• -Tigecyclinum
• +Tigecyclinum.
• -La dose initiale recommandée est de 100 mg suivie par 50 mg toutes les 12 heures i.v. Tygacil est administré uniquement par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»).
• +La dose initiale recommandée est de 100 mg suivie par 50 mg toutes les 12 heures i.v.
• +Tygacil est administré uniquement par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»).
• -Dans toutes les études cliniques de phase III ou IV, un taux de mortalité globale plus élevé a été observé chez les patients traités par la tigécycline par rapport aux patients recevant le médicament de comparaison. Dans une analyse des données regroupées des 13 études de phase III ou IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des cas de décès était de 4,0% (150/3788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3,0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence du risque non ajusté de 0,9% (IC 95% 0,1, 1,8). Une analyse regroupant ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0,6% (IC 95% 0,1, 1,2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison. Aucune cause permettant d'expliquer cette différence n'a pu être déterminée. Il convient de tenir compte de cette augmentation de la mortalité globale lors du choix entre les options thérapeutiques (voir ci-dessous à propos de la pneumopathie acquise sous ventilation mécanique [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] et la rubrique «Effets indésirables»).
• +Dans toutes les études cliniques de phase III ou IV, un taux de mortalité globale plus élevé a été observé chez les patients traités par la tigécycline par rapport aux patients recevant le médicament de comparaison. Dans une analyse des données regroupées des 13 études de phase III ou IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des cas de décès était de 4,0% (150/3788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3,0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence du risque non ajusté de 0,9% (IC 95% 0,1, 1,8). Une analyse regroupant ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0,6% (IC 95% 0,1, 1,2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison. Aucune cause permettant d'expliquer cette différence n'a pu être déterminée. Il convient de tenir compte de cette augmentation de la mortalité globale lors du choix entre les options thérapeutiques (voir ci-dessous à propos de la pneumopathie acquise sous ventilation mécanique [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] et «Effets indésirables»).
• -Les donnés cliniques ne permettent pas d'exclure une influence de la tigécycline sur la repolarisation cardiaque (voir «Propriétés/Effets»). L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement à la tigécycline chez les patients atteints d'un allongement de l'intervalle QT avéré, de patients atteints d'hypokaliémie, de patients sous comédication avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»), ou en présence d'autres pro-arythmies. Il faut s'attendre à que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments.
• +Les données cliniques ne permettent pas d'exclure une influence de la tigécycline sur la repolarisation cardiaque (voir «Propriétés/Effets»). L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement à la tigécycline chez les patients atteints d'un allongement de l'intervalle QT avéré, de patients atteints d'hypokaliémie, de patients sous comédication avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»), ou en présence d'autres pro-arythmies. Il faut s'attendre à que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments.
• -Au total, 2393 patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous et des infections intra-abdominales compliquées ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase III et IV. Dans les essais cliniques, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées (21%) et des vomissements (13%). Ils étaient réversibles, d'intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).
• +Au total, 2393 patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous et des infections intra-abdominales compliquées ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase III et IV.
• +Dans les essais cliniques, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées (21%) et des vomissements (13%). Ils étaient réversibles, d'intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).
• -Les catégories de fréquence sont exprimées de la façon suivante: Très fréquent (≥1/10); Fréquent (≥1/100, <1/10); Occasionnel (≥1/1000, <1/100); Rare (≥1/10'000, <1/1000); Très rare (<1/10'000)
• +Les catégories de fréquence sont exprimées de la façon suivante: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000).
• -Infections et infestations:
• -Fréquent: Sepsis/choc septique, abcès, infections
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Sepsis/choc septique, abcès, infections.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:
• -Fréquent: Allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP)
• -Occasionnel: Augmentation de l'INR (International Normalised Ratio)
• -Notifications issues de l'observation du marché: Thrombocytopénie
• -Affections du système immunitaire:
• -Notifications issues de l'observation du marché: Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• -Fréquent: Augmentation de l'azote uréique sanguin, hypoprotéinémie, hypoglycémie
• -Troubles du système nerveux:
• -Fréquent: Vertiges
• -Troubles vasculaires:
• -Fréquent: Phlébite
• -Occasionnel: Thrombophlébite
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Fréquent: Pneumonie
• -Troubles gastro-intestinaux:
• -Très fréquent: Nausées, vomissements, diarrhée
• -Fréquent: Douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, augmentation de l'amylasémie
• -Occasionnel: Pancréatite aiguë (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Très rare: Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP).
• +Occasionnel: Augmentation de l'INR (International Normalised Ratio).
• +Notifications issues de l'observation du marché: Thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Notifications issues de l'observation du marché: Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Augmentation de l'azote uréique sanguin, hypoprotéinémie, hypoglycémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Vertiges.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Phlébite.
• +Occasionnels: Thrombophlébite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: Pneumonie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées (21%), vomissements (13%), diarrhée (13%).
• +Fréquents: Douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, augmentation de l'amylasémie.
• +Occasionnels: Pancréatite aiguë (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles hépatobiliaires:
• -Fréquent: Augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie.
• -Occasionnel: Atteinte hépatique principalement cholestatique, ictère
• -Notifications issues de l'observation du marché: Insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
• -Fréquent: Prurit, rash
• -Notifications depuis la commercialisation: Réactions cutanées sévères y compris le syndrome de Stevens-Johnson
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:
• -Fréquent: Céphalée, altération de la cicatrisation, réactions au site d'injection
• -Occasionnel: Inflammation, douleur, œdème et phlébite au site d'injection
• +Occasionnels: Atteinte hépatique principalement cholestatique, ictère.
• +Notifications issues de l'observation du marché: Insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Prurit, rash.
• +Notifications depuis la commercialisation: Réactions cutanées sévères y compris le syndrome de Stevens-Johnson.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Céphalée, altération de la cicatrisation, réactions au site d'injection.
• +Occasionnels: Inflammation, douleur, œdème et phlébite au site d'injection.
• -cSSSI 12/834 1.4 6/813 0.7 0.7 (-0.5, 1.9)
• +cSSTI 12/834 1.4 6/813 0.7 0.7 (-0.5, 1.9)
• +CAP = Community-acquired pneumonia = pneumonie acquise en communauté; cIAI = Complicated intra-abdominal infections = infections intra-abdominales compliquées; cSSTI = Complicated skin and soft tissue infections = infections compliquées de la peau et des tissus mous; HAP = hospital-acquired pneumonia = pneumonie nosocomiale; VAP = ventilator-associated pneumonia = pneumopathie acquise sous ventilation mécanique; RP = resistant pathogens = agents pathogènes résistants; DFI = diabetic foot infections = infections du pied chez le diabétique. * Différence en pour cent des cas de décès sous traitement par la tigécycline ou par une préparation de comparaison. Les intervalles de confiance à 95% ont été calculés par la méthode du score de Wilson avec correction de continuité. ** Ajustée (d'après le modèle des «effets aléatoires» avec pondération en fonction des études). Estimation de la différence de risque total et de l'intervalle de confiance à 95%. a VAP et Non-VAP sont des sous-groupes de HAP. Remarque: les données des études suivantes sont incluses 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 et 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [étude sur les agents pathogènes Gram positifs chez les patients avec SARM ou entérocoques résistants à la vancomycine (VRE)], et 319 (DFI avec ou sans ostéomyélite).
• +
• -CAP = Community-acquired pneumonia = pneumonie acquise en communauté;
• -cIAI = Complicated intra-abdominal infections = infections intra-abdominales compliquées;
• -cSSSI = Complicated skin and skin structure infections = infections compliquées de la peau et des tissus mous;
• -HAP = hospital-acquired pneumonia = pneumonie nosocomiale;
• -VAP = ventilator-associated pneumonia = pneumopathie acquise sous ventilation mécanique;
• -RP = resistant pathogens = agents pathogènes résistants;
• -DFI = diabetic foot infections = infections du pied chez le diabétique.
• -* Différence en pour cent des cas de décès sous traitement par la tigécycline ou par une préparation de comparaison. Les intervalles de confiance à 95% ont été calculés par la méthode du score de Wilson avec correction de continuité.
• -** Ajustée (d'après le modèle des «effets aléatoires» avec pondération en fonction des études). Estimation de la différence de risque total et de l'intervalle de confiance à 95%.
• -a VAP et Non-VAP sont des sous-groupes de HAP.
• -Remarque: les données des études suivantes sont incluses 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 et 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [étude sur les agents pathogènes Gram positifs chez les patients avec SARM ou entérocoques résistants à la vancomycine (VRE)], et 319 (DFI avec ou sans ostéomyélite).
• -Staphylococcus sp S ≤0,5 ​mg/l et R >0,5 ​mg/l
• -Streptococcus sp autres que S. pneumoniae S ≤0,25 ​mg/l et R >0,5 ​mg/l
• -Enterococcus sp S ≤0,25 ​mg/l et R >0,5 ​mg/l
• -Enterobacteriaceae S ≤1(^) ​mg/l et R >2 ​mg/l
• +Staphylococcus sp S ≤0,5 mg/l et R >0,5 mg/l
• +Streptococcus sp autres que S. pneumoniae S ≤0,25 mg/l et R >0,5 mg/l
• +Enterococcus sp S ≤0,25 mg/l et R >0,5 mg/l
• +Enterobacteriaceae S ≤1(^) mg/l et R >2 mg/l
• -Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMIs pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 ​mg/l de tigécycline.
• +Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMIs pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline.
• -Aérobies à Gram positif
• -Enterococcus sp†
• -Staphylococcus aureus*
• -Staphylococcus epidermidis
• -Staphylococcus haemolyticus
• -Streptococcus agalactiae*
• -Groupe des Streptococcus anginosus* (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
• -Streptococcus pyogenes*
• -Streptocoques du groupe viridans
• -Aérobies à Gram négatif
• -Citrobacter freundii*
• -Citrobacter koseri
• -Escherichia coli*
• -Klebsiella oxytoca*
• -Anaérobies
• -Clostridium perfringens†
• -Peptostreptococcus sp†
• -Prevotella sp
• +Aérobies à Gram positif Enterococcus sp† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Groupe des Streptococcus anginosus* (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptocoques du groupe viridans Aérobies à Gram négatif Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaérobies Clostridium perfringens† Peptostreptococcus sp† Prevotella sp
• -Aérobies à Gram négatif
• -Acinetobacter baumannii
• -Burkholderia cepacia
• -Enterobacter aerogenes
• -Enterobacter cloacae*
• -Klebsiella pneumoniae*
• -Morganella morganii
• -Proteus sp
• -Providencia sp
• -Serratia marcescens
• -Stenotrophomonas maltophilia
• -Anaérobies
• -Groupe des Bacteroides fragilis†
• +Aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaérobies Groupe des Bacteroides fragilis†
• +
• + 
• +
• -Aérobies à Gram négatif
• -Pseudomonas aeruginosa
• +Aérobies à Gram négatif Pseudomonas aeruginosa
• -Dans ces études, Tygacil (une dose initiale i.v. de 100 ​mg suivie d'une dose de 50 ​mg toutes les 12 heures) a été comparé avec vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures) / aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures) pendant 5 à 14 jours.
• -Des patients atteints d'infections compliquées et profondes des tissus mous y compris infections de plaies et cellulite (≥ ​10 ​cm, ayant nécessité une intervention chirurgicale/drainage, ou avec une pathologie sous-jacente compliquée), d'abcès majeurs, d'ulcères et de brûlures infectés ont été inclus dans les études.
• +Dans ces études, Tygacil (une dose initiale i.v. de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé avec vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures) / aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures) pendant 5 à 14 jours.
• +Des patients atteints d'infections compliquées et profondes des tissus mous y compris infections de plaies et cellulite (≥ 10 cm, ayant nécessité une intervention chirurgicale/drainage, ou avec une pathologie sous-jacente compliquée), d'abcès majeurs, d'ulcères et de brûlures infectés ont été inclus dans les études.
• -Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale des deux populations de patients cliniquement évaluables (CE) et de patients en intention de traiter (c-mITT). Voir le tableau ci-dessous:
• +Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale des deux populations de patients cliniquement évaluables (CE) et de patients en intention de traiter (c-mITT), voir le tableau ci-dessous:
• -a ​Dose initiale de 100 ​mg suivie de 50 ​mg toutes les 12 heures
• -b ​Vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures)/aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures)
• +a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures
• +b Vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures)/aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures)
• -Dans les études cliniques menées dans les infections intra-abdominales compliquées, la plupart des infections avaient été acquises en milieu communautaire (community-acquired).
• +Dans les études cliniques menées dans les infections intra-abdominales compliquées, la plupart des infections avaient été acquises en milieu communautaire («community-acquired»).
• -Au cours de ces études on a comparé Tygacil (dose initiale i.v. de 100 ​mg suivie de 50 ​mg toutes les 12 ​heures) avec l'association imipénème-cilastatine (500 ​mg i.v. toutes les 6 ​heures) pendant 5 à 14 ​jours. Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale dans les deux populations de patients microbiologiquement évaluables (ME) et de patients en intention de traiter microbiologiquement modifiée (m-mITT). Voir le tableau ci-dessous:
• +Au cours de ces études on a comparé Tygacil (dose initiale i.v. de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures) avec l'association imipénème-cilastatine (500 mg i.v. toutes les 6 heures) pendant 5 à 14 jours. Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale dans les deux populations de patients microbiologiquement évaluables (ME) et de patients en intention de traiter microbiologiquement modifiée (m-mITT), voir le tableau ci-dessous:
• -a Dose initiale de 100 ​mg suivie de 50 ​mg toutes les 12 heures
• -b Imipénème/cilastatine (500 ​mg toutes les 6 heures)
• +a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures
• +b Imipénème/cilastatine (500 mg toutes les 6 heures)
• -Les résultats des études de phase III avec des ECG de plus de 1300 ​patients traités à la tigécycline, chez lesquels la durée QT médiane a été calculée et corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF) ainsi que selon une méthode log-linéaire (QTcL) ont été les suivants: l'allongement médian de l'intervalle ​QT vis-à-vis de la ligne de base était de + ​7,0 (QTcF) et + ​4,5 ​ms (QTcL) respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à ​95% de 9,0 et ​5,5 ms respectivement. Des modifications similaires ont également été constatées chez des patients traités par les médicaments de comparaison (également plus de 1300), avec des modifications de +5,0 et +1,5 ​ms respectivement et une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de ​7,0 et ​2,7 ​ms respectivement, un effet potentiel d'allongement de l'intervalle QT étant connu pour l'un des médicaments de comparaison.
• -L'ensemble des modifications médianes vis-à-vis de la ligne de référence dans les études de phase ​III étaient en général faibles, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à ​95% de ≤10 ​ms. Chez ​3,3% (QTcF) et ​2,0% (QTcL) des patients traités par la tigécycline un allongement absolu vis-à-vis de la ligne de référence de l'intervalle QT de ≥60 ​ms a été constaté comparé à ​1,8% (QTcF) et ​1,7% (QTcL) respectivement chez les patients traités par le médicament de comparaison. La différence entre la tigécycline et les médicaments de comparaison était statistiquement signifiante.
• +Les résultats des études de phase III avec des ECG de plus de 1300 patients traités à la tigécycline, chez lesquels la durée QT médiane a été calculée et corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF) ainsi que selon une méthode log-linéaire (QTcL) ont été les suivants: l'allongement médian de l'intervalle QT vis-à-vis de la ligne de base était de + 7,0 (QTcF) et + 4,5 ms (QTcL) respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de 9,0 et 5,5 ms respectivement. Des modifications similaires ont également été constatées chez des patients traités par les médicaments de comparaison (également plus de 1300), avec des modifications de +5,0 et +1,5 ms respectivement et une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de 7,0 et 2,7 ms respectivement, un effet potentiel d'allongement de l'intervalle QT étant connu pour l'un des médicaments de comparaison.
• +L'ensemble des modifications médianes vis-à-vis de la ligne de référence dans les études de phase III étaient en général faibles, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de ≤10 ms. Chez 3,3% (QTcF) et 2,0% (QTcL) des patients traités par la tigécycline un allongement absolu vis-à-vis de la ligne de référence de l'intervalle QT de ≥60 ms a été constaté comparé à 1,8% (QTcF) et 1,7% (QTcL) respectivement chez les patients traités par le médicament de comparaison. La différence entre la tigécycline et les médicaments de comparaison était statistiquement signifiante.
• -Groupe ethnique
• +Groupes ethniques
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -10x50 mg flacon avec substance sèche [A]
• +10× 50 mg flacon avec substance sèche. [A]
• -Décembre 2013
• -LLD V010
• +Février 2018.
• +LLD V011