• -Principe actif:
• +Principes actifs
• -Excipients:
• -Lactosum monohydricum;
• -Acidum hydrochloridum et Natrii hydroxidum (pour ajustement du pH).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre (poudre agglomérée lyophilisée orange) pour la reconstitution d'une solution pour perfusion.
• -5 ml de solution préparée selon la rubrique «Remarques concernant la manipulation» contiennent 50 mg de tigécycline.
• +Excipients
• +Lactosum monohydricum; acidum hydrochloridum et natrii hydroxidum (pour ajustement du pH).
• -Tygacil est indiqué pour le traitement des indications suivantes, pour autant qu'elles soient provoquées par des agents infectieux sensibles à la tigécycline (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• -·Infections compliquées de la peau et des tissus mous (à l'exclusion des infections du pied chez les patients diabétiques, voir «Mises en garde et précautions»)
• -·Infections intra-abdominales compliquées
• -Des échantillons appropriés pour des examens bactériologiques doivent être prélevés afin d'identifier les agents infectieux et déterminer leur sensibilité au Tygacil. Un traitement au Tygacil en tant que monothérapie empirique peut être instauré avant de connaître les résultats des analyses bactériologiques.
• -Afin de limiter le développement de bactéries résistantes au médicament et de maintenir l'efficacité de Tygacil et d'autres médicaments antibactériens, Tygacil ne devrait être utilisé que pour le traitement d'infections dont on est sûr ou dont on suspecte fortement que la cause en est des agents infectieux sensibles au Tygacil.
• -Si les cultures et les informations sur la susceptibilité sont à disposition, on en tiendra compte lors du choix ou de la modification d'une thérapie antibactérienne. En l'absence de ces données, on pourra tenir compte de l'épidémiologie locale et du spectre de susceptibilité pour le choix empirique de la thérapie.
• -On observera les recommandations officielles sur l'usage modéré des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• +Tygacil est indiqué pour le traitement des infections suivantes, pour autant qu'elles soient provoquées par des agents infectieux sensibles à la tigécycline (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• +·Infections compliquées de la peau et des tissus mous (à l'exclusion des infections de pied diabétique, voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Infections intra-abdominales compliquées.
• +Des échantillons appropriés pour des investigations bactériologiques doivent être prélevés afin d'identifier les agents infectieux et de déterminer leur sensibilité au Tygacil. Un traitement par Tygacil en tant que monothérapie empirique peut être instauré avant que les résultats des investigations bactériologiques soient connus.
• +Afin de limiter le développement de bactéries résistantes au médicament et de maintenir l'efficacité de Tygacil et d'autres médicaments antibactériens, Tygacil ne doit être utilisé que pour le traitement d'infections dont on est sûr ou dont on suspecte fortement qu'ils sont causés par des agents infectieux sensibles au Tygacil.
• +Si les cultures et les informations sur la sensibilité sont à disposition, il convient d'en tenir compte lors du choix ou de la modification d'une thérapie antibactérienne. En l'absence de ces données, on pourra tenir compte de l'épidémiologie locale et du spectre de sensibilité pour le choix empirique de la thérapie.
• +Il convient d'observer les recommandations officielles sur l'usage modéré des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• +Posologie usuelle
• +
• -La dose initiale recommandée est de 100 mg suivie par 50 mg toutes les 12 heures i.v.
• -Tygacil est administré uniquement par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»).
• -La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.
• -La durée de traitement est habituellement de 5 à 14 jours.
• -Enfants et adolescents
• -Tygacil n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de donnée sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de Tygacil chez ces patients.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation posologique n'est justifiée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).
• -Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la dose de Tygacil doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après une dose de charge de 100 mg. Le traitement des patients avec insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +La dose initiale recommandée est de 100 mg i.v. suivie d'une dose de 50 mg i.v toutes les 12 heures.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la dose de Tygacil doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après une dose initiale de 100 mg. Le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tygacil n'ont pas été prouvées chez les enfants et les adolescents. Pour cette raison, l'utilisation est déconseillée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Schéma d'administration
• +La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.
• +La durée recommandée du traitement est de 5 à 14 jours.
• +Mode d'administration
• +Tygacil est administré par perfusion intraveineuse. La durée de perfusion doit se situer entre 30 et 60 minutes (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +
• -Tygacil est contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité connue à la tigécycline. Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent également être allergiques à la tigécycline.
• +Tygacil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la tigécycline. Les patients présentant une hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent également être hypersensibles à la tigécycline.
• -Dans toutes les études cliniques de phase III ou IV, un taux de mortalité globale plus élevé a été observé chez les patients traités par la tigécycline par rapport aux patients recevant le médicament de comparaison. Dans une analyse des données regroupées des 13 études de phase III ou IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des cas de décès était de 4,0% (150/3788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3,0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence du risque non ajusté de 0,9% (IC 95% 0,1, 1,8). Une analyse regroupant ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0,6% (IC 95% 0,1, 1,2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison. Aucune cause permettant d'expliquer cette différence n'a pu être déterminée. Il convient de tenir compte de cette augmentation de la mortalité globale lors du choix entre les options thérapeutiques (voir ci-dessous à propos de la pneumopathie acquise sous ventilation mécanique [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] et «Effets indésirables»).
• -Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportées lors de l'administration de la tigécycline (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, et quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison des affections sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une possible contribution de la tigécycline doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires aux antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets indésirables peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de pancréatite aiguë, pouvant être fatals, ont été rapportés (de façon peu fréquente) lors du traitement par la tigécycline (voir «Effets indésirables»). Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d'une pancréatite aiguë. La plupart des cas rapportés sont apparus dans les 2 semaines après le début du traitement. Des cas ont également été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'améliore après l'arrêt de la tigécycline. En cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.
• -Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les patients ayant des pathologies sous-jacentes sévères, sont limitées.
• -Dans les études cliniques menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (58.6%), suivie d'autres infections moins fréquemment rapportées, les abcès majeurs (24.9%). N'ont pas été inclus les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immuno-déprimés, les patients avec ulcère de decubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs de co-morbidité tels que diabète (25.8%), maladie vasculaire périphérique (10.4%), toxicomanie intraveineuse (4.0%) et infection par le VIH (1.2%), était restreint. L'expérience est aussi limitée dans le traitement des patients avec bactériémie concomitante (3.4%). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline. Les résultats d'une large étude menée chez des patients diabétiques atteints d'une infection du pied, ont montré que la tigécycline était moins efficace que la préparation de comparaison. Par conséquent, la tigécycline est déconseillée pour le traitement de ces patients.
• -Dans les études cliniques menées dans les infections intra-abdominales compliquées, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (50.3%), moins fréquemment rapportées étaient les cholécystites compliquées (9.6%), les perforations intestinales (9.6%), les abcès intra-abdominaux (8.7%), les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal de moins de 24 heures (8.3%), les péritonites (6.2%) et les diverticulites compliquées (6.0%). Parmi ces patients, 77.8% avaient une péritonite constatée lors de l'acte chirurgical. Les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés, les patients avec un score APACHE II >15 (3.3%) ou avec des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (11.4%) étaient en nombre limité. L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est restreinte (5.6%). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline.
• -L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors de traitement de patients graves ayant une infection intra-abdominale compliquée (IIAc) secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors de traitement de patients ayant un début de sepsis ou étant en choc septique (voir «Effets indésirables»).
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de la tigécycline n'ont pas été démontrées chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale. Dans une étude portant sur des patients atteints de pneumonie nosocomiale, les participants ont reçu, après randomisation, soit de la tigécycline (à raison de 100 mg pour la dose initiale, puis de 50 mg toutes les 12 heures), soit une préparation de comparaison. En outre, l'utilisation de traitements prédéterminés complémentaires était permise. Dans le sous-groupe de patients atteints de pneumopathie acquise sous ventilation mécanique (VAP) et ayant reçu de la tigécycline, le taux de guérison était plus faible (dans la population cliniquement évaluable: 47,9% contre 70,1%) et la mortalité était plus élevée (25/131 [19,1%] contre 15/122 [12,3%]) que dans le groupe ayant reçu la préparation de comparaison. Parmi les patients atteints de pneumopathie acquise sous ventilation mécanique (VAP) et présentant une bactériémie à l'instauration du traitement, la mortalité était plus élevée chez ceux qui ont été traités par la tigécycline (9/18 [50,0%] contre 1/13 [7,7%]) que chez ceux qui ont été traités par la préparation de comparaison.
• -L'effet d'une cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été clairement établi. L'excrétion biliaire représente approximativement 50% de l'excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.
• +Dans toutes les études cliniques de phase III ou IV, un taux de mortalité globale plus élevé a été observé chez les patients traités par la tigécycline par rapport aux patients recevant le médicament de comparaison. Dans une analyse des données regroupées des 13 études de phase III et de phase IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des décès était de 4.0% (150/3788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3.0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence du risque non ajusté de 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). Une analyse regroupant ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison. Aucune cause permettant d'expliquer cette différence n'a pu être déterminée. Il convient de tenir compte de cette augmentation de la mortalité globale lors du choix entre les options thérapeutiques (voir ci-dessous les informations concernant la pneumonie associée à un respirateur [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] et «Effets indésirables»).
• +Une réaction anaphylactique/des réactions anaphylactoïdes pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été rapportées lors de l'administration de la tigécycline (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, y compris quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison de comorbidités ou des médicaments concomitants, une possible corrélation avec la tigécycline doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets indésirables peuvent être une photosensibilité, une pseudotumeur cérébrale, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de pancréatite aiguë, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés occasionnellement lors du traitement par la tigécycline (voir «Effets indésirables»). Le diagnostic de pancréatite doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d'une pancréatite. La plupart des cas rapportés sont apparus dans les 2 semaines après le début du traitement. Des cas ont également été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. En cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.
• +Il est recommandé de surveiller les paramètres de coagulation, y compris le fibrinogène sanguin, avant l'instauration du traitement par la tigécycline, puis régulièrement au cours du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les patients atteints de maladies sous-jacentes sévères sont limitées.
• +Dans les études cliniques portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (58.6%), suivie des abcès majeurs (24.9%). N'ont pas été inclus les patients atteints d'une maladie sous-jacente sévère, tels les immunodéprimés, les patients avec ulcère de décubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidités telles que diabète (25.8%), maladie vasculaire périphérique (10.4%), toxicomanie intraveineuse (4.0%) et infection par le VIH (1.2%), était restreint. L'expérience est également limitée dans le traitement des patients présentant une bactériémie concomitante (3.4%). Par conséquent, une prudence particulière s'impose lors du traitement de ces patients. Les résultats d'une vaste étude menée chez des patients diabétiques atteints d'une infection du pied ont montré que la tigécycline était moins efficace que la préparation de comparaison. Par conséquent, la tigécycline est déconseillée pour le traitement de ces patients.
• +Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, les infections les plus fréquentes chez les patients traités par la tigécycline étaient les appendicites compliquées (50.3%), les infections moins fréquemment rapportées étaient les cholécystites compliquées (9.6%), les perforations intestinales (9.6%), les abcès intra-abdominaux (8.7%), les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal (8.3%), les péritonites (6.2%) et les diverticulites compliquées (6.0%). Parmi ces patients, 77.8% présentaient une péritonite sur le plan clinique. Le nombre de patients atteints de maladies sous-jacentes sévères, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.3%) ou des abcès intra-abdominaux multiples sur le plan clinique (11.4%) était limité. L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est restreinte (5.6%). Par conséquent, une prudence particulière est de rigueur lors du traitement de ces patients par la tigécycline.
• +L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors du traitement de patients présentant une grave infection intra-abdominale compliquée (IIAc) secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors du traitement de patients présentant un début de sepsis ou un choc septique (voir «Effets indésirables»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de la tigécycline n'ont pas été démontrées chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale. Dans une étude portant sur des patients atteints de pneumonie nosocomiale, les participants ont reçu, après randomisation, soit de la tigécycline (à raison de 100 mg pour la dose initiale, puis de 50 mg toutes les 12 heures), soit une préparation de comparaison. En outre, l'utilisation de traitements prédéterminés complémentaires était permise. Dans le sous-groupe de patients atteints de pneumonie associée à un respirateur (VAP) et ayant reçu de la tigécycline, le taux de guérison était plus bas (dans la population cliniquement évaluable: 47.9% contre 70.1%) et la mortalité était plus élevée (25/131 [19.1%] contre 15/122 [12.3%]) que dans le groupe ayant reçu la préparation de comparaison. Parmi les patients atteints de pneumonie associée à un respirateur (VAP) et présentant une bactériémie à l'instauration du traitement, la mortalité était plus élevée chez ceux traités par la tigécycline que chez ceux traités par la préparation de comparaison (9/18 [50.0%] contre 1/13 [7.7%]).
• +L'effet d'une cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été suffisamment étudié. L'excrétion biliaire représente approximativement 50% de l'excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.
• -Par ailleurs, des cas isolés de thrombopénie (taux de thrombocytes <100'000/ml) ont été observés lors du traitement par la tigécycline sans signes cliniques d'une tendance hémorragique et sans accompagnement de chute du taux d'hémoglobine comme signes d'éventuelles d'hémorragies occultes. Aucune relation de cause à effet n'est établie à ce jour. Il est cependant recommandé de contrôler le nombre de thrombocytes lors d'un traitement par tigécycline.
• -L'utilisation de la tigécycline, comme pour d'autres antibiotiques, peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, dont les champignons. En cas de superinfection, le traitement antibiotique doit être interrompu et une thérapie adéquate doit être instaurée (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou au décours du traitement antibiotique. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (voir «Effets indésirables»).
• -Les données cliniques ne permettent pas d'exclure une influence de la tigécycline sur la repolarisation cardiaque (voir «Propriétés/Effets»). L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement à la tigécycline chez les patients atteints d'un allongement de l'intervalle QT avéré, de patients atteints d'hypokaliémie, de patients sous comédication avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»), ou en présence d'autres pro-arythmies. Il faut s'attendre à que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments.
• +Par ailleurs, des cas isolés de thrombopénie (taux de thrombocytes <100'000/ml) ont été observés lors du traitement par la tigécycline sans signes cliniques d'une tendance hémorragique et sans chute associée du taux d'hémoglobine comme signes d'éventuelles hémorragies occultes. Aucune relation de cause à effet n'est établie à ce jour. Il est cependant recommandé de contrôler le nombre de thrombocytes lors d'un traitement par tigécycline.
• +L'utilisation de la tigécycline, comme pour d'autres antibiotiques, peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, y compris d'origine fongique. En cas de surinfection, le traitement antibiotique doit être interrompu et une thérapie adéquate doit être instaurée (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de colites pseudomembraneuses d'une sévérité légère à une sévérité mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée consécutive au traitement antibiotique. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (voir «Effets indésirables»).
• +Les données cliniques ne permettent pas d'exclure une influence de la tigécycline sur la repolarisation cardiaque (voir «Propriétés/Effets»). L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement par la tigécycline chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT avéré, chez les patients atteints d'hypokaliémie, chez les patients sous co-médication avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»), ou en présence d'autres pro-arythmies. Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments.
• -Les patients doivent être avertis d'informer leur médecin en cas d'apparition de palpitations ou d'évanouissements en cours de traitement.
• +Les patients doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin en cas d'apparition de palpitations ou d'évanouissements en cours de traitement.
• -Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents. Tygacil est déconseillé chez les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de donnée sur la sécurité d'emploi et l'efficacité chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
• +Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents. Tygacil est déconseillé chez les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de donnée sur l'innocuité et l'efficacité chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
• -L'administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40% et 23%, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68% et 29%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est pas encore connu. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les tests de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»). La warfarine n'a pas eu d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.
• -Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée avec la tigécycline et des médicaments qui allongent l'intervalle QT (tels que, p.ex. le cisapride, l'érythromycine, les antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques).
• -L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement concomitant de patients avec la tigécycline et des antiarrhythmiques de classes IA (p.ex. chinidine et procaïnamide) ou III (p.ex. amiodarone, sotalol, ibutilid), des neuroleptiques (p.ex. phénothiazine, sertindole, halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains principes actifs antiparasitaires (érythromycine i.v., pentamidine, certains traitements contre le paludisme), certains antihistaminiques (mizolastine) et d'autres médicaments (vincamine i.v.)
• -Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante de Tygacil et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40% et 23%, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68% et 29%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est pas encore connu. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les paramètres de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»). La warfarine n'a pas d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.
• +Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée avec la tigécycline et des médicaments qui allongent l'intervalle QT (par ex. le cisapride, l'érythromycine, les antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques).
• +L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement concomitant de patients par la tigécycline et des antiarythmiques de classes IA (par ex. quinidine et procaïnamide) ou III (par ex. amiodarone, sotalol, ibutilid), des neuroleptiques (par ex. phénothiazine, sertindole, halopéridol), des antidépresseurs tricycliques, certains principes actifs antibactériens (érythromycine i.v., pentamidine, certains traitements contre le paludisme), certains antihistaminiques (mizolastine) et d'autres médicaments (vincamine i.v.). Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez le volontaire sain, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine (donnée à la posologie de 0,5 mg suivi de 0,25 mg/j) ou sur sa clairance. La digoxine n'affecte pas le profil pharmacocinétique de la tigécycline.
• -Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.
• -Les études in vitro utilisant les cellules Caco-2 ont démontré que la tigécycline n'inhibe pas le flux de digoxine. Ceci suggère que la tigécycline n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette information in vitro est cohérente avec le fait que la tigécycline n'a pas d'effet sur la clearance de la digoxine, comme démontré dans l'étude d'interaction médicamenteuse in vivo décrite ci-dessus.
• +L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez des volontaires n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption de la digoxine (0.5 mg suivi de 0.25 mg par jour) ni sur sa clairance. La digoxine n'a exercé aucune influence sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.
• +Les études in vitro utilisant les cellules Caco-2 ont démontré que la tigécycline n'inhibe pas le flux de digoxine. Ceci suggère que la tigécycline n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette conclusion in vitro est cohérente avec le fait que la tigécycline n'a pas d'effet sur la clairance de la digoxine, comme démontré dans l'étude d'interaction médicamenteuse in vivo décrite ci-dessus.
• -Dans les études in vitro, il n'a pas été observé d'antagonisme entre la tigécycline et d'autres classes d'antibiotiques fréquemment utilisées.
• +Dans les études in vitro, aucun antagonisme n'a été observé entre la tigécycline et d'autres classes d'antibiotiques fréquemment utilisées.
• -Grossesse/Allaitement
• +Une utilisation concomitante de tigécycline et d'inhibiteurs de la calcineurine, tels que le tacrolimus ou la ciclosporine, peut entraîner une augmentation des concentrations sériques résiduelles des inhibiteurs de la calcineurine. Pour cette raison, il convient de surveiller les concentrations sériques de l'inhibiteur de la calcineurine pendant le traitement par la tigécycline afin d'éviter une toxicité médicamenteuse.
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n'a été effectuée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré que l'administration de tigécycline pendant la grossesse peut avoir un effet nocif sur le fœtus (voir «Données précliniques» et «Mises en garde et précautions»). Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du processus d'ossification chez le fœtus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir «Mises en garde et précautions»). Tygacil ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité absolue.
• +Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n'a été effectuée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré que l'administration de Tygacil pendant la grossesse peut avoir un effet nocif sur le fœtus (voir «Données précliniques» et «Mises en garde et précautions»). Le risque potentiel chez l'espèce humaine est inconnu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires permanentes (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du processus d'ossification chez le fœtus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir «Mises en garde et précautions»). Sauf nécessité absolue, Tygacil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• -On ne sait pas si le médicament est excrété dans le lait maternel. D'après les études effectuées chez l'animal, la tigécycline est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Comme ce risque potentiel ne peut pas être éliminé chez l'enfant allaité, l'administration de tigécycline doit être effectuée avec précaution pendant l'allaitement, et l'interruption de l'allaitement doit être envisagée.
• +On ignore si la tigécycline est excrétée dans le lait maternel. D'après les études effectuées chez l'animal, la tigécycline est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Comme ce risque potentiel ne peut pas être éliminé chez l'enfant allaité, l'administration de tigécycline doit être effectuée avec précaution pendant l'allaitement, et l'interruption de l'allaitement doit être envisagée.
• -Les effets de la tigécycline sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des vertiges peuvent survenir et avoir un effet sur la conduite et l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• +Les effets de la tigécycline sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Tygacil peut provoquer des vertiges (voir «Effets indésirables») pouvant affecter la conduite et l'utilisation de machines.
• -Dans les essais cliniques, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées (21%) et des vomissements (13%). Ils étaient réversibles, d'intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).
• -Les événements indésirables rapportés avec Tygacil au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous:
• -Les catégories de fréquence sont exprimées de la façon suivante: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000).
• -La fréquence des effets indésirables observés depuis la commercialisation de Tygacil et issus de la notification spontanée, ne pouvant pas être estimée, a été classée comme «Notifications issues de l'observation du marché».
• +Dans les essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées (21%) et des vomissements (13%). Ils étaient d'intensité légère à modérée et survenaient généralement au début du traitement (le 1er ou le 2e jour).
• +Les événements indésirables rapportés avec Tygacil au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous:
• +Les catégories de fréquence sont exprimées de la façon suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés depuis la commercialisation de Tygacil et issus de la notification spontanée, dont la fréquence ne peut pas être estimée, ont été classés sous «Notifications issues de l'observation du marché».
• -Fréquents: Sepsis/choc septique, abcès, infections.
• -Dans les études cliniques de phase III et IV concernant les infections compliquées de la peau et des tissus mous et les infections intra-abdominales compliquées, les événements indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7.1%) que chez les patients recevant les médicaments de comparaison (5.3%).
• -Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2.2%) et les comparateurs (1.1%).
• -Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de la tigécycline peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles dans la flore physiologique, y compris des champignons (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: sepsis/choc septique, abcès, infections.
• +Dans les études cliniques de phase III et IV portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous et les infections intra-abdominales compliquées, les événements indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7.1%) que chez les patients recevant les médicaments de comparaison (5.3%).
• +Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2.2%) et les médicaments de comparaison (1.1%).
• +Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de la tigécycline peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles dans la flore physiologique microbienne, y compris des champignons (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: Allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP).
• -Occasionnel: Augmentation de l'INR (International Normalised Ratio).
• -Notifications issues de l'observation du marché: Thrombocytopénie.
• +Fréquents: allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP).
• +Occasionnels: augmentation de l'INR (International Normalised Ratio).
• +Rares: hypofibrinogénémie.
• +Notifications issues de l'observation du marché: thrombopénie.
• -Notifications issues de l'observation du marché: Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Notifications issues de l'observation du marché: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: Augmentation de l'azote uréique sanguin, hypoprotéinémie, hypoglycémie.
• +Fréquents: augmentation de l'azote uréique sanguin, hypoprotéinémie, hypoglycémie.
• -Fréquents: Vertiges.
• +Fréquents: vertiges.
• -Fréquents: Phlébite.
• -Occasionnels: Thrombophlébite.
• +Fréquents: phlébite.
• +Occasionnels: thrombophlébite.
• -Fréquents: Pneumonie.
• +Fréquents: pneumonie.
• -Très fréquents: Nausées (21%), vomissements (13%), diarrhée (13%).
• -Fréquents: Douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, augmentation de l'amylasémie.
• -Occasionnels: Pancréatite aiguë (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très rares: Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: nausées (21%), vomissements (13%), diarrhée (13%).
• +Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, augmentation de l'amylasémie.
• +Occasionnels: pancréatite aiguë (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: colites pseudomembraneuses pouvant varier d'une sévérité légère à une forme mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: Augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie.
• -Chez les patients traités par la tigécycline, les anomalies des ASAT et des ALAT ont été plus fréquemment rapportées après le traitement antibiotique, alors que chez les patients traités avec les médicaments de comparaison ces modifications ont été plus fréquemment rapportées pendant le traitement.
• -Occasionnels: Atteinte hépatique principalement cholestatique, ictère.
• -Notifications issues de l'observation du marché: Insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie.
• +Chez les patients traités par Tygacil, les anomalies de l'ASAT et de l'ALAT sont survenues plus fréquemment après le traitement, alors que chez les patients du groupe témoin, ces modifications sont survenues plus fréquemment pendant le traitement.
• +Occasionnels: atteinte hépatique principalement cholestatique, ictère.
• +Notifications issues de l'observation du marché: insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: Prurit, rash.
• -Notifications depuis la commercialisation: Réactions cutanées sévères y compris le syndrome de Stevens-Johnson.
• +Fréquents: prurit, rash.
• +Notifications depuis la commercialisation: réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson.
• -Fréquents: Céphalée, altération de la cicatrisation, réactions au site d'injection.
• -Occasionnels: Inflammation, douleur, œdème et phlébite au site d'injection.
• -Dans les études de phase III et IV concernant les indications admises [infections compliquées de la peau et des tissus mous et infections intra-abdominales compliquées], 2,4% (54/2216) des patients recevant de la tigécycline sont décédés, contre 1,7% (37/2206) des patients recevant les traitements comparateurs. Dans une analyse des données regroupées de toutes les 13 études de phase III ou IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des cas de décès était de 4,0% (150/3788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3,0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence non ajustée du risque de 0,9% (IC 95% 0,1, 1,8). Une analyse des données regroupées de ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0,6% (IC 95% 0,1, 1,2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison.
• +Fréquents: céphalée, retard de cicatrisation, réactions au site d'injection.
• +Occasionnels: inflammations, douleurs, œdèmes et phlébite au site d'injection.
• +Dans les études cliniques de phase III et IV concernant les indications autorisées [traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) et des infections intra-abdominales compliquées (cIAI)], 2.4% (54/2216) des patients recevant de la tigécycline sont décédés, contre 1.7% (37/2206) des patients recevant les traitements de comparaison. Dans une analyse des données regroupées de l'ensemble des 13 études de phase III et de phase IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des décès était de 4.0% (150/3'788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3.0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence non ajustée du risque de 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). Une analyse des données regroupées de ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison.
• -cIAI 42/1382 3.0 31/1393 2.2 0.8 (-0.4, 2.1)
• +cIAI 42/1382 3.0 31/1'393 2.2 0.8 (-0.4, 2.1)
• -Total non ajusté 150/3788 4.0 110/3646 3.0 0.9 (0.1, 1.8)
• -Total ajusté 150/3788 4.0 110/3646 3.0 0.6 (0.1, 1.2)**
• -CAP = Community-acquired pneumonia = pneumonie acquise en communauté; cIAI = Complicated intra-abdominal infections = infections intra-abdominales compliquées; cSSTI = Complicated skin and soft tissue infections = infections compliquées de la peau et des tissus mous; HAP = hospital-acquired pneumonia = pneumonie nosocomiale; VAP = ventilator-associated pneumonia = pneumopathie acquise sous ventilation mécanique; RP = resistant pathogens = agents pathogènes résistants; DFI = diabetic foot infections = infections du pied chez le diabétique. * Différence en pour cent des cas de décès sous traitement par la tigécycline ou par une préparation de comparaison. Les intervalles de confiance à 95% ont été calculés par la méthode du score de Wilson avec correction de continuité. ** Ajustée (d'après le modèle des «effets aléatoires» avec pondération en fonction des études). Estimation de la différence de risque total et de l'intervalle de confiance à 95%. a VAP et Non-VAP sont des sous-groupes de HAP. Remarque: les données des études suivantes sont incluses 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 et 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [étude sur les agents pathogènes Gram positifs chez les patients avec SARM ou entérocoques résistants à la vancomycine (VRE)], et 319 (DFI avec ou sans ostéomyélite).
• +Total non ajusté 150/3'788 4.0 110/3646 3.0 0.9 (0.1, 1.8)
• +Total ajusté 150/3'788 4.0 110/3646 3.0 0.6 (0.1, 1.2)**
• +CAP = Community-acquired pneumonia = pneumonie communautaire; cIAI = Complicated intra-abdominal infections = infections intra-abdominales compliquées; cSSTI = Complicated skin and soft tissue infections = infections compliquées de la peau et des tissus mous; HAP = hospital-acquired pneumonia = pneumonie nosocomiale; VAP = ventilator-associated pneumonia = pneumonie associée à un respirateur; RP = resistant pathogens = agents pathogènes résistants; DFI = diabetic foot infections = infections de pied diabétique. * Différence en pourcentage des cas de décès sous traitement par la tigécycline ou par un médicament de comparaison. Les intervalles de confiance à 95% ont été calculés par la méthode du score de Wilson avec correction de continuité. ** Estimation de la différence de risque total ajustée (d'après le modèle des «effets aléatoires» avec pondération en fonction des études) et intervalle de confiance à 95%. a VAP et Non-VAP sont des sous-groupes de HAP. Remarque: les données des études suivantes sont incluses 300, 305, 900 (cSSTI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 et 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [étude sur les agents pathogènes Gram positifs résistants chez les patients présentant des SARM ou des entérocoques résistants à la vancomycine (VRE)] et 319 (DFI avec ou sans ostéomyélite).
• -Effets indésirables des tétracyclines (effet de classe):
• -La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines, dont la tigécycline, est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Les effets indésirables de la classe des tétracyclines peuvent donc être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une acidose, une azotémie, une augmentation de l'urée sanguine et une hyperphosphatémie.
• -
• +Effets indésirables des tétracyclines (effet de classe)
• +La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines, dont la tigécycline, est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Par conséquent, les effets indésirables typiques des tétracyclines tels qu'une photosensibilité, une pseudotumeur cérébrale, une pancréatite, un effet anti-anabolique accompagné d'une acidose, une azotémie, une augmentation de l'urée sanguine et une hyperphosphatémie peuvent également survenir sous tigécycline.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Signes et symptômes
• +L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg pendant 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la survenue de nausées et de vomissements.
• +Traitement
• +
• -L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la fréquence des nausées et vomissements.
• -Code ATC: J01AA12
• +Code ATC
• +J01AA12
• -La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.
• -Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. A une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.
• +La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus d'acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.
• +Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. À une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.
• -La tigécycline échappe aux deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines: la protection du ribosome et l'efflux. Il a été montré que la résistance croisée entre la tigécycline et les isolats résistants à la minocycline parmi les Enterobacteriaceae est due aux pompes d'efflux multidrogues. Il n'y a pas de résistance croisée entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.
• -La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes de la famille des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La diminution de la sensibilité dans ces deux groupes de bactéries a été attribuée à une surexpression de la pompe à efflux non spécifique AcrAB. Une diminution de la sensibilité d'Acinetobacter baumannii a été attribuée à une surexpression de la pompe à efflux AdeABC.
• +La tigécycline échappe aux deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines: la protection du ribosome et l'efflux. Une résistance croisée entre la tigécycline et les isolats résistants à la minocycline parmi les Enterobacteriaceae due aux pompes d'efflux multidrogues a été observée. Il n'existe pas de résistance croisée reposant sur l'action des antibiotiques entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.
• +La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes de la famille des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La diminution de la sensibilité dans ces souches est attribuée à une surexpression de la pompe à efflux non spécifique AcrAB. Une diminution de la sensibilité d'Acinetobacter baumannii a été attribuée à une surexpression de la pompe à efflux AdeABC.
• -Staphylococcus sp S ≤0,5 mg/l et R >0,5 mg/l
• -Streptococcus sp autres que S. pneumoniae S ≤0,25 mg/l et R >0,5 mg/l
• -Enterococcus sp S ≤0,25 mg/l et R >0,5 mg/l
• +Staphylococcus sp S ≤0.5 mg/l et R >0.5 mg/l
• +Streptococcus sp autres que S. pneumoniae S ≤0.25 mg/l et R >0.5 mg/l
• +Enterococcus sp S ≤0.25 mg/l et R >0.5 mg/l
• -Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMIs pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline.
• -On dispose de quelques indications sur l'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques. Lors d'études cliniques on a pu démontrer l'efficacité clinique de la tigécycline dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.
• -Spectre d'activité antibactérienne
• -La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
• -Classes
• +L'efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes a été démontrée, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMI pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline.
• +On dispose de quelques indications sur l'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques. Lors d'études cliniques, on a pu démontrer l'efficacité clinique de la tigécycline dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.
• +Sensibilité
• +La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour chaque espèce. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
• +Agents pathogènes
• -Aérobies à Gram positif Enterococcus sp† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Groupe des Streptococcus anginosus* (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptocoques du groupe viridans Aérobies à Gram négatif Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaérobies Clostridium perfringens† Peptostreptococcus sp† Prevotella sp
• +Micro-organismes aérobies à Gram positif Enterococcus sp† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Groupe des Streptococcus anginosus* (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptocoques du groupe viridans Micro-organismes aérobies à Gram négatif Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Micro-organismes anaérobies Clostridium perfringens† Peptostreptococcus sp† Prevotella sp
• - 
• -Aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaérobies Groupe des Bacteroides fragilis†
• +Micro-organisme aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Micro-organismes anaérobies Groupe des Bacteroides fragilis†
• -Aérobies à Gram négatif Pseudomonas aeruginosa
• +Micro-organismes aérobies à Gram négatif Pseudomonas aeruginosa
• -* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques
• +* Agents pathogènes dont l'activité a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques
• +Pharmacodynamique
• +Aucune donnée.
• +
• -Tygacil a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double-insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections compliquées de la peau et des tissus mous chez l'adulte.
• -Dans ces études, Tygacil (une dose initiale i.v. de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé avec vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures) / aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures) pendant 5 à 14 jours.
• -Des patients atteints d'infections compliquées et profondes des tissus mous y compris infections de plaies et cellulite (≥ 10 cm, ayant nécessité une intervention chirurgicale/drainage, ou avec une pathologie sous-jacente compliquée), d'abcès majeurs, d'ulcères et de brûlures infectés ont été inclus dans les études.
• -Le type d'infections le plus fréquent était l'infection des tissus mous (59%), suivie d'abcès majeurs (27,5%). N'ont pas été inclus les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immuno-déprimés ou les patients dont l'infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs de co-morbidité tels que diabète (20%), maladie vasculaire périphérique (7%), toxicomanie intraveineuse (2%) et infections par le VIH (1%), était restreint.
• +Tygacil a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) chez les adultes.
• +Dans ces études, Tygacil (une dose initiale i.v. de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé avec la vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures) / l'aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures) pendant 5 à 14 jours.
• +Des patients atteints d'infections compliquées et profondes des tissus mous y compris infections de plaies et cellulite (≥10 cm, ayant nécessité une intervention chirurgicale/un drainage, ou avec une pathologie sous-jacente compliquée), d'abcès majeurs, d'ulcères et de brûlures infectés ont été inclus dans les études.
• +Le type d'infections le plus fréquent était l'infection des tissus mous (59%), suivie d'abcès majeurs (27.5%). N'ont pas été inclus les patients présentant une pathologie sousjacente sévère, tels que les patients immunodéprimés ou ceux dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidités, telles que diabète (20%), maladie vasculaire périphérique (7%), toxicomanie intraveineuse (2%) et infections par le VIH (1%), était restreint.
• -Taux de succès cliniques après 5-14 jours de traitement dans 2 études pivots portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous:
• +Taux de succès cliniques après 5-14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections compliquées de la peau et du tissu sous-cutané:
• -CE 365/422 (86,5) 364/411 (88,6)
• -c-mITT 429/538 (79,7) 425/519 (81,9)
• +CE 365/422 (86.5) 364/411 (88.6)
• +c-mITT 429/538 (79.7) 425/519 (81.9)
• -Un nombre limité de patients avec bactériémie concomitante (3%) ont également été inclus dans l'étude. L'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement analysée chez ces patients.
• -Infection intra-abdominales compliquées:
• -Tygacil a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double-insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections intra-abdominales compliquées (cIAI) chez l'adulte.
• -Dans les études cliniques menées dans les infections intra-abdominales compliquées, la plupart des infections avaient été acquises en milieu communautaire («community-acquired»).
• -L'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (51,4%), suivie par les cholécystites (13,5%), les abcès intra-abdominaux (10,0%), les perforations intestinales (10,0%) et les perforations d'un ulcère gastrique ou duodénal (4,9%). Parmi ces patients, 76,1% avaient une péritonite diffuse associée (constatée lors de l'acte chirurgical). Les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés, les patients avec un score APACHE II >15 (3,5%) ou avec des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (10,4%) étaient en nombre limité. Un nombre limité de patients avec bactériémie concomitante (6,4%) ont également été inclus dans les études. L'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement analysée chez ces patients.
• -Au cours de ces études on a comparé Tygacil (dose initiale i.v. de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures) avec l'association imipénème-cilastatine (500 mg i.v. toutes les 6 heures) pendant 5 à 14 jours. Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale dans les deux populations de patients microbiologiquement évaluables (ME) et de patients en intention de traiter microbiologiquement modifiée (m-mITT), voir le tableau ci-dessous:
• -Taux de succès cliniques après 5-14 jours de traitement dans 2 études pivots portant sur les infections intra-abdominales compliquées:
• +Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (3%) ont également été inclus dans l'étude. L'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.
• +Infections intra-abdominales compliquées
• +Tygacil a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections intra-abdominales compliquées (cIAI) chez les adultes.
• +Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, la plupart des infections avaient été acquises en milieu communautaire («community-acquired»).
• +L'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (51.4%), suivie par les cholécystites (13.5%), les abcès intra-abdominaux (10.0%), les perforations intestinales (10.0%) et les perforations d'un ulcère gastrique ou duodénal (4.9%). Parmi ces patients, 76.1% avaient une péritonite diffuse associée (constatée lors de l'acte chirurgical). Les patients présentant de sévères pathologies sous-jacentes, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.5%) ou des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (10.4%) étaient en nombre limité. Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (6.4%) ont également été inclus dans les études. Toutefois, l'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.
• +Au cours de ces études, Tygacil (dose initiale i.v. de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé à l'association imipénème-cilastatine (500 mg i.v. toutes les 6 heures) pendant 5 à 14 jours. Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale dans les deux populations de patients microbiologiquement évaluables (ME) et de patients en intention de traiter microbiologiquement modifiée (m-mITT), voir le tableau ci-dessous:
• +Taux de succès cliniques après 5 à 14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections intra-abdominales compliquées:
• -ME 441/512 (86,1) 442/513 (86,2)
• -m-mITT 506/631 (80,2) 514/631 (81,5)
• +ME 441/512 (86.1) 442/513 (86.2)
• +m-mITT 506/631 (80.2) 514/631 (81.5)
• -Etudes cliniques évaluant l'effet sur l'intervalle QT
• -L'effet sur l'intervalle QT de 50 mg i.v. de tigécycline, de 200 mg i.v. de tigécycline, d'un placebo i.v. ou de 400 mg de moxifloxacine en dose orale unique avec du NaCl 0.9% i.v. (contrôle actif) a été étudié au cours d'une étude randomisée à 4 bras, en crossover et contrôlée par dose unique d'agent actif et de placebo chez des volontaires sains.
• -Les doses uniques de 50 mg et 200 mg de tigécycline chez les volontaires sains n'ont provoqué aucun effet sur le QTc. Aucun lien n'a pu être établi entre les concentrations sériques de tigécycline et les modifications de la durée du QTc calculées simultanément. Les doses uniques de 400 mg de moxifloxacine ont démontré que l'étude était dotée d'une sensibilité suffisante pour identifier une élévation de la durée du QTc.
• -Les résultats des études de phase III avec des ECG de plus de 1300 patients traités à la tigécycline, chez lesquels la durée QT médiane a été calculée et corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF) ainsi que selon une méthode log-linéaire (QTcL) ont été les suivants: l'allongement médian de l'intervalle QT vis-à-vis de la ligne de base était de + 7,0 (QTcF) et + 4,5 ms (QTcL) respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de 9,0 et 5,5 ms respectivement. Des modifications similaires ont également été constatées chez des patients traités par les médicaments de comparaison (également plus de 1300), avec des modifications de +5,0 et +1,5 ms respectivement et une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de 7,0 et 2,7 ms respectivement, un effet potentiel d'allongement de l'intervalle QT étant connu pour l'un des médicaments de comparaison.
• -L'ensemble des modifications médianes vis-à-vis de la ligne de référence dans les études de phase III étaient en général faibles, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de ≤10 ms. Chez 3,3% (QTcF) et 2,0% (QTcL) des patients traités par la tigécycline un allongement absolu vis-à-vis de la ligne de référence de l'intervalle QT de ≥60 ms a été constaté comparé à 1,8% (QTcF) et 1,7% (QTcL) respectivement chez les patients traités par le médicament de comparaison. La différence entre la tigécycline et les médicaments de comparaison était statistiquement signifiante.
• +Études cliniques évaluant l'effet sur l'intervalle QT
• +L'effet sur l'intervalle QT de 50 mg i.v. de tigécycline, de 200 mg i.v. de tigécycline, d'un placebo i.v. ou de 400 mg de moxifloxacine en dose orale unique avec du NaCl 0.9% i.v. (contrôle actif) a été étudié au cours d'une étude croisée randomisée à 4 bras, contrôlée par dose unique d'agent actif et de placebo chez des volontaires sains.
• +Les doses uniques de 50 mg et 200 mg de tigécycline chez les volontaires sains n'ont provoqué aucun effet sur le QTc. Aucun lien n'a pu être établi entre les concentrations sériques de tigécycline et les modifications de l'intervalle QTc calculées simultanément. Les doses uniques de 400 mg de moxifloxacine ont démontré que l'étude était dotée d'une sensibilité suffisante pour identifier une élévation de l'intervalle QTc.
• +Les résultats des études de phase III avec des ECG de plus de 1'300 patients traités par la tigécycline, chez lesquels l'intervalle QT médian a été calculé et corrigé selon la méthode Fridericia (QTcF) ainsi que selon une méthode log-linéaire (QTcL) ont été les suivants: l'allongement médian de l'intervalle QT vis-à-vis de la valeur initiale était de +7.0 (QTcF) et de +4.5 ms (QTcL) respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de 9.0 et 5.5 ms respectivement. Des modifications similaires ont également été constatées chez des patients traités par les médicaments de comparaison (également plus de 1'300), avec des modifications de +5.0 et de +1.5 ms respectivement et une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de 7.0 et 2.7 ms respectivement, un effet potentiel d'allongement de l'intervalle QT étant connu pour l'un des médicaments de comparaison. L'ensemble des modifications médianes vis-à-vis de la situation initiale dans les études de phase III étaient en général faibles, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de ≤10 ms. Chez 3.3% (QTcF) et 2.0% (QTcL) des patients traités par la tigécycline un allongement absolu vis-à-vis de la situation initiale de l'intervalle QT de ≥60 ms a été constaté, en comparaison de 1.8% (QTcF) et 1.7% (QTcL) respectivement chez les patients traités par le médicament de comparaison. La différence entre la tigécycline et les médicaments de comparaison était statistiquement significative.
• -Les concentrations observées dans des études cliniques de 0,1 à 1,0 µg/ml montrent une liaison de la tigécycline aux protéines plasmatique in vitro entre 71% et 89%.
• -Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de 14C-tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l'exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l'homme, le volume de distribution de la tigécycline à l'état d'équilibre est en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extra-vasculaire.
• +Les concentrations observées dans des études cliniques de 0.1 à 1.0 µg/ml montrent une liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques in vitro entre 71% et 89%.
• +Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de 14C-tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l'exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l'homme, le volume de distribution de la tigécycline à l'état d'équilibre était en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extra-vasculaire.
• -Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé: dose initiale de charge de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la Cmax sérique de la tigécycline observée à l'état d'équilibre varie selon la vitesse de perfusion. Elle est de 866±233 ng/ml quand la tigécycline est perfusée en 30 minutes et de 634±97 ng/ml avec des perfusions en 60 minutes. L'ASC0-12h à l'état d'équilibre est de 2349±850 ng·h/ml.
• +Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé: dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la concentration maximale (Cmax) sérique de la tigécycline observée à l'état d'équilibre (steady state) était de 866±233 ng/ml quand la tigécycline était perfusée en 30 minutes et de 634±97 ng/ml lors de perfusions de 60 minutes. L'ASC0-12h à l'état d'équilibre (steady state) était de 2349±850 ng h/ml.
• -La tigécycline est faiblement métabolisée (moins de 20%). Les études réalisées chez le volontaire sain et utilisant la 14C-tigécycline, montrent que celle-ci est excrétée par voies rénale et fécale essentiellement sous forme inchangée. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu'un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétas.
• -Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains relatent que la tigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur compétitif pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l'inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH.
• +La tigécycline est en moyenne faiblement métabolisée (moins de 20%). Après administration de 14C-tigécycline à des volontaires sains, la tigécycline a été retrouvée principalement sous sa forme marquée au 14C dans l'urine et les fèces. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu'un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétas.
• +Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que la tigécycline n'est pas un inhibiteur compétitif du métabolisme médicamenteux pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP450): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l'inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH.
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25% et 55%, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23% et 43% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance rénale
• -La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min, n = 6). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était 30% plus importante que chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25% et 55%, respectivement, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23% et 43% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min, n = 6). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était augmenté de 30% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune modification de la pharmacocinétique n'a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes.
• +Aucune modification majeure de la pharmacocinétique n'a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes.
• -Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée entre les hommes et les femmes. La valeur de l'ASC a été estimée plus élevée de 20% chez la femme que chez l'homme.
• +Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée entre les hommes et les femmes. On estime que la valeur de l'ASC est plus élevée de 20% chez la femme par rapport à l'homme.
• -Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée en fonction de l'origine ethnique des sujets.
• +Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n'a été observée en fonction de l'origine ethnique des sujets.
• -La clairance, la clairance rapportée au poids, et l'ASC n'étaient pas notablement différentes parmi les patients de poids différents, notamment ceux pesant 125 kg ou plus. L'ASC était 24% plus basse chez les patients pesant 125 kg ou plus. Aucune donnée n'est disponible pour les patients pesant 140 kg ou plus.
• +La différence en termes de clairance, de clairance rapportée au poids et d'ASC n'était pas notable parmi les patients de poids différents, y compris les patients pesant ≥125 kg. L'ASC était 24% plus basse chez les patients pesant ≥125 kg. Aucune donnée n'est disponible pour les patients pesant ≥140 kg.
• -Dans les études de toxicité après administration répétée menées chez le rat et le chien, une déplétion lymphoïde ou une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes, réticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une hypocellularité de la moelle osseuse, ainsi que des effets indésirables rénaux et digestifs, ont été constatés avec la tigécycline à des expositions 8 et 10 fois plus élevées, respectivement chez le rat et le chien, que l'ASC obtenue chez l'homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications se sont révélées réversibles après deux semaines de traitement.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Dans les études de toxicité après administration répétée menées chez le rat et le chien, une déplétion lymphoïde ou une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes, réticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une atrophie de la moelle osseuse ont été observées. Par ailleurs, des effets indésirables rénaux et digestifs ont été constatés avec la tigécycline à des expositions 8 et 10 fois plus élevées, respectivement chez le rat et le chien, que l'ASC obtenue chez l'homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications se sont révélées réversibles après deux semaines de traitement.
• -Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la tigécycline traverse le placenta et est retrouvée dans les tissus fœtaux. Dans les études de toxicité sur la reproduction, l'administration de tigécycline chez le rat et le lapin était associée à une diminution du poids des fœtus (avec des retards d'ossification) et à une augmentation de l'incidence d'avortements chez le lapin. La tigécycline n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin.
• -Les résultats des études utilisant la tigécycline marquée au 14C chez le rat ont montré que la tigécycline est facilement excrétée dans le lait maternel. La biodisponibilité orale de la tigécycline étant faible, l'exposition systémique de la descendance après allaitement est peu importante voire nulle.
• -Aucune étude n'a été effectuée pendant la durée de la vie de l'animal permettant d'évaluer le potentiel cancérigène de la tigécycline, mais les études de génotoxicité à court terme de la tigécycline se sont révélées négatives.
• -Dans les études animales, l'administration d'un bolus intraveineux de tigécycline a été associée à une réponse histaminique. Ces effets ont été observés chez le rat et le chien à des expositions respectivement 14 et 3 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose quotidienne.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude à long terme permettant d'évaluer le potentiel cancérigène de la tigécycline n'a été effectuée sur des animaux, mais les études de génotoxicité à court terme de la tigécycline se sont révélées négatives.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la tigécycline traverse le placenta et est retrouvée dans les tissus fœtaux.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction, l'administration de tigécycline chez le rat et le lapin était associée à une diminution du poids des fœtus (avec des retards d'ossification) et à une augmentation de l'incidence d'avortements chez le lapin. La tigécycline ne s'est pas avérée tératogène chez le rat ni le lapin.
• +Les résultats des études utilisant la tigécycline marquée au 14C montrent que la tigécycline est facilement excrétée dans le lait maternel. La biodisponibilité orale de la tigécycline étant faible, l'exposition systémique de la descendance après allaitement est peu importante, voire nulle.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Dans les études animales, l'administration d'un bolus intraveineux de tigécycline a été associée à une réponse histaminique. Ces effets ont été observés chez le rat et le chien à des expositions respectivement 14 et 3 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose quotidienne (HTD).
• -Après reconstitution et dilution dans la poche ou dans un autre récipient approprié pour perfusion (p.ex. flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement; la solution restante doit être jetée.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver à l'abri de la lumière dans l'emballage original.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Stabilité après ouverture
• +Après reconstitution et dilution dans la poche ou dans un autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement; la solution restante doit être jetée.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -La poudre lyophilisée doit être reconstituée avec 5,3 ml d'une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), d'une solution pour injection de dextrose à 50 mg/ml (5%) ou d'une solution pour injection de Ringer lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon en mouvements circulaires jusqu'à dissolution du médicament, prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (p.ex. flacon en verre).
• -Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (p.ex. flacon en verre). A noter: Le flacon contient 6% de produit en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent 50 mg de la substance active. La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange; si ce n'est pas le cas, elle doit être jetée.
• -Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale (p.ex. verte ou noire) avant l'administration.
• -Tygacil peut être administré en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion successive de plusieurs substances actives, celle-ci doit être purgée avant et après la perfusion de Tygacil avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de dextrose à 50 mg/ml (5%). L'injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament administré via cette tubulure commune.
• +La poudre lyophilisée doit être reconstituée avec 5.3 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), d'une solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%) ou d'une solution injectable de Ringer lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon en mouvements circulaires jusqu'à dissolution du médicament, prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).
• +Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre). (À noter: le flacon contient 6% de principe actif en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent 50 mg du médicament). La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange; si ce n'est pas le cas, elle doit être jetée.
• +Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale (par ex. verte ou noire) avant l'administration.
• +Tygacil peut être administré en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion successive de plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Tygacil avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de dextrose à 50 mg/ml (5%). L'injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament administré via cette tubulure commune.
• -Les solutions intraveineuses compatibles incluent: Solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), solution pour injection de dextrose à 50 mg/ml (5%) et solution pour injection de Ringer lactate.
• -Quand Tygacil est administré via un dispositif en Y, la compatibilité de Tygacil dilué dans du chlorure de sodium 0,9% pour injection est démontrée avec les médicaments et solutions suivants: amikacine, dobutamine, chlorhydrate de dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, chlorhydrate de lidocaïne, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (formulation contenant de l'édétate de sodium), chlorure de potassium, propofol, chlorhydrate de ranitidine, théophylline et tobramycine.
• +Les solutions intraveineuses compatibles incluent: solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%) et solution pour injection de Ringer lactate.
• +Quand Tygacil est administré via un dispositif en Y, la compatibilité de Tygacil dilué dans du chlorure de sodium 0.9% pour injection est démontrée avec les médicaments et diluants suivants: amikacine, dobutamine, chlorhydrate de dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, chlorhydrate de lidocaïne, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (formulation contenant de l'édétate de sodium), chlorure de potassium, propofol, chlorhydrate de ranitidine, théophylline et tobramycine.
• -10× 50 mg flacon avec substance sèche. [A]
• +Flacons de 10 x 50 mg de substance sèche. [A]
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Février 2018.
• -LLD V013
• +Mai 2020.
• +LLD V014