrer doit être arrondie au nombre immédiatement inférieur de comprimés entiers.
• -Lors de la reprise du traitement chez un patient ayant interrompu la prise de Lamotrigine Sandoz pour une raison quelconque, le médecin traitant doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien car il existe un rapport entre le risque d'éruption cutanée sévère et des doses initiales élevées de lamotrigine et un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»). Plus l'administration de la dernière dose est éloignée dans le temps, plus on envisagera une augmentation progressive jusqu'à la dose d'entretien. Si l'écart temporel entre l'arrêt d'administration de Lamotrigine Sandoz et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (cf. «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrigine Sandoz doit être augmentée progressivement jusqu'à la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.
• -Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigine Sandoz chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.
• +Lors de la reprise du traitement chez les patients ayant interrompu la prise de Lamotrigine Sandoz pour une raison quelconque, le médecin prescripteur doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien car il existe un lien entre le risque d'éruption cutanée sévère avec des doses initiales élevées de lamotrigine et un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»). Plus l'intervalle de temps s'étant écoulé depuis la dernière dose est grand, plus il est conseillé d'augmenter progressivement la dose jusqu'à la dose d'entretien. Si l'intervalle de temps entre l'arrêt de l'administration de Lamotrigine Sandoz et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (cf. «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrigine Sandoz doit, d'une manière générale être augmentée progressivement jusqu'à atteindre la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.
• +Il est recommandé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigine Sandoz chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg de Lamotrigine Sandoz 1 fois par jour.
• -3e et 4e semaines: 50 mg de Lamotrigine Sandoz 1 fois par jour.
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. Dans les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, administrés en une ou deux prises.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrigine Sandoz 1 fois par jour
• +Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrigine Sandoz 1 fois par jour
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. Dans les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg 1 fois par jour.
• -3e et 4e semaines: 25 mg 2 fois par jour.
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est comprise entre 200 et 400 mg par jour, répartis en 2 prises.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg 1 fois par jour
• +Semaines 3 et 4: 25 mg 2 fois par jour
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est comprise entre 200 et 400 mg par jour, répartis en 2 prises.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg 1 fois par jour.
• -3e et 4e semaines: 50 mg 1 fois par jour.
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien nécessaire pour obtenir l'effet optimal est habituellement de 100 à 200 mg par jour, sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg 1 fois par jour
• +Semaines 3 et 4: 50 mg 1 fois par jour
• +A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50 à 100 mg au maximum, jusqu'à obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien nécessaire pour obtenir une réponse optimale est habituellement comprise entre 100 et 200 mg par jour, répartis en 1 ou 2 prises.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg un jour sur deux.
• -3e et 4e semaines: 25 mg 1 fois par jour.
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 25–50 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 100–200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg un jour sur deux
• +Semaines 3 et 4: 25 mg 1 fois par jour
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 25–50 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de
• +100–200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.
• -3e et 4e semaines: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 2–15 mg/kg de poids corporel par jour en 2 prises, jusqu'à un maximum de 400 mg/jour.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises
• +Semaines 3 et 4: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 2–15 mg/kg de poids corporel par jour en 2 prises, jusqu'à un maximum de 400 mg/jour.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en une ou deux prises.
• -3e et 4e semaines: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en une ou deux prises.
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les une à deux semaines, par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel par jour au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituellement nécessaire pour obtenir un effet optimal est de 1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, en une ou deux prises. La dose maximale est de 200 mg/jour.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises
• +Semaines 3 et 4: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien habituellement nécessaire pour obtenir une réponse optimale est de 1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises. La dose maximale est de 200 mg/jour.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,15 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour*.
• -3e et 4e semaines: 0,3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour.
• -A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 1–5 mg/kg de poids corporel en une ou deux prises par jour, jusqu'à un maximum de 200 mg/jour.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 0,15 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour*
• +Semaines 3 et 4: 0,3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 1–5 mg/kg de poids corporel, répartis en 1 ou 2 prises par jour, jusqu'à un maximum de 200 mg/jour.
• -Lamotrigine Sandoz est recommandé pour la prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. Si la situation clinique l'exige, un traitement associé peut être envisagé pour la prévention des phases maniaques. L'efficacité de Lamotrigine Sandoz sur la manie n'a pas été formellement démontrée.
• -Les directives posologiques ci-après doivent être respectées afin d'éviter la survenue de phases dépressives. La dose de Lamotrigine Sandoz est augmentée en l'espace de 6 semaines jusqu'à la dose d'entretien, laquelle dépend de la réponse clinique. Après quoi, les autres psychotropes et/ou antiépileptiques sont supprimés, si la situation clinique le permet.
• +Lamotrigine Sandoz est recommandé pour la prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. En cas d'indication clinique, un traitement en association peut être envisagé pour la prévention des phases maniaques. L'efficacité de Lamotrigine Sandoz en cas de manie n'a pas été prouvée de façon concluante.
• +Les directives posologiques ci-après doivent être respectées afin d'éviter la survenue de phases dépressives. La dose de Lamotrigine Sandoz est augmentée en l'espace de 6 semaines jusqu'à la dose d'entretien, qui dépend de la réponse clinique. Les autres psychotropes et/ou antiépileptiques sont ensuite arrêtés, si la situation clinique le permet.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg de lamotrigine 1 fois par jour.
• -3e et 4e semaines: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour.
• -5e semaine: 100 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 50 mg 2 fois par jour.
• -A partir de la 6e semaine: Dose d'entretien de 200 mg par jour en 1 à 2 prises.
• -La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 200 mg/jour en une ou deux prises. Des doses de 100–400 mg ont été administrées dans les études cliniques.
• -b) Traitement en association avec des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. le valproate:
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg de lamotrigine un jour sur 2.
• -3e et 4e semaines: 25 mg de lamotrigine 1 fois par jour.
• -5e semaine: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour.
• -A partir de la 6e semaine: Dose d'entretien de 100 mg par jour en 1 à 2 prises.
• -La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 100 mg/jour en une ou deux prises. Selon la réponse clinique, la dose peut cependant être augmentée à la dose quotidienne maximale de 200 mg.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de lamotrigine 1 fois par jour
• +Semaines 3 et 4: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour
• +Semaine 5: 100 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 50 mg 2 fois par jour.
• +A partir de la semaine 6: Dose d'entretien de 200 mg par jour en 1 à 2 prises
• +La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 200 mg/jour en 1 ou 2 prises. Des doses de 100–400 mg ont été administrées dans les études cliniques.
• +b) Traitement en association avec des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. le valproate):
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de lamotrigine un jour sur 2
• +Semaines 3 et 4: 25 mg de lamotrigine 1 fois par jour
• +Semaine 5: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour
• +A partir de la semaine 6: Dose d'entretien de 100 mg par jour en 1 à 2 prises
• +La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 100 mg/jour en 1 ou 2 prises. Selon la réponse clinique, la dose peut cependant être augmentée à la dose quotidienne maximale de 200 mg.
• -Dose initiale 1re et 2e semaines: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour.
• -3e et 4e semaines: 50 mg de lamotrigine 2 fois par jour.
• -5e semaine: 100 mg de lamotrigine 2 fois par jour.
• -6e semaine: 150 mg de lamotrigine 2 fois par jour.
• -A partir de la 7e semaine: Si nécessaire, augmenter à une dose d'entretien de 200 mg 2 fois par jour.
• +Dose initiale semaines 1 et 2: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour
• +Semaines 3 et 4: 50 mg de lamotrigine 2 fois par jour
• +Semaine 5: 100 mg de lamotrigine 2 fois par jour
• +Semaine 6: 150 mg de lamotrigine 2 fois par jour
• +A partir de la semaine 7: Si nécessaire, augmenter la dose à une dose d'entretien de 200 mg 2 fois par jour
• -Une fois que la dose d'entretien de la lamotrigine est atteinte, les autres psychotropes peuvent, si indiqué cliniquement, être diminués lentement. Le schéma posologique suivant peut être utilisé pour arrêter d'autres psychotropes:
• +Une fois que la dose d'entretien de la lamotrigine est atteinte, les autres psychotropes peuvent, être arrêtées lentement, si indiqué sur le plan clinique. Le schéma posologique suivant peut être utilisé pour arrêter d'autres psychotropes:
• -La dose d'entretien doit être maintenue lors de la suppression des autres médicaments.
• -b) Après suppression d'inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. valproate:
• -1re semaine: Doubler la dose d'entretien, en augmentant la dose d'au maximum 100 mg/semaine (c.-à-d. augmenter la dose d'entretien de 100 mg/jour à 200 mg/jour et la répartir en 2 prises).
• -A partir de la 2e semaine: Maintenir la dose (200 mg/jour) en deux prises quotidiennes.
• +La dose d'entretien doit être maintenue lors de l'arrêt des autres médicaments.
• +b) Après suppression d'inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):
• +Semaine 1: Doubler la dose d'entretien en augmentant la dose d'au maximum 100 mg/semaine (c.-à-d. augmenter la dose d'entretien de 100 mg/jour à 200 mg/jour et la répartir en 2 prises)
• +A partir de la semaine 2: Conserver la dose (200 mg/jour) en 2 prises quotidiennes
• -La dose de lamotrigine doit être réduite progressivement pendant 3 semaines, parallèlement à la suppression du médicament inducteur de la glucuronidation.
• +La dose de lamotrigine doit être réduite progressivement pendant 3 semaines, parallèlement à l'arrêt de l'administration du médicament inducteur de la glucuronidation.
• -1re semaine: 400 mg/jour.
• -2e semaine: 300 mg/jour.
• -A partir de la 3e semaine: Dose d'entretien de 200 mg/jour en deux prises.
• +Semaine 1: 400 mg/jour
• +Semaine 2: 300 mg/jour
• +A partir de la semaine 3: Dose d'entretien de 200 mg/jour en 2 prises.
• -1re semaine: 300 mg/jour.
• -2e semaine: 225 mg/jour.
• -A partir de la 3e semaine: 150 mg/jour en 1 à 2 prises.
• +Semaine 1: 300 mg/jour
• +Semaine 2: 225 mg/jour
• +A partir de la semaine 3: 150 mg/jour en 1 à 2 prises
• -1re semaine: 200 mg/jour.
• -2e semaine: 150 mg/jour.
• -A partir de la 3e semaine: 100 mg/jour en 1 à 2 prises.
• +Semaine 1: 200 mg/jour
• +Semaine 2: 150 mg/jour
• +A partir de la semaine 3: 100 mg/jour en 1 à 2 prises
• -Des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être faites tant que des données adéquates ne sont pas disponibles. Le patient doit faire l'objet dans les deux premières semaines suivant l'arrêt de l'association d'une surveillance particulièrement étroite. Il est recommandé de tout d'abord garder la dose actuelle de lamotrigine et de l'adapter en cas de besoin en fonction de l'effet clinique. Aussi bien une réduction qu'une augmentation de la dose peut être nécessaire.
• +Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être émise tant que des données correspondantes ne sont pas disponibles. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant les 2 premières semaines suivant l'arrêt de l'association. Il est recommandé de commencer par maintenir la dose actuelle de lamotrigine et de l'adapter en fonction de l'effet clinique en cas de besoin. Il peut être nécessaire soit de réduire, soit d'augmenter la dose.
• -A la lumière des études d'interactions, les recommandations suivantes peuvent être formulées:
• +A la lumière des études d'interaction, les recommandations suivantes peuvent être formulées:
• -b) Nouveau traitement par des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. valproate:
• +b) Nouveau traitement par des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):
• -1re semaine: 100 mg/jour.
• -A partir de la 2e semaine: Dose d'entretien de 100 mg/jour en 1 à 2 prises.
• +Semaine 1: 100 mg/jour
• +A partir de la semaine 2: Dose d'entretien de 100 mg/jour en 1 à 2 prises
• -1re semaine: 200 mg/jour.
• -2e semaine: 300 mg/jour.
• -A partir de la 3e semaine: 400 mg/jour en deux prises.
• +Semaine 1: 200 mg/jour
• +Semaine 2: 300 mg/jour
• +A partir de la semaine 3: 400 mg/jour en 2 prises
• -Comme les autres médicaments antiépileptiques, la lamotrigine ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les études cliniques contrôlées, la suppression brutale de la lamotrigine n'a pas eu d'influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les études cliniques menées chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après l'arrêt brutal de la lamotrigine. Toutefois, il existait d'autres facteurs ayant peut-être contribué à la survenue des crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par Lamotrigine Sandoz doit être arrêté progressivement, en réduisant la dose par paliers sur une période d'au moins 2 semaines (réduction de la dose d'environ 50% par semaine), sauf si un arrêt plus rapide est jugé nécessaire dans l'intérêt de la sécurité du patient (p.ex. réactions cutanées).
• +Comme les autres médicaments antiépileptiques, la lamotrigine ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les études cliniques contrôlées, l'arrêt brutal de la lamotrigine n'a pas eu d'influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les études cliniques menées chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après l'arrêt brutal de la lamotrigine. Toutefois, il existait d'autres facteurs susceptibles d'avoir contribué à la survenue de crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par Lamotrigine Sandoz doit être arrêté progressivement, en réduisant la dose par paliers sur une période d'au moins 2 semaines (réduction de la dose d'environ 50% par semaine), sauf si un arrêt plus rapide semble nécessaire dans l'intérêt de la sécurité du patient (p.ex. réactions cutanées).
• -Instructions spéciales pour le dosage en cas d'EPILEPSIE et de TROUBLE BIPOLAIRE
• -a) Femmes prenant des contraceptifs hormonaux (cf. aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• +Instructions spéciales pour la posologie en cas d'EPILEPSIE et de TROUBLE BIPOLAIRE
• +a) Femmes prenant des contraceptifs hormonaux (cf. aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• -Les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine. Il faut cependant suivre les recommandations ci-dessus lors de l'augmentation graduelle de la lamotrigine. Une dose d'entretien plus élevée est toutefois le plus souvent nécessaire à la fin de l'augmentation graduelle.
• +Les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine. Il convient toutefois de respecter les recommandations ci-dessus lors de l'augmentation graduelle de la posologie de la lamotrigine. Cependant, une dose d'entretien plus élevée est généralement nécessaire à la fin de l'augmentation graduelle.
• -La dose d'entretien de la lamotrigine doit être multipliée jusqu'à deux fois dans la plupart des cas. Il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine toutes les semaines, par paliers de 50 à 100 mg/jour, à partir du début de la prise du contraceptif hormonal et en fonction de la réponse individuelle. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.
• +Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être jusqu'à doublée. Il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine toutes les semaines, par paliers de 50 à 100 mg/jour, à partir du début de la prise du contraceptif hormonal et en fonction de la réponse individuelle. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.
• -La dose d'entretien de la lamotrigine doit dans la plupart des cas être réduite jusqu'à 50%. Il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de lamotrigine sur une période de 3 semaines, par paliers de 50 à 100 mg par semaine (avec un taux qui ne dépasse pas 25% de la dose quotidienne totale par semaine), dans la mesure où la réponse clinique ne motive pas une autre conduite.
• +Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être réduite de 50% au maximum. Il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de lamotrigine sur une période de 3 semaines, par paliers de 50 à 100 mg par semaine (avec un taux qui ne dépasse pas 25% de la dose quotidienne totale par semaine), dans la mesure où la réponse clinique ne motive pas une autre conduite.
• -En cas de monothérapie avec l'atazanavir, une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• -En cas de traitement en association avec l'atazanavir et le ritonavir, une adaptation posologique n'est également pas nécessaire pendant la phase de titration de la lamotrigine, car cette association antivirale n'est qu'un inducteur modéré de la glucuronidation. Une dose de maintien de lamotrigine un peu plus élevée sera toutefois probablement nécessaire.
• -Il faut s'attendre à ce que la dose de maintien de lamotrigine doive être réduite chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est arrêté pendant un traitement par la lamotrigine. Inversement, chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est nouvellement introduit pendant un traitement par la lamotrigine, une augmentation de la dose de maintien peut être nécessaire.
• +En cas de monothérapie par l'atazanavir, une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
• +En cas de traitement en association avec l'atazanavir et le ritonavir, une adaptation posologique n'est également pas nécessaire pendant la phase de titration de la lamotrigine, car cette association antivirale n'est qu'un inducteur modéré de la glucuronidation. Une dose d'entretien de lamotrigine un peu plus élevée sera toutefois probablement nécessaire.
• +Il faut s'attendre à ce que la dose d'entretien de lamotrigine doive être réduite chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est arrêté pendant un traitement par la lamotrigine. Inversement, chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est nouvellement introduit pendant un traitement par la lamotrigine, une augmentation de la dose d'entretien peut être nécessaire.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d'âge ne se différencie pas significativement de celle observée chez les adultes de moins de 65 ans.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d'âge ne diffère pas significativement de celle observée chez les adultes de moins de 65 ans.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh degré A). La dose initiale, les doses pendant la phase d'augmentation graduelle et la dose d'entretien doivent en général être réduites de 50% chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh degré B) et de 75% chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh degré C). La dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique du patient (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A). La dose initiale, les doses pendant la phase d'augmentation graduelle et la dose d'entretien doivent en général être réduites de 50% chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) et de 75% chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C). La dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique du patient (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Dans les études en double aveugle réalisées avec la lamotrigine dans les différentes indications, des manifestations cutanées sont survenues chez un pourcentage de patients allant jusqu'à 10%, alors que ce pourcentage était de 5–6% sous placebo. Des réactions cutanées sévères, potentiellement mortelles, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrites dans de rares cas. L'incidence des réactions cutanées sévères (SJS) est chez l'adulte d'environ 1/1000. Le risque est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles de diverses études indiquent que chez l'enfant, l'incidence des manifestations cutanées imposant une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100.
• -Tous les patients (adultes et enfants) chez lesquels une éruption cutanée apparaît, doivent faire l'objet d'un examen immédiat. Lamotrigine Sandoz doit être immédiatement interrompu si l'on ne peut exclure avec certitude un lien de causalité avec le médicament. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigine Sandoz chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient/la patiente ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
• -Dans la majorité des cas, il s'agit d'éruptions cutanées bénignes, autolimitantes. Ces manifestations cutanées, le plus souvent maculopapuleuses, surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et disparaissent à l'arrêt du médicament. Bien que les symptômes aient disparu à l'arrêt du médicament chez la majorité des patients, des cicatrices irréversibles ont néanmoins persisté dans quelques cas. Les décès ont été rares (cf. «Effets indésirables»). Le traitement a dû être interrompu à cause de réactions cutanées chez 2% des patients.
• -En particulier chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. Par conséquent, si des symptômes tels qu'exanthème et fièvre apparaissent au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager l'hypothèse d'un effet indésirable du médicament.
• -Il semble en outre exister une étroite relation entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (cf. «Posologie/Mode d'emploi»):
• -·des doses initiales élevées et le non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose;
• -·la prise simultanée de valproate.
• +Dans les études en double aveugle réalisées avec la lamotrigine dans les différentes indications, des manifestations cutanées sont survenues chez un pourcentage de patients allant jusqu'à 10%, alors que ce pourcentage était de 5–6% sous placebo. Des réactions cutanées sévères et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrites dans de rares cas. La fréquence des réactions cutanées sévères (SJS) est d'environ 1/1000 chez l'adulte. Le risque est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles provenant d'une série d'études indiquent que chez la fréquence des manifestations cutanées imposant une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100 chez l'enfant.
• +Tous les patients (adultes et enfants) chez lesquels une éruption cutanée apparaît, doivent faire l'objet d'un examen immédiat. Lamotrigine Sandoz doit être immédiatement interrompu si l'on ne peut exclure avec certitude un lien de causalité avec le médicament. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigine Sandoz chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
• +Dans la majorité des cas, il s'agit d'éruptions cutanées légères et autolimitantes. Ces manifestations cutanées, le plus souvent maculopapuleuses, surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et disparaissent à l'arrêt du médicament. Bien que les symptômes aient disparu à l'arrêt du médicament chez la majorité des patients, des cicatrices irréversibles ont néanmoins persisté dans quelques cas. Les décès ont été rares (cf. «Effets indésirables»). Le traitement a dû être interrompu à cause de réactions cutanées chez 2% des patients.
• +En particulier chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. Par conséquent, si des symptômes tels qu'exanthème et fièvre apparaissent au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager la possibilité d'un effet indésirable du médicament.
• +En outre, il semble exister un lien étroit entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (cf. «Posologie/Mode d'emploi»):
• +·doses initiales élevées et non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose;
• +·prise simultanée de valproate.
• -Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le contexte d'un syndrome d'hypersensibilité, en association avec les symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, Å“dème facial, anomalies des paramètres hématologiques et hépatiques et méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique de ce syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (coagulation intravasculaire disséminée, CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il faut souligner que les signes systémiques d'une hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester avant même l'apparition des anomalies cutanées.
• +Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le contexte d'un syndrome d'hypersensibilité, en association avec les symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, Å“dème facial, altérations des paramètres hématologiques et hépatiques et méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique de ce syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (coagulation intravasculaire disséminée, CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que les signes systémiques d'une hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester même si aucune altération cutanée n'est visible.
• -Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d'une atteinte d'autres systèmes d'organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d'une réaction d'hypersensibilité dans ces cas.
• -Les méningites aseptiques ont été réversibles chez la majorité des patients après l'arrêt d'administration du médicament, mais ont récidivé dans une série de cas après la reprise du traitement à la lamotrigine. La reprise du traitement a entraîné une réapparition rapide des symptômes, souvent avec une intensité accrue. Le traitement à la lamotrigine ne doit pas être repris par les patients ayant dû arrêter l'administration de ce médicament en raison d'une méningite aseptique liée à une utilisation antérieure de lamotrigine.
• -Arrêt de la lamotrigine chez les patients épileptiques
• -Comme avec les autres antiépileptiques, une suppression brutale de la lamotrigine peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où un arrêt brutal est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrigine Sandoz, en diminuant les doses par paliers en l'espace de 2 semaines.
• +Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d'une atteinte d'autres systèmes d'organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d'une réaction d'hypersensibilité dans ces cas.
• +La méningite aseptique a été réversible après l'arrêt du médicament dans la plupart des cas, mais a récidivé dans un certain nombre de cas après la reprise de la lamotrigine. La reprise du traitement a entraîné une réapparition rapide des symptômes, souvent avec une intensité accrue. Le traitement par la lamotrigine ne doit pas être repris chez les patients ayant dû arrêter ce médicament en raison d'une méningite aseptique en lien avec une prise antérieure de lamotrigine.
• +Arrêt du traitement par la lamotrigine chez les patients épileptiques
• +Comme avec les autres antiépileptiques, un arrêt brutal de la lamotrigine peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où un arrêt brutal est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrigine Sandoz, en diminuant les doses par paliers sur une période de 2 semaines.
• -Il existe des indices que les patients épileptiques présentent aussi un risque accru de suicidalité. Une analyse de la FDA (USA), publiée en janvier 2008, sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo, réalisées avec au total 11 antiépileptiques dont la lamotrigine, a révélé un risque 3,6 fois plus élevé de suicidalité chez les patients épileptiques traités par ces produits que chez ceux sous placebo. Il n'y a pas eu de différences importantes entre les diverses substances étudiées quant à leur risque de suicidalité. Dans cette analyse, l'augmentation du risque était même plus prononcée chez les patients épileptiques que chez ceux atteints d'affections psychiatriques (telles que troubles bipolaires), où une augmentation du risque d'un facteur 1,6 a été retrouvée. Au total, des idées ou un comportement suicidaires ont été observés, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités par les antiépileptiques et chez seulement 0,22% de ceux sous placebo.
• +Certains indices laissent supposer que les patients épileptiques présentent un risque accru de suicidalité. Une analyse de la FDA (USA), publiée en janvier 2008, sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo, réalisées avec au total 11 antiépileptiques dont la lamotrigine, a révélé un risque 3,6 fois plus élevé de suicidalité chez les patients épileptiques traités par ces produits que chez ceux sous placebo. Il n'y a pas eu de différences importantes entre les diverses substances étudiées quant à leur risque de suicidalité. Dans cette analyse, l'augmentation du risque était même plus prononcée (multipliée par 1,6) chez les patients épileptiques que chez ceux atteints d'affections psychiatriques (telles que les troubles bipolaires). Au total, des idées ou un comportement suicidaires ont été observés, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités par les antiépileptiques et chez seulement 0,22% de ceux sous placebo.
• -L'association éthinylestradiol/lévonorgestrel multiplie environ par deux la clairance de la lamotrigine, entraînant ainsi une diminution de la concentration de lamotrigine (cf. «Interactions»). Après la titration de la dose, de plus fortes doses d'entretien de lamotrigine sont donc nécessaires dans la majorité des cas pour obtenir un effet thérapeutique optimal (cf. «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour le dosage»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine mais prenant un contraceptif hormonal prévoyant un intervalle sans principe actif (par ex. «semaine sans prise»), une augmentation progressive temporaire des taux de lamotrigine pendant l'intervalle sans principe actif est observée, laquelle est susceptible de provoquer des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les élévations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il faut attirer l'attention des patientes sur des fluctuations correspondantes.
• +L'association éthinylestradiol/lévonorgestrel multiplie environ par deux la clairance de la lamotrigine, entraînant ainsi une diminution de la concentration de lamotrigine (cf. «Interactions»). Après la titration de la dose, de plus fortes doses d'entretien de lamotrigine sont donc nécessaires dans la majorité des cas pour obtenir un effet thérapeutique optimal (cf. «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine mais prenant un contraceptif hormonal prévoyant un intervalle sans principe actif (par ex. «semaine sans prise»), une augmentation progressive temporaire des taux de lamotrigine pendant l'intervalle sans principe actif est observée, laquelle est susceptible de provoquer des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les élévations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il faut attirer l'attention des patientes sur des fluctuations correspondantes.
• -La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire dépendant des protéines OCT-2 (cf. «Interactions»). Cela peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments dont l'élimination s'effectue essentiellement par cette voie. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l'OCT-2 à marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée.
• +La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire dépendant des protéines OCT-2 (cf. «Interactions»). Cela peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments dont l'élimination s'effectue principalement par cette voie. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l'OCT-2 à marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée.
• -La lamotrigine est un inhibiteur faible de la dihydrofolate réductase; c'est pourquoi une interférence avec le métabolisme des folates est possible en cas de traitement prolongé.
• -Cependant, pendant des traitements durant jusqu'à un an, aucune modification significative du taux d'hémoglobine, du volume érythrocytaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'a pu être constatée. Dans le petit collectif étudié (n= 14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
• +La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase; c'est pourquoi une interférence avec le métabolisme des folates est possible en cas de traitement prolongé.
• +Cependant, aucune modification significative du taux d'hémoglobine, du volume érythrocytaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'a pu être constatée pendant les traitements durant jusqu'à un an. Dans le petit collectif étudié (n= 14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
• -Des troubles de la fonction hépatique et une insuffisance hépatique ont été observés non seulement dans le contexte de syndromes d'hypersensibilité mais aussi en dehors de tels syndromes. Une augmentation des enzymes hépatiques, de rares cas de troubles de la fonction hépatique, incluant une hépatite et une insuffisance hépatique aiguë (dans de très rares cas d'issue mortelle), et une pancréatite ont été décrits. Des contrôles des paramètres hépatiques sont donc également recommandés chez les patients présentant d'autres symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
• +Des troubles de la fonction hépatique et une insuffisance hépatique ont été observés non seulement dans le contexte de syndromes d'hypersensibilité mais aussi en dehors de tels syndromes. Une augmentation des enzymes hépatiques, de rares cas de troubles de la fonction hépatique, incluant une hépatite et une insuffisance hépatique aiguë (à l'issue fatale dans de très rares cas), et une pancréatite ont été décrits. Des contrôles des paramètres hépatiques sont donc également recommandés chez les patients présentant d'autres symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
• -Des comptes-rendus de la littérature indiquent que des crises épileptiques sévères, y compris un état de mal épileptique, peuvent entraîner une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) d'issue parfois fatale. Des cas semblables sont survenus lors du traitement d'une épilepsie par la lamotrigine.
• +Des comptes-rendus de la littérature indiquent que des crises épileptiques sévères, y compris un état de mal épileptique, peuvent entraîner une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) l'issue parfois fatale. Des cas semblables sont survenus lors du traitement d'une épilepsie par la lamotrigine.
• -Le traitement médicamenteux d'enfants et adolescents souffrant d'affections dépressives sévères et d'autres troubles psychiatriques est associé à un risque accru d'idées et de comportements suicidaires.
• +Le traitement médicamenteux d'enfants et d'adolescents souffrant d'affections dépressives sévères et d'autres troubles psychiatriques est associé à un risque accru d'idées et de comportements suicidaires.
• -Pour les patients bipolaires présentant un risque imminent d'épisode maniaque, il faut envisager un traitement en association, si la situation clinique l'exige. Actuellement, il n'existe pas de données contrôlées sur l'utilisation de la lamotrigine en association avec des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques chez les patients bipolaires. Les quelques données disponibles sur la sécurité d'emploi et les interactions (cf. «Interactions») d'un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre le lithium et la lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.
• +En cas d'indication clinique, il convient d'envisager un traitement en association chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire et présentant un risque imminent d'épisode maniaque. Actuellement, on ne dispose d'aucune donnée contrôlée sur l'utilisation de la lamotrigine en association avec des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques chez les patients bipolaires. Les données limitées disponibles sur la sécurité d'emploi et les interactions (cf. «Interactions») d'un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre le lithium et la lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.
• -Les UDP-glucuronyltransférases semblent être les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine. Rien n'indique que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes hépatiques responsables de la dégradation des médicaments, et l'apparition d'interactions entre la lamotrigine et les principes actifs métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 est plutôt improbable. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme, mais cet effet est faible et probablement sans pertinence clinique.
• +Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
• +Les uridine-5'-diphospho (UDP)-glucuronyltransférases (UGT) semblent être les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.
• +Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine.
• +Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont une influence cliniquement significative sur le métabolisme de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions spéciales pour la posologie de ce médicament, consulter la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Rien n'indique que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme, mais cet effet est modeste et il est peu probablement que cela soit pertinent sur le plan clinique.
• -Principes actifs qui inhibent significativement la glucuronidation de la lamotrigine Principes actifs qui induisent significativement la glucuronidation de la lamotrigine Principes actifs qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine
• -Valproate Carbamazépine Phénytoïne Primidone Phénobarbital Rifampicine Lopinavir/ritonavir* Atazanavir/ritonavir* Association éthinylestradiol/ lévonorgestrel Lithium Bupropion Olanzapine Oxcarbazépine Felbamate Gabapentine Lévétiracétam Prégabaline Topiramate Zonisamide Aripiprazole
• +Principes actifs qui inhibent significativement la glucuronidation de la lamotrigine Principes actifs qui induisent significativement la glucuronidation de la lamotrigine Principes actifs qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine
• +Valproate Carbamazépine Phénytoïne Primidone Phénobarbital Rifampicine Lopinavir/ritonavir* Atazanavir/ritonavir* Association éthinylestradiol/ lévonorgestrel Lithium Bupropion Olanzapine Oxcarbazépine Felbamate Gabapentine Lévétiracétam Prégabaline Topiramate Zonisamide Aripiprazole Lacosamide Pérampanel
• -* Cf. «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions spéciales pour le dosage».
• +* Cf. «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions spéciales pour la posologie».
• -La phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone induisent la glucuronidation de la lamotrigine et augmentent ainsi son métabolisme. Dans ce cas, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine peut diminuer à environ 15 heures. La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et des médicaments susmentionnés (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT et intensifient, par conséquent, le métabolisme de la lamotrigine. Dans ce cas, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine peut diminuer pour atteindre environ 15 heures. La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et des médicaments susmentionnés (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une étude menée chez des volontaires sains n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine, lors d'une administration simultanée de felbamate (1200 mg, 2 fois par jour) et de lamotrigine (100 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours).
• +Une étude menée chez des volontaires sains n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine, lors de l'administration simultanée de felbamate (1200 mg, 2 fois par jour) et de lamotrigine (100 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours).
• -Dans une étude clinique, l'administration simultanée de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour) n'a pas eu d'effets sur le taux résiduel de lamotrigine à l'état stationnaire.
• +Dans une étude clinique, l'administration simultanée de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour) n'a pas eu d'effets sur la concentration minimale de lamotrigine à l'état d'équilibre.
• +Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients présentant des crises convulsives partielles, l'administration simultanée de lacosamide (200, 400 ou 600 mg/jour) n'a pas eu d'effets sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine.
• +Dans une analyse commune des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l'administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%. Un effet de cet ordre de grandeur n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
• -Des doses orales multiples de 400 mg de lamotrigine par jour n'ont pas entraîné d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique lors d'une prise unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes sains. Après la prise simultanée de 2 mg de rispéridone et de lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont signalé une somnolence, contre 1 des 20 sujets traités par la rispéridone seule et aucun de ceux traités par la lamotrigine seule. L'influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude.
• -Dans une étude pharmacocinétique auprès de 18 patients adultes souffrant d'un trouble bipolaire I et bénéficiant d'un régime établi de lamotrigine (≥100 mg par jour), la dose d'aripiprazole a été augmentée en l'espace de 7 jours de sorte à passer de 10 mg par jour à une dose cible de 30 mg par jour. Cette dose a été administrée une fois par jour pendant encore 7 jours. On a observé une réduction moyenne de 10% de la Cmax et de l'AUC de la lamotrigine. Un effet de cet ordre de grandeur ne devrait pas avoir de conséquences cliniquement significatives.
• -Dans les essais d'inhibition in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du glucuronide 2-N, le principal métabolite de la lamotrigine. La pertinence clinique de ces observations est inconnue, vu l'absence d'études in vivo. Il faut donc être prudent lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments métabolisés essentiellement par le CYP2D6. Les résultats d'essais in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influent sur la clairance de la lamotrigine.
• -Chez 20 volontaires sains ayant reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour ainsi que 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n'était pas largement modifiée (<10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude. Une dose de 100 mg de lamotrigine représente la moitié de la dose d'entretien recommandée pour l'indication «trouble bipolaire», si bien que les résultats de cette étude ne permettent pas d'exclure des effets éventuellement plus marqués sur la pharmacocinétique du lithium lors de l'administration de la lamotrigine à doses thérapeutiques.
• -Interactions avec les contraceptifs hormonaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour le dosage» et «Mises en garde et précautions»)
• +Des doses orales multiples de 400 mg de lamotrigine par jour n'ont pas entraîné d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique lors d'une prise unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes en bonne santé. Après la prise simultanée de 2 mg de rispéridone et de lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont signalé une somnolence, contre 1 des 20 sujets traités par la rispéridone seule et aucun de ceux traités par la lamotrigine seule. L'influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude.
• +Dans une étude pharmacocinétique auprès de 18 patients adultes souffrant d'un trouble bipolaire I et bénéficiant d'un régime établi de lamotrigine (≥100 mg par jour), la dose d'aripiprazole a été augmentée en l'espace de 7 jours de sorte à passer de 10 mg par jour à une dose cible de 30 mg par jour. Cette dose a été administrée une fois par jour pendant encore 7 jours. On a observé une réduction moyenne d'environ 10% de la Cmax et de l'AUC de la lamotrigine. Un effet de cet ordre de grandeur ne devrait pas avoir de conséquences cliniquement significatives.
• +Dans les essais d'inhibition in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du glucuronide 2-N, un métabolite primaire de la lamotrigine. L'importance clinique de ces observations est inconnue, compte tenu de l'absence d'études in vivo. La prudence est donc de rigueur lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments métabolisés essentiellement par le CYP2D6. Les résultats d'essais in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influe sur la clairance de la lamotrigine.
• +Chez 20 volontaires sains ayant reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre 2 fois par jour ainsi que 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n'était pas fondamentalement modifiée (<10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évalué dans cette étude. Une dose de 100 mg de lamotrigine correspond à la moitié de la dose d'entretien recommandée pour l'indication «trouble bipolaire», si bien que les résultats de cette étude ne permettent pas d'exclure des effets éventuellement plus marqués sur la pharmacocinétique du lithium lors de l'administration de la lamotrigine à des doses thérapeutiques.
• +Interactions avec les contraceptifs hormonaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions»)
• -Dans une étude menée chez 16 volontaires de sexe féminin, l'administration d'un contraceptif oral combiné composé de 30 µg d'éthinylestradiol et de 150 µg de lévonorgestrel a provoqué une augmentation de près du double de la clairance de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif étant en moyenne près de deux fois plus élevées que celles mesurées sous la comédication.
• -Aucun autre contraceptif oral ou traitement hormonal substitutif (THS) n'a été évalué, bien que ceux-ci puissent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.
• +Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, l'administration d'un contraceptif oral combiné composé de 30 µg d'éthinylestradiol et de 150 µg de lévonorgestrel a presque multiplié par deux la clairance de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif étant en moyenne près de deux fois plus élevées que celles mesurées sous la comédication.
• +Aucun autre contraceptif oral ni traitement hormonal substitutif (THS) n'a été évalué, bien que ceux-ci puissent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.
• -Dans une étude menée chez 16 sujets, une dose à l'état stationnaire de 300 mg de lamotrigine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du composant éthinylestradiol d'un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du composant lévonorgestrel a été observée, cette augmentation ayant entraîné une réduction moyenne de l'AUC du lévonorgestrel de 19% et de la Cmax de 12%. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'estradiol au cours de l'étude a indiqué chez quelques femmes une certaine perte d'efficacité en ce qui concerne la suppression de l'activité hormonale ovarienne, bien que la détermination des taux sériques de progestérone n'ait montré de signes hormonaux d'ovulation chez aucune des 16 volontaires. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine. Aucune étude n'a été réalisée jusqu'à présent avec une posologie autre que 300 mg/jour de lamotrigine ou avec d'autres produits contenant des hormones féminines.
• +Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, une dose à l'état d'équilibre de 300 mg de lamotrigine n'a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du composant éthinylestradiol d'un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du composant lévonorgestrel a été observée, ce qui a entraîné une réduction moyenne de 19% de l'AUC respectivement de 12% de la Cmax du lévonorgestrel. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'estradiol au cours de l'étude a révélé chez quelques femmes une certaine perte d'efficacité en ce qui concerne la suppression de l'activité hormonale ovarienne, bien que la détermination des taux sériques de progestérone n'ait mis en évidence de signe hormonal d'ovulation chez aucune des 16 volontaires. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine. Aucune étude n'a été réalisée jusqu'à présent avec une posologie autre que 300 mg/jour de lamotrigine ou avec d'autres produits contenant des hormones féminines.
• -Dans une étude chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a augmenté la clairance de la lamotrigine et a diminué la demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement associé par la rifampicine, le schéma thérapeutique recommandé dans le cas d'une comédication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devra être utilisé (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une étude chez 18 volontaires sains, un traitement combiné de lopinavir/ritonavir et de lamotrigine a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de lamotrigine d'environ 50%. Cet effet a été imputé à une induction de la glucuronidation. Chez les patients traités simultanément par le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine, le schéma thérapeutique recommandé dans le cas d'une comédication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devra être utilisé (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n'ont pas été modifiées par l'association avec la lamotrigine.
• -Dans une étude chez 17 volontaires sains, un traitement combiné d'atazanavir et de ritonavir a entraîné une diminution de l'AUC plasmatique de la lamotrigine d'en moyenne 32% et de la Cmax de 6% (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour le dosage»).
• -Dans la même étude, une monothérapie d'atazanavir n'a pas conduit à des modifications significatives ou pertinentes sur le plan clinique de l'exposition à la lamotrigine.
• +Dans une étude chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a augmenté la clairance de la lamotrigine et diminué la demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement concomitant par la rifampicine, il convient d'appliquer le schéma thérapeutique recommandé lors d'un traitement associant la lamotrigine et des inducteurs de la glucuronidation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une étude chez 18 sujets en bonne santé, un traitement associant le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de lamotrigine d'environ 50%. Cet effet a été imputé à une induction de la glucuronidation. Chez les patients traités simultanément par le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine, il convient donc d'utiliser le schéma thérapeutique recommandé lors d'un traitement associant la lamotrigine et des inducteurs de la glucuronidation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n'ont pas été modifiées par l'association avec la lamotrigine.
• +Dans une étude chez 17 sujets en bonne santé , un traitement association l'atazanavir/ritonavir et la lamotrigine a entraîné une diminution de l'AUC plasmatique de la lamotrigine d'en moyenne 32% et de la Cmax de 6% (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Dans la même étude, une monothérapie par l'atazanavir n'a pas conduit à des modifications significatives ou pertinentes sur le plan clinique de l'exposition à la lamotrigine.
• -Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec la lamotrigine, dans lesquelles des doses supérieures à la dose thérapeutique pour l'être humain ont été utilisées, n'ont montré aucun indice d'effets tératogènes.
• +Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec la lamotrigine, dans lesquelles des doses supérieures à la dose thérapeutique pour l'être humain ont été utilisées, n'ont fourni aucune preuve de l'existence d'effets tératogènes.
• -Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats observés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. En résumé, ces données ne fournissent pas d'indications homogènes d'un risque fortement accru de malformations congénitales. Une augmentation du risque de fente labio-palatine isolée ressort des données d'un nombre limité de rapports. Une étude de cas-témoins réalisée en comparaison d'autres malformations congénitales graves n'a pas permis de démontrer d'augmentation du risque de fente labio-palatine suite à une exposition à la lamotrigine.
• +Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats enregistrés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. Dans l'ensemble, ces données ne fournissent pas d'indications cohérentes de l'existence d'un risque fortement accru de malformations congénitales. Les données d'un nombre limité de registres mettent en évidence une augmentation du risque d'apparition d'une fente labio-palatine isolée. Une étude de cas-témoins impliquant une comparaison avec d'autres malformations congénitales graves n'a pas permis de démontrer que le risque de fente labio-palatine est accru suite à une exposition à la lamotrigine.
• -Au total, les données sur la lamotrigine n'indiquent pas d'augmentation nette du risque de malformations congénitales. Par contre, le traitement combiné par différents antiépileptiques est associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à la monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en association sont insuffisantes pour permettre d'évaluer si l'administration concomitante de lamotrigine peut influencer le risque de malformations associé à d'autres agents. Il faut, dans la mesure du possible, administrer une monothérapie pendant la grossesse.
• -Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte du contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l'accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement et causer ainsi un risque d'effets indésirables dépendants de la dose. C'est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l'accouchement. La dose doit être ajustée au besoin de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse ou de sorte à s'adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d'effets indésirables dépendants de la dose après l'accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l'accouchement.
• +Dans l'ensemble, les données sur la lamotrigine n'indiquent pas d'augmentation nette du risque de malformations congénitales. Par contre, le traitement en association avec différents antiépileptiques est associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à la monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en association sont insuffisantes pour permettre d'évaluer si l'administration concomitante de lamotrigine peut influencer le risque de malformations associé à d'autres principes actifs. Il faut, dans la mesure du possible, administrer une monothérapie pendant la grossesse.
• +Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte du contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l'accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement, avec un risque d'effets secondaires dépendants de la dose. C'est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l'accouchement. Si nécessaire, la dose doit être ajustée de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse ou à s'adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d'effets secondaires dépendants de la dose après l'accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l'accouchement.
• -Le bénéfice potentiel de l'allaitement doit être mis en balance avec le risque éventuel de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.
• +Le bénéfice potentiel de l'allaitement doit être mis en balance avec le risque possible de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.
• -Deux études menées chez des volontaires ont montré que les effets sur l'oculomotricité, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine et sous placebo. Dans des études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires nerveux centraux tels que vertiges et diplopie ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre de connaître leur réaction à la lamotrigine avant de conduire une voiture ou d'utiliser une machine.
• +Deux études menées chez des volontaires ont montré que les effets sur l'oculomotricité fine, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine et sous placebo. Dans des études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires sur le SNC tels que vertiges et diplopie ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre de connaître leur réaction à la lamotrigine avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés sous lamotrigine dans les études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'épilepsie ou de troubles bipolaires et/ou après l'autorisation de mise sur le marché. Ils donnent un aperçu du profil de sécurité global de la lamotrigine, indépendamment de l'indication. Certains de ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment lors du traitement en association que lors d'une monothérapie. La majorité des données proviennent des études sur l'épilepsie.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés sous lamotrigine au cours d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'épilepsie ou de troubles bipolaires et/ou après l'autorisation de mise sur le marché. Ils donnent un aperçu du profil de sécurité global de la lamotrigine, indépendamment de l'indication. Certains de ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment lors du traitement en association que lors d'une monothérapie. La majorité des données proviennent des études sur l'épilepsie.
• -Troubles cutanés et des tissus cutanés
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Il existe des rapports de cas signalant une perte de densité minérale osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures chez des patients ayant pris de la lamotrigine pendant longtemps. On ignore par quel mécanisme la lamotrigine influence le métabolisme osseux.
• +Il existe des rapports de cas signalant une perte de densité osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures chez des patients ayant pris de la lamotrigine pendant une longue période. On ignore par quel mécanisme la lamotrigine a une influence sur le métabolisme osseux.
• -Des idées suicidaires et un comportement suicidaire peuvent survenir lors du traitement, quelle que soit l'indication dans laquelle la lamotrigine est administrée. Les observations correspondantes pour les deux indications figurent dans les tableaux suivants:
• +Des idées suicidaires et un comportement suicidaire peuvent survenir lors du traitement, quelle que soit l'indication dans laquelle la lamotrigine est administrée. Les observations correspondantes pour les deux indications sont présentées dans les tableaux suivants:
• -* Dont la lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +* Dont la lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»)
• -Des rapports font état d'une prise de doses uniques s'élevant à plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale. Certains de ces cas ont eu une issue fatale. Des symptômes tels que nystagmus, ataxie, obnubilation, crises de grand mal et coma sont survenus. Un élargissement du complexe QRS (retard de conduction intraventriculaire) a également été observé après un surdosage.
• +Des rapports font état d'une prise de doses uniques s'élevant à plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale. Certains de ces cas ont eu une issue fatale. Des symptômes tels que nystagmus, ataxie, troubles de la conscience, crises de grand mal et coma sont survenus. Un élargissement du complexe QRS (retard de conduction intraventriculaire) a également été observé après un surdosage.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique à la lamotrigine. En cas de surdosage, le patient doit être hospitalisé et traité par des mesures de soutien, le cas échéant en faisant appel au centre national d'information toxicologique. Un traitement visant à diminuer la résorption (charbon activé) doit être administré si cela est indiqué. Le traitement devra ensuite être adapté aux besoins cliniques. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 volontaires présentant une insuffisance rénale, 20% de la lamotrigine ont été éliminés de l'organisme pendant une séance d'hémodialyse de 4 heures.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique à la lamotrigine. En cas de surdosage, le patient doit être hospitalisé et traité par des mesures de soutien, le cas échéant en faisant appel au centre national d'information toxicologique. Un traitement visant à diminuer la résorption (charbon actif) doit être administré si cela est indiqué. Le traitement devra ensuite être adapté aux besoins cliniques. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 sujets présentant une insuffisance rénale, 20% de la lamotrigine ont été éliminés de l'organisme en une séance d'hémodialyse de 4 heures.
• -Les résultats d'études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux de sodium dépendants du voltage. Dans des expériences électrophysiologiques sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage dépendant du voltage des décharges qui se répètent en permanence et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, l'acide aminé qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.
• +Les résultats d'études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage voltage-dépendant des décharges qui se répètent en permanence et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, l'acide aminé qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.
• -Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de l'oculomotricité et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
• +Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de l'oculomotricité fine et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
• -L'efficacité de la lamotrigine pour la prévention des phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée dans deux études pivotales.
• -Ces deux études indépendantes, multicentriques et randomisées, ont été menées en double aveugle comparativement à un placebo et au lithium pour évaluer l'efficacité d'une dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003) ou d'une dose variable de lamotrigine (étude SCAB2006) pour la prévention à long terme des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s'agissait de patients qui avaient présenté juste auparavant ou présentaient encore un épisode dépressif (étude SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (étude SCAB2006). Après l'obtention d'une stabilisation grâce à la lamotrigine en monothérapie ou à un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été répartis par randomisation en différents groupes de traitement: dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
• +L'efficacité de la lamotrigine pour la prévention des phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée dans deux études pivots.
• +Ces deux études indépendantes, multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo et lithium ont été menées en double aveugle pour évaluer l'efficacité d'une dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003) ou d'une dose variable de lamotrigine (étude SCAB2006) pour la prévention à long terme des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s'agissait de patients qui avaient présenté récemment ou présentaient encore un épisode dépressif (étude SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (étude SCAB2006). Après l'obtention d'une stabilisation grâce à la lamotrigine en monothérapie ou à un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été répartis par randomisation en différents groupes de traitement: dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
• -Dans les deux études, l'analyse principale du délai écoulé jusqu'à la survenue d'un événement bipolaire quelconque (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (tableau 1), du TIDep (tableau 2) et du TIMan (tableau 3) a montré qu'au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe lamotrigine que dans le groupe placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p <0,05).
• -Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIME (ABE)*
• +Dans les deux études, l'analyse principale du délai écoulé jusqu'à la survenue d'un événement bipolaire quelconque (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (tableau 1), du TIDep (tableau 2) et du TIMan (tableau 3) a montré qu'au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe sous lamotrigine que dans le groupe sous placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour les critères TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p <0,05).
• +Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIME (ABE)*
• -* Dans cette analyse, tous les participants qui ont interrompu l'étude avant d'avoir atteint le TIME ont été considérés comme ayant atteint le TIME, à l'exception des participants chez lesquels l'événement indésirable motivant l'arrêt du traitement n'était pas imputable à la symptomatologie d'un trouble bipolaire.
• -Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIDep
• +* Dans cette analyse, tous les participants qui ont interrompu l'étude avant d'avoir satisfait au critère TIME ont été considérés comme ayant satisfait à ce critère, à l'exception des participants chez lesquels l'événement indésirable qui a motivé l'arrêt du traitement n'était pas imputable à la symptomatologie d'un trouble bipolaire.
• +Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIDep
• -Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIMan
• +Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIMan
• -Pendant la période d'étude, le risque d'intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine comparativement au groupe placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p <0,05).
• +Pendant la durée de l'étude, le risque d'intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine par rapport au groupe sous placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p <0,05).
• -Chez les volontaires sains, la lamotrigine est rapidement et totalement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en environ 2,5 heures (Tmax).
• +Chez des volontaires sains, la lamotrigine est rapidement et totalement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en environ 2,5 heures (Tmax).
• -La prise d'aliments allonge le Tmax à 3,4 heures. Cela n'a toutefois probablement pas de conséquence clinique puisque la quantité absorbée reste inchangée.
• +La prise d'aliments allonge le Tmax qui atteint 3,4 heures. Cela n'a toutefois probablement pas de conséquence clinique puisque la quantité absorbée reste inchangée.
• -Il existe une importante variabilité interindividuelle de la concentration maximale à l'état stationnaire. La variabilité intra-individuelle est par contre faible.
• +Il existe une importante variabilité interindividuelle de la concentration maximale à l'état d'équilibre. La variabilité intra-individuelle est par contre faible.
• -Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise des phénomènes toxiques.
• +Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise une toxicité.
• -Il n'existe pas de données à propos du franchissement de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +On ne dispose d'aucune donnée relative au passage de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l'état stationnaire, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.
• +Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l'état d'équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.
• -L'élimination est essentiellement urinaire. Environ 94% de la dose administrée sont décelés dans l'urine, dont en moyenne 10% sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous forme de métabolite 2-N-méthyl et 4% sous forme de métabolites non identifiés précisément. Environ 2% de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance moyenne à l'état stationnaire chez l'adulte sain est de 39 ± 14 ml/min. La demi-vie d'élimination moyenne chez l'adulte sain est comprise entre 24 et 35 heures. Elle baisse à environ 15 heures lorsque la lamotrigine est administrée simultanément à un inducteur de la glucuronidation tel que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de comédication avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut augmenter en moyenne à 70 heures (±14 heures). La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose.
• -La clairance corporelle totale présente de grandes fluctuations interindividuelles dues à une vitesse du métabolisme variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.
• +L'élimination est essentiellement urinaire. Environ 94% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine, dont en moyenne 10% environ sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous forme de métabolite 2-N-méthyl et 4% sous forme de métabolites non identifiés précisément. Environ 2% de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance moyenne à l'état d'équilibre chez l'adulte en bonne santé est de 39 ± 14 ml/min. La demi-vie d'élimination moyenne chez l'adulte en bonne santé est comprise entre 24 et 35 heures. Elle baisse à environ 15 heures lorsque la lamotrigine est administrée en association avec à un inducteur de la glucuronidation tel que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement d'association avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut augmenter en moyenne à 70 heures (±14 heures). La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose.
• +La clairance corporelle totale fait l'objet d'importantes variations interindividuelles dues à une vitesse du métabolisme variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.
• -La pharmacocinétique de la lamotrigine a en outre été étudiée chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance a été en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (de 0,31 à 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans après administration de doses uniques allant de 30 à 450 mg.
• +La pharmacocinétique de la lamotrigine a en outre été étudiée chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance était en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (de 0,31 à 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans après administration de doses uniques allant de 30 à 450 mg.
• -Dans une étude, la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine chez 24 volontaires atteints d'une insuffisance hépatique de différents degrés de sévérité a été comparée à celle observée chez 12 sujets sains. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance a été de 0,31 ml/min/kg (degré A), 0,24 ml/min/kg (degré B) et 0,10 ml/min/kg (degré C), par rapport à 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.
• +Dans une étude, la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine chez 24 sujets atteints d'une insuffisance hépatique de différents degrés de sévérité a été comparée à celle observée chez 12 sujets sains. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance était de 0,31 ml/min/kg (grade A), 0,24 ml/min/kg (grade B) et 0,10 ml/min/kg (grade C), par rapport à 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.
• -Les résultats d'une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne fait pas encourir de risque génétique à l'être humain.
• +Les résultats d'une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne présente aucun risque génétique pour l'être humain.
• -Lors des études de toxicité sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux. Par contre, on ne dispose d'aucune donnée chez l'être humain.
• +Lors des études de toxicité sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux. En revanche, on ne dispose d'aucune donnée chez l'être humain.
• -L'inhibition in vitro des canaux hERG provoquée par la lamotrigine n'a été observée qu'à 323 µM, ce qui est cependant 9 fois plus élevé que la concentration de substance non liée de 9 µg/ml (35 µM) chez l'être humain.
• +L'inhibition in vitro des canaux hERG provoquée par la lamotrigine n'a été observée qu'à 323 µM, ce qui est cependant au moins 9 fois plus élevé que la concentration de substance non liée de 9 µg/ml (35 µM) chez l'être humain.
• -Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP). Les résultats positifs doivent donc être vérifiés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
• +Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP), ont été rapportés. Les résultats positifs doivent donc être confirmés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -Lamotrigine Sandoz 5 mg (à déliter, à croquer, sécables): 56 comprimés. [B]
• -Lamotrigine Sandoz 25 mg (à déliter, à croquer): 56 comprimés. [B]
• -Lamotrigine Sandoz 50 mg (à déliter, à croquer): 56 comprimés. [B]
• -Lamotrigine Sandoz 100 mg (à déliter, à croquer): 56 comprimés. [B]
• -Lamotrigine Sandoz 200 mg (à déliter, à croquer): 56 comprimés. [B]
• +Lamotrigine Sandoz 5 mg: 56 comprimés (sécables/pour suspension buvable/à croquer). [B]
• +Lamotrigine Sandoz 25 mg: 56 comprimés (pour suspension buvable/à croquer). [B]
• +Lamotrigine Sandoz 50 mg: 56 comprimés (pour suspension buvable/à croquer). [B]
• +Lamotrigine Sandoz 100 mg: 56 comprimés (pour suspension buvable/à croquer). [B]
• +Lamotrigine Sandoz 200 mg: 56 comprimés (pour suspension buvable/à croquer). [B]
• -Octobre 2016.
• +Mai 2018.