• -Principe actif: Entecavir
• -Excipients: Comprimés filmés: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (comprimés filmés de 0,5 mg). Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, comprimés filmés de 1,0 mg).
• -Solution buvable: Maltitolum liquidum, Aqua purificata, Aromatica, Natrii citras, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E218), Propylis parahydroxybenzoas (E216).
• +Principes actifs
• +Entécavir.
• +Excipients
• +Comprimés filmés: lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, povidonum, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum, polysorbatum (comprimés filmés de 0,5 mg). Color.: titanii dioxidum (E171), ferri oxidum rubr. (E172, comprimés filmés de 1,0 mg).
• +Solution buvable: maltitolum liquidum, aqua purificata, aromatica, natrii citras, conserv.: methylis parahydroxybenzoas (E218), propylis parahydroxybenzoas (E216).
• -Comprimés filmés de 0,5 mg et de 1 mg d'entecavir.
• -Solution buvable de 0,05 mg/ml d'entecavir.
• +Comprimés filmés de 0,5 mg et de 1 mg d'entécavir.
• +Solution buvable de 0,05 mg/ml d'entécavir.
• -·maladie hépatique décompensée.
• -Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entecavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• +·une maladie hépatique décompensée.
• +Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entécavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.
• -La durée optimale du traitement par Baraclude chez les patients avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B et l'association entre le traitement et les conséquences à long terme telles qu'une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire, ne sont pas connues (voir «Propriétés/Effets: Description des études cliniques»).
• +La durée optimale du traitement par Baraclude chez les patients avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B n'est pas connue (voir «Propriétés/Effets: Description des études cliniques»).
• +Instructions posologiques particulières
• +
• -Personnes âgées
• -La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge. Toute adaptation posologique devra se faire selon la fonction rénale (voir les recommandations posologiques en présence d'insuffisance rénale et la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge. Toute adaptation posologique devra se faire selon la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance rénale» et la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. Comme alternative, au cas où la solution buvable ne serait pas disponible, la posologie pourrait être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• +La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. Comme alternative, au cas où la solution buvable ne serait pas disponible, la posologie pourrait être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.
• - Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• + Patients naïfs de nucléosides Patients réfractaires à la lamivudine ou patients avec une maladie hépatique décompensée
• -** Les jours d'hémodialyse: administrer l'entecavir après l'hémodialyse
• +** Les jours d'hémodialyse: administrer l'entécavir après l'hémodialyse
• -Hypersensibilité à l'entecavir ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité à l'entécavir ou à l'un des excipients.
• -Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Parmi les patients traités par l'entecavir, une exacerbation sous traitement survient 4 à 5 semaines (durée médiane) après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubine sérique ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• +Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Parmi les patients traités par l'entécavir, une exacerbation sous traitement survient 4 à 5 semaines (durée médiane) après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubine sérique ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• -Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite sont survenus 23 à 24 semaines (temps médian) après le traitement, la plupart de ces exacerbations ayant été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir «Effets indésirables»). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi clinique et biologique pendant au moins une année après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être utile.
• +Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite sont survenus 23 à 24 semaines (temps médian) après le traitement, la plupart de ces exacerbations ayant été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir «Effets indésirables»). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi clinique et biologique pendant au moins une année après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être utile.
• -L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entecavir chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été étudiées. La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entecavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par la cyclosporine ou le tacrolimus (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entécavir chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été étudiées. La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par la cyclosporine ou le tacrolimus (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entecavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.
• +Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entécavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.
• -L'entecavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas reçu simultanément un traitement anti-VIH efficace. Il existe des données limitées suggérant une résistance possible au VIH au cas où l'entecavir serait administré à cette population (voir aussi «Propriétés/Effets: Cultures cellulaires»). Par conséquent, le traitement par l'entecavir n'est pas recommandé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui ne reçoivent pas simultanément un traitement antirétroviral efficace (HAART = highly active antiretroviral therapy). Parce que l'entecavir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, il n'est pas recommandé pour le traitement de cette population.
• -L'entecavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés par le VIH/VHB et traités par HAART incluant la lamivudine (voir aussi «Propriétés/Effets: Populations spéciales»). Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entecavir chez les patients AgHBe négatifs qui présentent une co-infection par le VIH. Les données obtenues des patients souffrant d'une infection par le VIH et présentant un nombre bas en cellules CD4 (<200 cellules/mm3) sont limitées.
• +L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas reçu simultanément un traitement anti-VIH efficace. Il existe des données limitées suggérant une résistance possible au VIH au cas où l'entécavir serait administré à cette population (voir aussi «Propriétés/Effets: Cultures cellulaires»). Par conséquent, le traitement par l'entécavir n'est pas recommandé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui ne reçoivent pas simultanément un traitement antirétroviral efficace (HAART = highly active antiretroviral therapy). Parce que l'entécavir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, il n'est pas recommandé pour le traitement de cette population.
• +L'entécavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés par le VIH/VHB et traités par HAART incluant la lamivudine (voir aussi «Propriétés/Effets: populations spéciales »). Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients AgHBe négatifs qui présentent une co-infection par le VIH. Les données obtenues des patients souffrant d'une infection par le VIH et présentant un nombre bas en cellules CD4 (<200 cellules/mm3) sont limitées.
• -Les patients doivent être informés qu'il n'est pas prouvé que le traitement par l'entecavir diminue le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que des précautions nécessaires devront par conséquent être prises.
• +Les patients doivent être informés qu'il n'est pas prouvé que le traitement par l'entécavir diminue le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que des précautions nécessaires devront par conséquent être prises.
• -L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la coadministration avec des médicaments qui influencent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, peut augmenter la concentration sérique des médicaments. Les effets d'une coadministration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui influencent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil, n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés pour des effets indésirables lorsque l'entecavir est coadministré avec de tels médicaments.
• -Aucune interaction n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
• -L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP 450); voir «Pharmacocinétique». Donc, une interaction médicamenteuse liée au cytochrome P450 n'est pas attendue.
• -Grossesse/Allaitement
• +L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la coadministration avec des médicaments qui influencent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, peut augmenter la concentration sérique des médicaments. Les effets d'une coadministration de l'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui influencent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil, n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés pour des effets indésirables lorsque l'entécavir est coadministré avec de tels médicaments.
• +Aucune interaction n'a été observée entre l'entécavir et la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
• +L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP 450); voir «Pharmacocinétique». Donc, une interaction médicamenteuse liée au cytochrome P450 n'est pas attendue.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe pas d'études adéquates et suffisamment contrôlées chez les femmes enceintes. L'entecavir ne devrait pas être administré pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.
• +Il n'existe pas d'études adéquates et suffisamment contrôlées chez les femmes enceintes. L'entécavir ne devrait pas être administré pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.
• -Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement du fœtus.
• -En ce qui concerne les observations chez l'animal, voir la rubrique «Données précliniques: Toxicologie de la reproduction».
• -Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il est donc nécessaire de prendre des mesures adéquates afin de prévenir la transmission du VHB au nouveau-né.
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de l'entécavir sur le développement; voir «Données précliniques».
• +Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il est donc nécessaire de prendre des mesures adéquates afin de prévenir la transmission du VHB au nouveau-né.
• -Il n'est pas connu si l'entecavir est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez la femelle du rat ont montré un passage de l'entecavir dans le lait maternel. Les mères doivent être informées de ne pas allaiter leurs enfants pendant le traitement par l'entecavir.
• +Il n'est pas connu si l'entécavir est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez la femelle du rat ont montré un passage de l'entécavir dans le lait maternel. Les mères doivent être informées de ne pas allaiter leurs enfants pendant le traitement par l'entécavir.
• -En raison du profil pharmacodynamique, on ne s'attend à aucun effet de l'entecavir sur une telle aptitude. Dans les études cliniques on a observé dans le groupe traité par l'entecavir des cas de sensation vertigineuse et de somnolence, avec une fréquence similaire que dans le groupe contrôle.
• +En raison du profil pharmacodynamique, on ne s'attend à aucun effet de l'entécavir sur une telle aptitude. Dans les études cliniques on a observé dans le groupe traité par l'entécavir des cas de sensation vertigineuse et de somnolence, avec une fréquence similaire que dans le groupe contrôle.
• -L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entecavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entecavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entecavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.
• -Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale possible à l'entecavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%).
• +L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entécavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entécavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.
• +Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale possible à l'entécavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%).
• -Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0,5 mg d'entecavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).
• -Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entecavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes.
• +Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).
• +Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entécavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes.
• -Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients naïfs de nucléosides et traités par l'entecavir:
• +Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients naïfs de nucléosides et traités par l'entécavir:
• -Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.
• +Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entécavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.
• -Les patients réfractaires à la lamivudine ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, soit 1 mg d'entecavir par jour (n = 183) durant 69 semaines (durée médiane) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 190) durant 52 semaines (durée médiane).
• -Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entecavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes:
• +Les patients réfractaires à la lamivudine ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, soit 1 mg d'entécavir par jour (n = 183) durant 69 semaines (durée médiane) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 190) durant 52 semaines (durée médiane).
• +Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entécavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes:
• -Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients réfractaires à la lamivudine et traités par l'entecavir:
• +Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients réfractaires à la lamivudine et traités par l'entécavir:
• -Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.
• +Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entécavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.
• -Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10× LSN et >2× la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.
• -Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4-5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
• +Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10× LSN et >2× la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.
• +Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4-5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log10/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
• -Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voir «Mises en garde et précautions»).
• - Patients avec une élévation des ALAT >10× LSN et >2× la référence1
• - Baraclude Lamivudine
• + Patients avec une élévation des ALAT >10× LSN et >2× la référence1
• + Baraclude Lamivudine
• -Profil de tolérance de l'entecavir: On n'a observé aucune différence du profil de tolérance de l'entecavir selon le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou selon l'âge (~5% des patients >65 ans).
• +Profil de tolérance de l'entécavir: On n'a observé aucune différence du profil de tolérance de l'entécavir selon le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou selon l'âge (~5% des patients >65 ans).
• -Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entecavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Déviations de valeurs de laboratoire: A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entecavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm3 chez 20%.
• +Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entécavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Déviations de valeurs de laboratoire: A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entécavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm3 chez 20%.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: J05AF10
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -L'entecavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entecavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin negative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entecavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entecavir triphosphate et à l'entecavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
• +Code ATC
• +J05AF10
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +L'entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entécavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir triphosphate et à l'entécavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (Ki >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.
• -·Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entecavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entecavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entecavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entecavir.
• -·Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entecavir (à des concentrations >4 fois la Cmax d'entecavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.
• +·Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC50s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entécavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entécavir.
• +·Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entécavir (à des concentrations >4 fois la Cmax d'entécavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.
• -Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entecavir a été entièrement maintenue.
• +Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entécavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entécavir a été entièrement maintenue.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique».
• +
• -La démonstration de l'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques dans des essais cliniques contrôlés (entecavir vs lamivudine) chez 1633 adultes atteints d'une hépatite chronique B et avec la mise en évidence d'une replication virale et une maladie hépatique compensée.
• -La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluées lors d'une étude clinique contrôlee et menée chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'une étude clinique menée chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.
• +La démonstration de l'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques dans des essais cliniques contrôlés (entécavir vs lamivudine) chez 1633 adultes atteints d'une hépatite chronique B et avec la mise en évidence d'une réplication virale et une maladie hépatique compensée.
• +La tolérance et l'efficacité d'entécavir ont également été évaluées lors d'une étude clinique contrôlée et menée chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'une étude clinique menée chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.
• -Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 27) sont présentés dans le tableau suivant.
• - Patients naïfs de nucléosides
• +Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 27) sont présentés dans le tableau suivant.
• + Patients naïfs de nucléosides
• -Perte de l'AgHBe 22% 20%
• -Séroconversion AgHBe 21% 18%
• +Perte de l'AgHBe 22% 20%
• +Séroconversion AgHBe 21% 18%
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026; 85% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant.
• - Patients résistants à la lamivudine
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026; 85% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant.
• + Patients résistants à la lamivudine
• -Patients AgHBe positifs (étude 022): Le traitement par l'entecavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 79% pour la normalisation des ALAT, de 26% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], tandis qu'une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.
• -Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entecavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entecavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entecavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1× LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.
• +Patients AgHBe positifs (étude 022): Le traitement par l'entécavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 79% pour la normalisation des ALAT, de 26% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entécavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], tandis qu'une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entécavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.
• +Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entécavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entécavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entécavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1× LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entécavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.
• -Patients AgHBe positifs (étude 026): Le traitement par l'entecavir jusqu'à 96 semaines (n =141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 85% pour la normalisation des ALAT et de 17% pour la séroconversion AgHBe.
• -Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1× LSN) à la fin du traitement.
• +Patients AgHBe positifs (étude 026): Le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n =141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 85% pour la normalisation des ALAT et de 17% pour la séroconversion AgHBe.
• +Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1× LSN) à la fin du traitement.
• -Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• -L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité (évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude). Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.
• - Semaine 24 Semaine 48
• +Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
• +L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité (évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude). Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.
• + Semaine 24 Semaine 48
• -Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entecavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entecavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil.
• -Chez les patients ayant des mutations LVDr à l'initiation de l'étude, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entecavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entecavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.
• +Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entécavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entécavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil. Les données d'une étude observationnelle ouverte de phase IV menée auprès de participants suivis pendant une période allant jusqu'à 10 ans (étude 080) ont montré que le traitement par Baraclude n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements standard à base d'analogues nucléosidiques chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB (voir «Données précliniques: Carcinogénicité»).
• +Chez les patients ayant des mutations LVDr à l'initiation de l'étude, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entécavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entécavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.
• -L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entecavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
• -Pour les patients initialement assignés au groupe d'entecavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initalement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entecavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH»).
• -Age, facteurs ethniques
• -Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entecavir corrélée avec le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (~5% de patients âgés de >65 ans).
• +L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entécavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entécavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log10 copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).
• +Pour les patients initialement assignés au groupe d'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initalement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH»).
• +Age, sexe
• +Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entécavir corrélée avec le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (~5% de patients âgés de >65 ans).
• -Les patients des études cliniques initialement traités par l'entecavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
• +Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
• -Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entecavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
• -Emergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides
• - Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau ci-dessous). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
• +Emergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• -·une émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 1 1 1 0 0
• -·une résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 1 0 1 0 0
• +·une émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 1 1 1 0 0
• +·une résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 1 0 1 0 0
• -·d'émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2%
• -·de résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 0.2% 0.2% 0.8% 0.8% 0.8%
• +·d'émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2%
• +·de résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 0.2% 0.2% 0.8% 0.8% 0.8%
• -a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entecavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
• -Les mutations de résistance à l'entecavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I +/- rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entecavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 de ces 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log10 de l'ADN du VHB par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:
• -Emergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine
• - Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• +Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I +/- rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entécavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 de ces 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log10 de l'ADN du VHB par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:
• +Emergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine
• + Année 1 Année 2 Année 3a Année 4a Année 5a
• -·une émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 11 12 16 6 2
• -·une résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 2e 14e 13e 9e 1e
• +·une émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 11 12 16 6 2
• +·une résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 2e 14e 13e 9e 1e
• -·d'émergence de résistance génotypique à l'entecavirc 6.2% 15% 36.3% 46.6% 51.45%
• -·de résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued 1.1%e 10.7%e 27%e 41.3%e 43.6%e
• +·d'émergence de résistance génotypique à l'entécavirc 6.2% 15% 36.3% 46.6% 51.45%
• +·de résistance génotypique à l'entécavirc avec rebond virologiqued 1.1%e 10.7%e 27%e 41.3%e 43.6%e
• -a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.
• +a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.
• -e Résistance à l'entecavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée
• -Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60.5% [n= 135]).
• +e Résistance à l'entécavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée
• +Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entécavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau ci-dessus). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60.5% [n= 135]).
• -Chez les sujets sains, l'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 h. La biodisponibilité absolue n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire du principe actif sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre (steady state) est atteint entre 6-10 jours après une administration journalière avec double accumulation environ. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et de 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et de 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Chez les sujets sains, la biodisponibilité relative du comprimé et de la solution buvable a été étudiée, et les deux formes se sont révélées interchangeables.
• -L'administration de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1-1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la Cmax de 44-46% et une diminution de l'AUC de 18-20% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les sujets sains, l'entécavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 h. La biodisponibilité absolue n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire du principe actif sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre (steady state) est atteint entre 6-10 jours après une administration journalière avec double accumulation environ. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et de 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et de 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Chez les sujets sains, la biodisponibilité relative du comprimé et de la solution buvable a été étudiée, et les deux formes se sont révélées interchangeables.
• +L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1-1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la Cmax de 44-46% et une diminution de l'AUC de 18-20% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le volume de distribution évalué pour l'entecavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. Après l'administration de doses uniques (0,05 à 2,5 mg) et de doses répétées (2,5 à 20 mg au total) respectivement, le volume de distribution apparent de l'entecavir a dépassé la quantité totale d'eau de l'organisme (~42 l); les valeurs étaient de 1347 à 3697 l et de 4397 à 7708 l, respectivement. La liaison de l'entecavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de ~13%.
• +Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. Après l'administration de doses uniques (0,05 à 2,5 mg) et de doses répétées (2,5 à 20 mg au total) respectivement, le volume de distribution apparent de l'entécavir a dépassé la quantité totale d'eau de l'organisme (~42 l); les valeurs étaient de 1347 à 3697 l et de 4397 à 7708 l, respectivement. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de ~13%.
• -L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C14-entecavir aux êtres humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.
• -Elimination
• -L'entecavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128-149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.
• +L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C14-entécavir aux êtres humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.
• +Élimination
• +L'entécavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128-149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.
• -Insuffisance hépatique:
• +Insuffisance hépatique
• -Insuffisance rénale:
• -La clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.
• -La pharmacocinétique de l'entecavir après l'administration d'une dose unique de 1 mg aux patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-dessous:
• - Clairance de la créatinine (ml/min) à l'initiation («baseline»)
• +Insuffisance rénale
• +La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.
• +La pharmacocinétique de l'entécavir après l'administration d'une dose unique de 1 mg aux patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-dessous:
• + Clairance de la créatinine (ml/min) à l'initiation («baseline»)
• -Greffe de foie:
• -L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entecavir chez les patients ayant subi une greffe de foie n'ont pas été étudiées.
• -Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entecavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entecavir chez ces patients. Les interactions entre l'entecavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entecavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sexe, âge, origine ethnique:
• -Le profil pharmacocinétique de l'entecavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entecavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entecavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entecavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients après greffe de foie
• +L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entécavir chez les patients ayant subi une greffe de foie n'ont pas été étudiées.
• +Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entécavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entécavir chez ces patients. Les interactions entre l'entécavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entécavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sexe, âge, origine ethnique
• +Le profil pharmacocinétique de l'entécavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entécavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entécavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entécavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans des études de toxicité (à doses répétées) chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entecavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
• -Mutagenèse
• -Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames («Ames microbial mutagenicity Assay»; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entecavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 0,5 mg) et d'environ 1200 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 1 mg).
• -Cancérogenèse
• -Etudes de cancérogenèse à deux ans: Chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
• -Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. La signifiance de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.
• +Les multiplicateurs d'exposition ont été calculés par rapport à des personnes en bonne santé.
• +Toxicité à doses répétées
• +Dans des études de toxicité chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entécavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.
• +Mutagénicité
• +Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames («Ames microbial mutagenicity Assay»; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 0,5 mg) et d'environ 1200 fois la Cmax chez l'homme (avec une dose de 1 mg).
• +Carcinogénicité
• +Études de carcinogénicité à deux ans: chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
• +Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. La signifiance de ces résultats pour l'homme n'est pas connue. Il est peu probable que ces observations de tumeurs soient pertinentes pour l'homme; voir «Propriétés/Effets: Patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique décompensée».
• -L'entecavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• +L'entécavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).
• -Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
• -Après la première ouverture, la solution Baraclude peut être utilisée jusqu'à la date de péremption inscrite, lorsque le produit est stocké correctement et bien fermé.
• -Remarques particulières pour le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Même après la première ouverture, la solution Baraclude peut être utilisée jusqu'à la date de péremption inscrite sur le récipient, lorsque le produit est stocké correctement et bien fermé.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +
• -Baraclude, comprimés filmés de 0,5 mg: emballage de 30 comprimés, [A]
• -Baraclude, comprimés filmés de 1 mg: emballage de 30 comprimés, [A]
• -Solution buvable de 0,05 mg/ml, avec cuillère mesure: flacon contenant 210 ml de solution, [A]
• +Baraclude, comprimés filmés de 0,5 mg: emballage de 30 comprimés [A]
• +Baraclude, comprimés filmés de 1 mg: emballage de 30 comprimés [A]
• +Solution buvable de 0,05 mg/ml, avec cuillère mesure: flacon contenant 210 ml de solution [A]
• -Janvier 2019.
• +Mars 2020.