• -Principe actif: Entecavir
• -Excipients:
• -Comprimés filmés: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (comprimés filmés de 0,5 mg). Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, comprimés filmés de 1,0 mg).
• +Principe actif: Entecavir
• +Excipients: Comprimés filmés: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (comprimés filmés de 0,5 mg). Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, comprimés filmés de 1,0 mg).
• -• une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
• -- élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
• -- inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• -• maladie hépatique décompensée.
• -Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entecavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• +·une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
• +·élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
• +·inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• +·maladie hépatique décompensée.
• +Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entecavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• -Pour les patients résistants à la lamivudine (p. ex. avec mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine ou une résistance caractéristique des virus à la lamivudine [LVDr, soit des mutations YMDD]), la posologie recommandée est de 1 mg par jour.
• +Pour les patients résistants à la lamivudine (p.ex. avec mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine ou une résistance caractéristique des virus à la lamivudine [LVDr, soit des mutations YMDD]), la posologie recommandée est de 1 mg par jour.
• -La clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. Comme alternative, au cas où la solution buvable ne serait pas disponible, la posologie pourrait être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• +La clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. Comme alternative, au cas où la solution buvable ne serait pas disponible, la posologie pourrait être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• -≥50 0,5 mg 1x par jour 1 mg 1x par jour
• -30 - 49 0,25 mg 1x par jour* ou 0,5 mg toutes les 48 h 0,5 mg 1x par jour ou 1 mg toutes les 48 h
• -10 - 29 0,15 mg 1x par jour* ou 0,5 mg toutes les 72 h 0,3 mg 1x par jour* ou 1 mg toutes les 72 h
• -<10 0,05 mg 1x par jour* ou 0,5 mg toutes les 5 - 7 jours 0,1 mg 1x par jour* ou 1 mg toutes les 5 - 7 jours
• -Hémodialyse ou DPAC** 0,05 mg 1x par jour* ou 0,5 mg toutes les 5 - 7 jours 0,1 mg 1x par jour* ou 1 mg toutes les 5 - 7 jours
• +≥50 0,5 mg 1× par jour 1 mg 1× par jour
• +30-49 0,25 mg 1× par jour* ou 0,5 mg toutes les 48 h 0,5 mg 1× par jour ou 1 mg toutes les 48 h
• +10-29 0,15 mg 1× par jour* ou 0,5 mg toutes les 72 h 0,3 mg 1× par jour* ou 1 mg toutes les 72 h
• +<10 0,05 mg 1× par jour* ou 0,5 mg toutes les 5-7 jours 0,1 mg 1× par jour* ou 1 mg toutes les 5-7 jours
• +Hémodialyse ou DPAC** 0,05 mg 1× par jour* ou 0,5 mg toutes les 5-7 jours 0,1 mg 1× par jour* ou 1 mg toutes les 5-7 jours
• -* pour des doses <0,5 mg: Baraclude, solution buvable, est recommandée; ne pas diviser les comprimés filmés
• +* pour des doses <0,5 mg: Baraclude, solution buvable, est recommandée; ne pas diviser les comprimés filmés
• -Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Parmi les patients traités par l'entecavir, une exacerbation sous traitement survient 4 à 5 semaines (durée médiane) après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubine sérique ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• +Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Parmi les patients traités par l'entecavir, une exacerbation sous traitement survient 4 à 5 semaines (durée médiane) après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubine sérique ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• -Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite sont survenus 23 à 24 semaines (temps médian) après le traitement, la plupart de ces exacerbations ayant été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir «Effets indésirables»). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi clinique et biologique pendant au moins une année après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être utile.
• +Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite sont survenus 23 à 24 semaines (temps médian) après le traitement, la plupart de ces exacerbations ayant été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir «Effets indésirables»). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi clinique et biologique pendant au moins une année après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être utile.
• -Chez les patients avec une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée pourraient encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tel qu'un syndrome hépato-rénal. Par conséquent, les parameters cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population.
• +Chez les patients avec une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée pourraient encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tel qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population.
• -Parce que le risque potentiel pour le foetus n'est pas connu, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace.
• -Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement du foetus.
• +Parce que le risque potentiel pour le fÅ“tus n'est pas connu, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace.
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement du fÅ“tus.
• -ALAT >2x la valeur à la baseline et >10 x LSN 2%
• -ALAT >3x la valeur à la baseline 5%
• -ALAT >2x la valeur à la baseline et bilirubine totale >2x la valeur à la baseline et >2x LSN <1%
• -Albuminémie <2,5 g/dl <1%
• -Amylasémie >3x la valeur à la baseline 2%
• -Lipasémie >3x la valeur à la baseline 11%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• +ALAT >3× la valeur à la baseline 5%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et TBILI >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• +Albuminémie <2,5 g/dl <1%
• +Amylasémie >3× la valeur à la baseline 2%
• +Lipasémie >3× la valeur à la baseline 11%
• +TBILI = bilirubine totale
• +
• -ALAT >2x la valeur à la baseline et >10x LSN 2%
• -ALAT >3x la valeur à la baseline 4%
• -ALAT >2x la valeur à la baseline et bilirubine totale >2x la valeur à la baseline et >2x LSN <1%
• -Amylasémie >3 x la valeur à la baseline 2%
• -Lipasémie >3x la valeur à la baseline 18%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et >10× LSN 2%
• +ALAT >3× la valeur à la baseline 4%
• +ALAT >2× la valeur à la baseline et TBILI >2× la valeur à la baseline et >2× LSN <1%
• +Amylasémie >3× la valeur à la baseline 2%
• +Lipasémie >3× la valeur à la baseline 18%
• +TBILI = bilirubine totale
• +
• -Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10x LSN et >2x la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.
• -Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4 - 5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
• +Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10× LSN et >2× la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.
• +Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4-5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
• -Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir «Mise en garde et précautions»).
• -Les fréquences d'exacerbation de l'hépatite ou une accentuation des ALAT (définition: ALAT >10x LSN et >2x la valeur de référence du patient) observées dans les études cliniques conduites avec Baraclude pendant le suivi du traitement, sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.
• +Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les fréquences d'exacerbation de l'hépatite ou une accentuation des ALAT (définition: ALAT >10× LSN et >2× la valeur de référence du patient) observées dans les études cliniques conduites avec Baraclude pendant le suivi du traitement, sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.
• - Patients avec une élévation des ALAT >10 x LSN et >2x la référence1
• + Patients avec une élévation des ALAT >10× LSN et >2× la référence1
• -Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) contenant de la lamivudine, on n'a observé chez les patients ayant reçu Baraclude aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables par rapport aux patients sous traitement par placebo (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) contenant de la lamivudine, on n'a observé chez les patients ayant reçu Baraclude aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables par rapport aux patients sous traitement par placebo (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entecavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Déviations de valeurs de laboratoire: A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entecavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm3 chez 20%.
• +Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entecavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Déviations de valeurs de laboratoire: A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entecavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm3 chez 20%.
• -Quelques cas de surdosage ont été rapportés, de manière limitée. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour pendant 14 jours ou des doses uniques jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller le patient pour des signes d'intoxication et, en cas de besoin, initier un traitement de soutien.
• +Quelques cas de surdosage ont été rapportés, de manière limitée. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour pendant 14 jours ou des doses uniques jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller le patient pour des signes d'intoxication et, en cas de besoin, initier un traitement de soutien.
• -Mécanisme d'action / Pharmacodynamie
• -L'entecavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entecavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin negative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entecavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entecavir triphosphate et à l'entecavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
• -Cultures cellulaires
• -• Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entecavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entecavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entecavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entecavir.
• -• Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entecavir (à des concentrations >4 fois la Cmax d'entecavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.
• -• Résistance en cultures cellulaires: Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entecavir a été entièrement maintenue.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +L'entecavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entecavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin negative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entecavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entecavir triphosphate et à l'entecavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
• +Analyses dans les cultures cellulaires
• +·Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entecavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entecavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entecavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entecavir.
• +·Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entecavir (à des concentrations >4 fois la Cmax d'entecavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.
• +Résistance en cultures cellulaires
• +Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entecavir a été entièrement maintenue.
• +Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C confèrent une diminution de la sensibilité phénotypique allant de de 16 à 122 fois comparativement à l'entécavir.
• +
• -ETV 0,5 mg 1x par jour LVD 100 mg 1x par jour ETV 0,5 mg 1x par jour LVD 100 mg 1x par jour
• -n 3141 3141 2961 2871
• +ETV 0,5 mg 1× par jour LVD 100 mg 1× par jour ETV 0,5 mg 1× par jour LVD 100 mg 1× par jour
• +N 3141 3141 2961 2871
• -n 354 355 325 313
• +N 354 355 325 313
• -Normalisation des ALAT (≤1x LSN) 68%** 60% 78%** 71%
• +Normalisation des ALAT (≤1× LSN) 68%** 60% 78%** 71%
• -2 Critère primaire
• -3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• +2 Critère primaire
• +3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• -ETV 1 mg, 1x par jour LVD 100 mg, 1x par jour
• -n 1241 1161
• +ETV 1 mg, 1× par jour LVD 100 mg, 1× par jour
• +N 1241 1161
• -n 141 145
• -ADN du VHB <0,7 mEq/ml (par bDNA) et ALAT<1,25x LSN2 55%* 4%
• +N 141 145
• +ADN du VHB <0,7 mEq/ml (par bDNA) et ALAT<1,25× LSN2 55%* 4%
• -Normalisation des ALAT (≤1x LSN) 61%* 15%
• +Normalisation des ALAT (≤1× LSN) 61%* 15%
• -1 Patients avec histologie évaluable à la baseline (score nécroinflammatoire de Knodell ≥2 à la baseline)
• +1 Patients avec histologie évaluable à la baseline (score nécroinflammatoire de Knodell ≥2 à la baseline)
• -3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• +3 Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• -Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1,25x LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.
• +Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1,25× LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.
• -Patients AgHBe positifs (étude 022): Le traitement par l'entecavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 79% pour la normalisation des ALAT, de 26% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], tandis qu'une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.
• -Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entecavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entecavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entecavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1x LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.
• +Patients AgHBe positifs (étude 022): Le traitement par l'entecavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 79% pour la normalisation des ALAT, de 26% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], tandis qu'une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.
• +Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entecavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entecavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entecavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1× LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.
• -Patients AgHBe positifs (étude 026): Le traitement par l'entecavir jusqu'à 96 semaines (n =141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 85% pour la normalisation des ALAT et de 17% pour la séroconversion AgHBe.
• -Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1x LSN) à la fin du traitement.
• +Patients AgHBe positifs (étude 026): Le traitement par l'entecavir jusqu'à 96 semaines (n =141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 85% pour la normalisation des ALAT et de 17% pour la séroconversion AgHBe.
• +Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1× LSN) à la fin du traitement.
• -Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• +Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• -ETV 1 mg 1x par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1x par jour ETV 1 mg 1x par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1x par jour
• -n 100 91 100 91
• -ADN-VHBa
• +ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour ETV 1 mg 1× par jour Adéfovir dipivoxil 10 mg 1× par jour
• +N 100 91 100 91
• +ADN-VHBa
• -Normalisation def: -ALAT (≤1x LSN)b -Albumin (≥1x LIN)b -Bilirubin (≤1x LSN)b -Temps de prothrombine (≤1x LSN)b 46/78 (59%)* 20/82 (24%) 12/75 (16%) 9/95 (9%) 28/71 (39%) 14/69 (20%) 10/65 (15%) (6/82 (7%) 49/78(63%)* 32/82 (39%) 15/75 (20%) 8/95 (8%) 33/71 (46%) 20/69 (29%) 18/65 (28%) 7/82 (9%)
• +Normalisation def:
• +·ALAT (≤1× LSN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78(63%)* 33/71 (46%)
• +·Albumin (≥1× LIN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
• +·Bilirubin (≤1× LSN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
• +·Temps de prothrombine (≤1× LSN)b 9/95 (9%) (6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
• -a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• -b NC = F (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effets indésirables, non-compliance/perdu de vue, qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (p. ex. ADN du VHB ≥300 copies/ml)
• -c NC = M (non-complété = manquant)
• -d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude
• -e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil
• -f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude
• +a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copies/ml)
• +b NC = F (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effets indésirables, non-compliance/perdu de vue, qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (p.ex. ADN du VHB ≥300 copies/ml)
• +c NC = M (non-complété = manquant)
• +d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude
• +e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil
• +f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude
• -Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement ; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23 % (23/102) pour les patients traités par l'entecavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil ; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entecavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil.
• -Chez les patients ayant des mutations LVDr à l’initiation de l’étude, la proportion de patients présentant un taux d’ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entecavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entecavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.
• +Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entecavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entecavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil.
• +Chez les patients ayant des mutations LVDr à l'initiation de l'étude, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entecavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entecavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.
• -L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 <200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entecavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
• +L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entecavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
• -Age, facteurs éthniques
• +Age, facteurs ethniques
• -L'analyse génotypique de l'ADN sérique du VHB des patients naïfs de nucléosides (n = 549), traités jusqu'à 48 semaines, n'a pas mis en évidence de mutations du gène de l'ADN polymérase du VHB, associées à une résistance phénotypique à l'entecavir. Aucune émergence de résistance n'a été observée à 96 semaines chez les patients naïfs de nucléosides sous traitement par l'entecavir et identifiés comme non porteurs de mutations de résistance à la lamivudine au début du traitement.
• -Les analyses génotypiques et phénotypiques des isolats cliniques provenant des patients résistants à la lamivudine traités pendant 48 semaines ont identifié chez 6% (12/189) des patients une émergence de substitutions de résistance primaires à l'entecavir au niveau des acides aminés T184, S202 et /ou M250 et d'une substitution secondaire au niveau de l'acide aminé I169 lorsque des substitutions de résistance à la lamivudine (M204V/I +/- L180M) étaient présentes. Sur les 12 patients présentant une résistance génotypique, 2 ont présenté un rebond virologique (élévation ≥1 log du nadir de l'ADN du VHB) à la semaine 48. La majorité de ces patients a présenté un rebond virologique au-delà de la semaine 48. La fréquence totale des rebonds virologiques dûs aux mutations de résistance à l'entecavir était de 9% (14/154) entre les semaines 48 et 96. Les mutations de résistance à l'entecavir ont été observées à la baseline chez 6,2% (23/372) des patients résistants à la lamivudine, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir.
• +Les patients des études cliniques initialement traités par l'entecavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
• +Études en naïfs de nucléoside:
• +Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entecavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
• +Emergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Patients traités et suivis pour la résistanceb 663 278 149 121 108
• +Patients présentant dans l'année désignée:
• +·une émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 1 1 1 0 0
• +·une résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 1 0 1 0 0
• +Probabilité cumulée:
• +·d'émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2%
• +·de résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 0.2% 0.2% 0.8% 0.8% 0.8%
• +
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entecavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
• +b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
• +c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).
• +d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
• +Études chez les patients résistants à la lamivudine:
• +Les mutations de résistance à l'entecavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I +/- rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entecavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 de ces 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log10 de l'ADN du VHB par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:
• +Emergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Patients traités et suivis pour la résistanceb 187 146 80 52 33
• +Patients présentant dans l'année désignée:
• +·une émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 11 12 16 6 2
• +·une résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 2e 14e 13e 9e 1e
• +Probabilité cumulée:
• +·d'émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 6.2% 15% 36.3% 46.6% 51.45%
• +·de résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 1.1%e 10.7%e 27%e 41.3%e 43.6%e
• +
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.
• +b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR pendant le traitement à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
• +c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V/I +/- rtL180M).
• +d Augmentation ≥1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
• +e Résistance à l'entecavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée
• +Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60.5% [n= 135]).
• +Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3:
• +Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.
• -Chez les sujets sains, l'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 h. La biodisponibilité absolue n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire du principe actif sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre (steady state) est atteint entre 6 - 10 jours après une administration journalière avec double accumulation environ. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et de 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et de 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Chez les sujets sains, la biodisponibilité relative du comprimé et de la solution buvable a été étudiée, et les deux formes se sont révélées interchangeables.
• -L'administration de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1 - 1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la Cmax de 44 - 46% et une diminution de l'AUC de 18 - 20% (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• +Chez les sujets sains, l'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 h. La biodisponibilité absolue n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire du principe actif sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre (steady state) est atteint entre 6-10 jours après une administration journalière avec double accumulation environ. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et de 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et de 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Chez les sujets sains, la biodisponibilité relative du comprimé et de la solution buvable a été étudiée, et les deux formes se sont révélées interchangeables.
• +L'administration de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1-1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la Cmax de 44-46% et une diminution de l'AUC de 18-20% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C14entecavir aux être humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.
• +L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C14-entecavir aux êtres humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.
• -L'entecavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128 - 149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.
• +L'entecavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128-149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.
• -Insuffisance hépatique: Les paramètres pharmacocinétiques chez les insuffisants hépatiques étaient similaires à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.
• -Insuffisance rénale: La clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.
• +Insuffisance hépatique:
• +Les paramètres pharmacocinétiques chez les insuffisants hépatiques étaient similaires à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.
• +Insuffisance rénale:
• +La clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.
• -sans atteinte >80 (n = 6) léger >50 - ≤80 (n = 6) modéré 30 - 50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)
• -Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7)
• +sans atteinte >80 (n = 6) léger >50-≤80 (n = 6) modéré 30-50 (n = 6) sévère <30 (n = 6) sévère; prise en charge par hémodialyse (n = 6) sévère; prise en charge par DPAC (n = 4)
• +Cmax (ng/ml) (CV %) 8,1 (30,7) 10,4 (37,2) 10,5 (22,7) 15,3 (33,8) 15,4 (56,4) 16,6 (29,7)
• -CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) --- ---
• -CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)
• +CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101,8) 197,9 (78,1) 135,6 (31,6) 40,3 (10,1) --- ---
• +CLT/F (ml/min) (SD) 588,1 (153,7) 309,2 (62,6) 226,3 (60,1) 100,6 (29,1) 50,6 (16,5) 35,7 (19,6)
• -Greffe de foie: L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entecavir chez les patients ayant subi une greffe de foie n'ont pas été étudiées.
• -Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entecavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entecavir chez ces patients. Les interactions entre l'entecavir et le cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entecavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p. ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sexe, âge, origine ethnique: Le profil pharmacocinétique de l'entecavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entecavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entecavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entecavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• +Greffe de foie:
• +L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entecavir chez les patients ayant subi une greffe de foie n'ont pas été étudiées.
• +Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entecavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entecavir chez ces patients. Les interactions entre l'entecavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entecavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sexe, âge, origine ethnique:
• +Le profil pharmacocinétique de l'entecavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entecavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entecavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entecavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans des études de toxicité (à doses répétées) chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entecavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
• +Dans des études de toxicité (à doses répétées) chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entecavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
• -Etudes de cancérogenèse à deux ans: Chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
• +Etudes de cancérogenèse à deux ans: Chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
• -L'entecavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du foetus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• +L'entecavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fÅ“tus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• -Conserver dans l'emballage original, à la température ambiante (15 - 25 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver dans l'emballage original, à la température ambiante (15-25 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.
• -57'435, 57'436 (Swissmedic)
• +57435, 57436 (Swissmedic).
• -Baraclude, comprimés filmés de 0,5 mg: emballage de 30 comprimés, A
• -Baraclude, comprimés filmés de 1 mg: emballage de 30 comprimés, A
• -Solution buvable de 0,05 mg/ml, avec cuillère mesure:
• -flacon contenant 210 ml de solution, A
• +Baraclude, comprimés filmés de 0,5 mg: emballage de 30 comprimés, [A]
• +Baraclude, comprimés filmés de 1 mg: emballage de 30 comprimés, [A]
• +Solution buvable de 0,05 mg/ml, avec cuillère mesure: flacon contenant 210 ml de solution, [A]
• -Février 2013
• +Janvier 2019.