• -Principe actif: Lamotriginum.
• -Excipients: Excipiens pro compresso.
• +Principes actifs
• +Lamotrigine
• +Excipients
• +Lactose monohydraté (143 mg par comprimé à 5 mg, 48,75 mg par comprimé à 25 mg, 97,50 mg par comprimé à 50 mg, 195 mg par comprimé à 100 mg, 390 mg par comprimé à 200 mg), cellulose microcristalline, povidone K30, oxyde de fer jaune (E 172) (seulement les comprimés à 25 mg, 50 mg, 100 mg et 200 mg), carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, talc, silice colloïdale anhydre.
• +Teneur en sodium < 23 mg par comprimé:
• +0,13 mg de sodium par comprimé à 5 mg, 0,06 mg de sodium par comprimé à 25 mg, 0,13 mg de sodium par comprimé à 50 mg, 0,25 mg de sodium par comprimé à 100 mg, 0,5 mg de sodium par comprimé à 200 mg.
• -Indications/Possibilités d'emploi
• -Epilepsie:
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Épilepsie:
• -En monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques pour le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées.
• +En monothérapie ou en association avec d’autres antiépileptiques pour le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d’emblée généralisées.
• +Enfants de 2 à 12 ans :
• +En association avec d’autres antiépileptiques pour le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d’emblée généralisées.
• +Lamotrigin Desitin n’est pas recommandé en monothérapie initiale pour le traitement des enfants dont l’épilepsie a été diagnostiquée pour la première fois.
• +
• -Prévention d'épisodes dépressifs chez des patients atteints de troubles bipolaires.
• -Posologie/Mode d'emploi
• +Prévention d’épisodes dépressifs chez des patients atteints de troubles bipolaires.
• +Posologie/Mode d’emploi
• -Les comprimés de Lamotrigin Desitin 25 mg, 50 mg et 200 mg peuvent être coupés en 2, les comprimés de Lamotrigin Desitin 100 mg peuvent être coupés en quatre.
• -Pour les enfants de 2 à 12 ans, il existe d'autres médicaments à base de lamotrigine dont la teneur en principe actif est inférieure (comprimés à 2 ou 5 mg) pour permettre l'administration de doses adaptées à leur poids.
• -Reprise du traitement:
• -Lors de la reprise du traitement chez un patient ayant interrompu la prise de Lamotrigin Desitin pour une raison quelconque, le médecin traitant doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien car il existe un rapport entre le risque d'éruption cutanée sévère et des doses initiales élevées de lamotrigine et un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (voir «Mises en garde et précautions»). Plus l'administration de la dernière dose est éloignée dans le temps, plus on envisagera une augmentation progressive jusqu'à la dose d'entretien. Si l'écart temporel entre l'arrêt d'administration de Lamotrigin Desitin et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (voir «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrigin Desitin doit être augmentée progressivement jusqu'à la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.
• -Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Desitin chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.
• -Quand on supprime d'autres antiépileptiques pour les remplacer par Lamotrigin Desitin en monothérapie ou quand on ajoute d'autres antiépileptiques à un traitement par Lamotrigin Desitin, il faut tenir compte des répercussions possibles sur la pharmacocinétique de la lamotrigine et adapter la posologie en conséquence (voir les schémas de dosage ci-dessous et «Interactions»).
• +Les comprimés de Lamotrigin Desitin 5 mg, 25 mg, 50 mg et 200 mg peuvent être coupés en deux, les comprimés de Lamotrigin Desitin 100 mg peuvent être coupés en quatre.
• +Pour garantir le maintien de la dose thérapeutique chez l’enfant, le poids corporel doit être contrôlé régulièrement. En cas de modification du poids, la posologie doit être ajustée en conséquence.
• +Si la dose calculée en fonction du poids corporel (p. ex., chez l’enfant ou l’insuffisant hépatique) ne correspond pas à un nombre de comprimés entiers, la dose à administrer doit être arrondie au nombre immédiatement inférieur de comprimés entiers, de comprimés partagés ou d’une association de comprimés partagés et entiers. Des recommandations posologiques particulières s’appliquent pour les posologies inférieures à 5 mg (voir Traitement en association – Enfants de 2 à 12 ans).
• +Reprise du traitement
• +Lors de la reprise du traitement chez un patient ayant interrompu la prise de Lamotrigin Desitin pour une raison quelconque, le médecin traitant doit évaluer s’il est nécessaire d’augmenter la dose progressivement jusqu’à la dose d’entretien car il existe un rapport entre le risque d’éruption cutanée sévère et des doses initiales élevées de lamotrigine et un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (voir «Mises en garde et précautions»). Plus l’administration de la dernière dose est éloignée dans le temps, plus on envisagera une augmentation progressive jusqu’à la dose d’entretien. Si l’écart temporel entre l’arrêt d’administration de Lamotrigin Desitin et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (voir «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrigin Desitin doit être augmentée progressivement jusqu’à la dose d’entretien conformément au schéma posologique correspondant.
• +Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Desitin chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d’une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l’emportent clairement sur les risques.
• +Quand on supprime d’autres antiépileptiques pour les remplacer par Lamotrigin Desitin en monothérapie ou quand on ajoute d’autres antiépileptiques à un traitement par Lamotrigin Desitin, il faut tenir compte des répercussions possibles sur la pharmacocinétique de la lamotrigine et adapter la posologie en conséquence (voir les schémas de dosage ci-dessous et «Interactions»).
• -Epilepsie
• +Épilepsie
• -A partir de la semaine 5, il faut progressivement augmenter la posologie toutes les 1–2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à l’obtention de l'effet optimal. Pour les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, en une ou deux prises.
• +À partir de la semaine 5, il faut progressivement augmenter la posologie toutes les 1–2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu’à l’obtention de l’effet optimal. Pour les cas non réfractaires, la dose d’entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, en une ou deux prises.
• -Adultes et adolescents à partir de 12 ans:
• -Traitement en association avec des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital) (voir «Interactions») avec/sans autres antiépileptiques (mais sans valproate):
• +a) Adultes et adolescents à partir de 12 ans:
• +Traitement en association avec des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine [p. ex. phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital] (voir «Interactions») avec/sans autres antiépileptiques (mais sans valproate):
• -A partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie progressivement, toutes les 1–2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à l’obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 200–400 mg par jour en deux prises.
• +À partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie progressivement, toutes les 1–2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu’à l’obtention de l’effet optimal. La dose d’entretien usuelle est de 200–400 mg par jour en deux prises.
• -A partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie de 50 à 100 mg au maximum toutes les une à deux semaines jusqu'à l’obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien nécessaire à l'obtention d'une réponse optimale est habituellement comprise entre 100 et 200 mg par jour sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.
• -- Traitement en association avec le valproate, avec/sans autres antiépileptiques:
• +À partir de la semaine 5, il faut augmenter la posologie de 50 à 100 mg au maximum toutes les une à deux semaines jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale. La dose d’entretien nécessaire à l’obtention d’une réponse optimale est habituellement comprise entre 100 et 200 mg par jour sous la forme d’une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.
• +Traitement en association avec le valproate, avec/sans autres antiépileptiques:
• -A partir de la semaine 5, la posologie doit être augmentée progressivement, toutes les 1–2 semaines, par paliers de 25–50 mg au maximum, jusqu'à l’obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 100–200 mg par jour sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.
• -Traitement en association avec des antiépileptiques dont l’interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n’est actuellement pas connue:
• -
• +À partir de la semaine 5, la posologie doit être augmentée progressivement, toutes les 1–2 semaines, par paliers de 25–50 mg au maximum, jusqu’à l’obtention de l’effet optimal. La dose d’entretien usuelle est de 100–200 mg par jour sous la forme d’une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.
• +Traitement en association avec des antiépileptiques dont l’interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n’est actuellement pas connue (voir «Interactions»):
• +En l’absence de données appropriées, on suivra la posologie recommandée pour le traitement en association avec le valproate.
• +b) Enfants de 2 à 12 ans:
• +- Traitement en association avec des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital) (voir «Interactions») avec/sans autres antiépileptiques (mais sans valproate):
• +Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises
• +Semaines 3 et 4: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu’à obtention de l’effet optimal. La dose d’entretien usuelle est comprise entre 2 - 15 mg/kg de poids corporel par jour en prise unique ou répartis en deux prises, jusqu’à un maximum de 400 mg/jour.
• +- Traitement en association avec des médicaments qui n’inhibent ni n’induisent pas de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine (voir «Interactions»):
• +Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, en prise unique ou répartis en deux prises
• +Semaines 3 et 4: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, en prise unique ou répartis en deux prises
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel au maximum jusqu’à obtention d’une réponse optimale. La dose d’entretien habituellement nécessaire pour obtenir une réponse optimale est de 1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, en prise unique ou répartis en deux prises. La dose maximale est de 200 mg/jour.
• +- Traitement en association avec le valproate, avec/sans autres antiépileptiques:
• +Dose initiale durant les semaines 1 et 2: 0,15 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour*
• +Semaines 3 et 4: 0,3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour
• +A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu’à obtention de l’effet optimal. La dose d’entretien habituelle est de 1 - 5 mg/kg de poids corporel, une fois par jour ou en 2 prises, jusqu'à un maximum de 200 mg/jour.
• +* Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est comprise entre 2,5 et 5 mg, Lamotrigin Desitin peut être pris à raison de 5 mg un jour sur deux pendant les 2 premières semaines.
• +Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est égale ou supérieure à 1,25 mg, mais inférieure à 2,5 mg, Lamotrigin Desitin peut être pris à raison de 2,5 mg (1/2 comprimé à 5 mg) un jour sur deux pendant les 2 premières semaines.
• +Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est inférieure à 1,25 mg, Lamotrigin Desitin ne doit pas être administré.
• +- Traitement en association avec des antiépileptiques dont l’interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n’est actuellement pas connue:
• +c) Enfants de moins de 2 ans:
• +Les données concernant l’utilisation de Lamotrigin Desitin chez les enfants de moins de 2 ans sont insuffisantes. Lamotrigin Desitin ne doit donc pas être administré dans ce groupe d’âge.
• +
• -A partir de la semaine 6: dose d’entretien de 200 mg par jour sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes
• +À partir de la semaine 6: dose d’entretien de 200 mg par jour sous la forme d’une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes
• -A partir de la semaine 6: dose d’entretien de 100 mg par jour sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes. La posologie d’entretien usuelle nécessaire pour obtenir un effet optimal est de 100 mg par jour, en une ou deux prises. Toutefois, selon la réponse clinique, on peut augmenter la dose jusqu’à la dose journalière maximale de 200 mg.
• -c) Traitement associé avec inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone) chez les patients ne recevant AUCUN inhibiteur tel que le valproate (voir «Interactions»):
• +À partir de la semaine 6: dose d’entretien de 100 mg par jour sous la forme d’une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes. La posologie d’entretien usuelle nécessaire pour obtenir un effet optimal est de 100 mg par jour, en une ou deux prises. Toutefois, selon la réponse clinique, on peut augmenter la dose jusqu’à la dose journalière maximale de 200 mg.
• +c) Traitement associé avec inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p. ex. la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone) chez les patients ne recevant AUCUN inhibiteur tel que le valproate (voir «Interactions»):
• -A partir de la semaine 7: augmentation en fonction du besoin à une dose d’entretien de 200 mg de Lamotrigin Desitin deux fois par jour
• +À partir de la semaine 7: augmentation en fonction du besoin à une dose d’entretien de 200 mg de Lamotrigin Desitin deux fois par jour
• -Si la situation clinique le permet, d'autres psychotropes peuvent être progressivement arrêtés une fois que la dose d’entretien est atteinte. Les autres psychotropes peuvent être supprimés selon le schéma posologique indiqué ci-dessous:
• +Si la situation clinique le permet, d’autres psychotropes peuvent être progressivement arrêtés une fois que la dose d’entretien est atteinte. Les autres psychotropes peuvent être supprimés selon le schéma posologique indiqué ci-dessous:
• -A partir de la semaine 2: maintenir la dose (200 mg/jour) répartie en deux prises par jour
• +À partir de la semaine 2: maintenir la dose (200 mg/jour) répartie en deux prises par jour
• -A partir de la semaine 3: dose d’entretien de 200 mg/jour répartis sur deux prises
• +À partir de la semaine 3: dose d’entretien de 200 mg/jour répartis sur deux prises
• -A partir de la semaine 3: 150 mg/jour répartis sur 1-2 prises
• +À partir de la semaine 3: 150 mg/jour répartis sur 1-2 prises
• -A partir de la semaine 3: 100 mg/ jour répartis sur 1-2 prises
• +À partir de la semaine 3: 100 mg/ jour répartis sur 1-2 prises
• -En l’absence de données appropriées, il n’est pas possible de formuler des recommandations posologiques spécifiques. Il faut surveiller étroitement le patient au cours des deux premières semaines qui suivent la suppression de la comédication. Il est recommandé de maintenir au début la dose d’entretien actuelle de lamotrigine et de l’adapter au besoin en fonction des effets cliniques. Il peut s’avérer autant nécessaire de diminuer la dose que de l’augmenter.
• +En l’absence de données appropriées, il n’est pas possible de formuler des recommandations posologiques spécifiques. Il faut surveiller étroitement le patient au cours des deux premières semaines qui suivent la suppression de la co-médication. Il est recommandé de maintenir au début la dose d’entretien actuelle de lamotrigine et de l’adapter au besoin en fonction des effets cliniques. Il peut s’avérer autant nécessaire de diminuer la dose que de l’augmenter.
• -A la lumière des études d’interactions, les recommandations suivantes peuvent être formulées:
• +À la lumière des études d’interactions, les recommandations suivantes peuvent être formulées:
• -A partir de la semaine 2: dose d’entretien de 100 mg/jour répartis en 1–2 prises
• +À partir de la semaine 2: dose d’entretien de 100 mg/jour répartis en 1–2 prises
• -A partir de la semaine 3: 400 mg/ jour répartis en deux prises
• +À partir de la semaine 3: 400 mg/ jour répartis en deux prises
• -Comme d'autres médicaments antiépileptiques, le Lamotrigin Desitin ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les essais cliniques contrôlés, la suppression brutale de la lamotrigine n’a pas eu d’influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les essais cliniques chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après la suppression brutale de la lamotrigine. Toutefois, il existait d’autres facteurs ayant peut-être contribué à la survenue des crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par Lamotrigin Desitin doit être arrêté progressivement, par diminution progressive de la dose sur une période d’au moins 2 semaines (soit d’environ 50% par semaine), sauf si une suppression plus rapide est jugée nécessaire dans l’intérêt de la sécurité du patient (en cas de réactions cutanées p. ex.).
• +Comme d’autres médicaments antiépileptiques, le Lamotrigin Desitin ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les essais cliniques contrôlés, la suppression brutale de la lamotrigine n’a pas eu d’influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les essais cliniques chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après la suppression brutale de la lamotrigine. Toutefois, il existait d’autres facteurs ayant peut-être contribué à la survenue des crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par Lamotrigin Desitin doit être arrêté progressivement, par diminution progressive de la dose sur une période d’au moins 2 semaines (soit d’environ 50% par semaine), sauf si une suppression plus rapide est jugée nécessaire dans l’intérêt de la sécurité du patient (en cas de réactions cutanées p. ex.).
• -Instructions posologiques particulières en cas d'épilepsie et de trouble bipolaire
• +Instructions posologiques particulières en cas d’épilepsie et de trouble bipolaire
• -- Début de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes recevant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
• -Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de lamotrigine doit être augmentée de jusqu’à un facteur 2. Il est recommandé d’augmenter la dose de la lamotrigine dès le début de la prise du contraceptif oral de 50 à 100 mg/jour chaque semaine, en fonction des réponses cliniques individuelles. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.
• -- Fin de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes prenant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
• +- Début de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes recevant déjà des doses d’entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
• +Dans la plupart des cas, la dose d’entretien de lamotrigine doit être augmentée de jusqu’à un facteur 2. Il est recommandé d’augmenter la dose de la lamotrigine dès le début de la prise du contraceptif oral de 50 à 100 mg/jour chaque semaine, en fonction des réponses cliniques individuelles. L’augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu’une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.
• +- Fin de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes prenant déjà des doses d’entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
• -En cas de traitement avec une association de lopinavir et de ritonavir, il faudra suivre les recommandations posologiques pour l’association à des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (sans valproate!) (voir plus haut).
• +En cas de traitement avec une association de lopinavir et de ritonavir, il faudra suivre les recommandations posologiques pour l’association à des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine [sans valproate!] (voir plus haut).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Il n'y pas de différence significative entre les patients âgés et les adultes de moins de 65 ans sur le plan de la pharmacocinétique de la lamotrigine.
• -d) Patients avec insuffisance hépatique
• -En cas d'insuffisance hépatique légère (degré A de la classification de Child-Pugh), aucun ajustement de dose n’est requis. La dose initiale, les doses prescrites pendant la phase d'ajustement posologique et la dose d'entretien doivent généralement être réduites de 50% en cas d'insuffisance hépatique modérée (degré B de la classification de Child-Pugh) et de 75% en cas d'insuffisance hépatique sévère (degré C de la classification de Child-Pugh). La dose doit être ajustée de cas en cas en fonction de la réponse clinique du patient (voir «Pharmacocinétique»).
• -Au cas où il ne serait pas possible de titrer le médicament avec les dosages existants des comprimés de Lamotrigin Desitin, il existe d'autres médicaments à base de lamotrigine dont la teneur en principe actif est inférieure (comprimés à 2 ou 5 mg) pour permettre l'administration de doses adaptées au poids du patient.
• -e) Patients avec insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Il n’y pas de différence significative entre les patients âgés et les adultes de moins de 65 ans sur le plan de la pharmacocinétique de la lamotrigine.
• +d) Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +En cas d’insuffisance hépatique légère (degré A de la classification de Child-Pugh), aucun ajustement de dose n’est requis. La dose initiale, les doses prescrites pendant la phase d’ajustement posologique et la dose d’entretien doivent généralement être réduites de 50% en cas d’insuffisance hépatique modérée (degré B de la classification de Child-Pugh) et de 75% en cas d’insuffisance hépatique sévère (degré C de la classification de Child-Pugh). La dose doit être ajustée de cas en cas en fonction de la réponse clinique du patient (voir «Pharmacocinétique»).
• +e) Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Eruption cutanée
• -Dans les études menées en double aveugle avec la lamotrigine, dans les différentes indications, jusqu’à 10% des patients ont présenté des anomalies cutanées contre 5–6% sous placebo. De rares cas de réactions cutanées graves, pouvant engager le pronostic vital, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrits. Chez l’adulte, l’incidence des réactions cutanées graves (SJS) se situe à environ 1/1000. Le risque est plus élevé chez les enfants que chez les adultes. Les données disponibles provenant de diverses études indiquent que chez les enfants, l'incidence chez les enfants d'éruptions cutanées qui exigent une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100.
• -Tous les patients (adultes et enfants), chez lesquels survient une éruption cutanée, doivent être immédiatement examinés. S’il n’est pas possible d’exclure avec certitude tout lien de causalité avec la médication, il faut interrompre immédiatement le traitement par Lamotrigin Desitin. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Desitin chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient/la patiente ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
• -Dans la majorité des cas, il s'agissait d'éruptions cutanées légères et autolimitées. Les éruptions, le plus souvent de type maculopapuleux, surviennent en général au cours des 8 premières semaines de traitement et disparaissent après l’arrêt du médicament. Bien que la majorité des patients se soit retrouvée sans troubles après l’arrêt du traitement, il a toutefois subsisté quelques cas de cicatrices irréversibles. Rares ont été les cas de décès (voir «Effets indésirables»). Chez 2% des patients, le traitement a dû être interrompu en raison de réactions cutanées.
• -Surtout chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. C'est pourquoi, quand il apparaît des symptômes tels qu'exanthème et fièvre au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager l'hypothèse d'un effet indésirable du médicament.
• -Il semble en outre exister une étroite relation entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (voir «Posologie/Mode d'emploi»):
• -− doses initiales fortes et non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose
• -− prise concomitante de valproate
• -La prudence s'impose lors du traitement de patients avec des antécédents d'allergie ou d'éruption cutanée sous d'autres antiépileptiques, car la fréquence des éruptions cutanées bénignes lors du traitement par la lamotrigine est environ trois fois supérieure chez ces patients comparée aux patients ne présentant pas de tels antécédents.
• +Éruption cutanée
• +Dans les études menées en double aveugle avec la lamotrigine, dans les différentes indications, jusqu’à 10% des patients ont présenté des anomalies cutanées contre 5 à 6% sous placebo. De rares cas de réactions cutanées graves, pouvant engager le pronostic vital, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrits. Chez l’adulte, l’incidence des réactions cutanées graves (SJS) se situe à environ 1/1000. Le risque est plus élevé chez les enfants que chez les adultes. Les données disponibles provenant de diverses études indiquent que chez les enfants, l’incidence chez les enfants d’éruptions cutanées qui exigent une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100.
• +Tous les patients (adultes et enfants), chez lesquels survient une éruption cutanée, doivent être immédiatement examinés. S’il n’est pas possible d’exclure avec certitude tout lien de causalité avec la médication, il faut interrompre immédiatement le traitement par Lamotrigin Desitin. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Desitin chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d’une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l’emportent clairement sur les risques. Après la survenue d’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d’une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l’utilisation de lamotrigine, le patient / la patiente ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
• +Dans la majorité des cas, il s’agissait d’éruptions cutanées légères et autolimitées. Les éruptions, le plus souvent de type maculopapuleux, surviennent en général au cours des 8 premières semaines de traitement et disparaissent après l’arrêt du médicament. Bien que la majorité des patients se soit retrouvée sans troubles après l’arrêt du traitement, il a toutefois subsisté quelques cas de cicatrices irréversibles. Rares ont été les cas de décès (voir «Effets indésirables»). Chez 2% des patients, le traitement a dû être interrompu en raison de réactions cutanées.
• +Surtout chez l’enfant, la survenue d’un exanthème peut être prise à tort pour une infection. C’est pourquoi, quand il apparaît des symptômes tels qu’exanthème et fièvre au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager l’hypothèse d’un effet indésirable du médicament.
• +Il semble en outre exister une étroite relation entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (voir «Posologie/Mode d’emploi»):
• +doses initiales fortes et non-respect des recommandations concernant l’augmentation lente de la dose;
• +prise concomitante de valproate.
• +La prudence s’impose lors du traitement de patients avec des antécédents d’allergie ou d’éruption cutanée sous d’autres antiépileptiques, car la fréquence des éruptions cutanées bénignes lors du traitement par la lamotrigine est environ trois fois supérieure chez ces patients comparée aux patients ne présentant pas de tels antécédents.
• -Des exanthèmes ont également été décrits dans le cadre d'un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), aussi connu sous le nom de «syndrome d’hypersensibilité». Cette pathologie est associée aux symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, altérations des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux, ainsi que méningite aseptique (voir «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique du syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (CIVD, coagulation intravasculaire disséminée) et à une défaillance multiviscérale. Il faut souligner que les signes systémiques d'hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester avant même l'apparition des anomalies cutanées.
• -S'il y a de tels symptômes, il faut immédiatement examiner le patient et arrêter le traitement par Lamotrigin Desitin après exclusion d'autres causes possibles.
• +Des exanthèmes ont également été décrits dans le cadre d’un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), aussi connu sous le nom de «syndrome d’hypersensibilité». Cette pathologie est associée aux symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, altérations des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux, ainsi que méningite aseptique (voir «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique du syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (CIVD, coagulation intravasculaire disséminée) et à une défaillance multiviscérale. Il faut souligner que les signes systémiques d’hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester avant même l’apparition des anomalies cutanées.
• +S’il y a de tels symptômes, il faut immédiatement examiner le patient et arrêter le traitement par Lamotrigin Desitin après exclusion d’autres causes possibles.
• -Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d’une atteinte d’autres systèmes d’organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d’une réaction d’hypersensibilité dans ces cas. La méningite aseptique s’est avérée réversible dans la majeure partie des cas à l’interruption du traitement mais, dans une série de cas, elle est apparue à nouveau avec la reprise du traitement, conduisant à une reprise rapide des symptômes, lesquels étaient souvent plus fortement marqués. Le traitement avec la lamotrigine ne devrait pas être repris chez des patients ayant dû interrompre leur traitement en raison d’une méningite aseptique liée à une prise précédente de lamotrigine.
• +Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (voir «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d’une atteinte d’autres systèmes d’organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d’une réaction d’hypersensibilité dans ces cas.
• +La méningite aseptique s’est avérée réversible dans la majeure partie des cas à l’interruption du traitement mais, dans une série de cas, elle est apparue à nouveau avec la reprise du traitement, conduisant à une reprise rapide des symptômes, lesquels étaient souvent plus fortement marqués. Le traitement avec la lamotrigine ne devrait pas être repris chez des patients ayant dû interrompre leur traitement en raison d’une méningite aseptique liée à une prise précédente de lamotrigine.
• -Comme avec les autres antiépileptiques, une suppression brutale de Lamotrigin Desitin peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où une suppression brutale est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrigin Desitin, en diminuant les doses en l'espace de 2 semaines.
• +Comme avec les autres antiépileptiques, une suppression brutale de Lamotrigin Desitin peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C’est pourquoi, sauf dans les cas où une suppression brutale est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrigin Desitin, en diminuant les doses en l’espace de 2 semaines.
• -Une LHH est survenue chez des patients adultes et pédiatriques en lien avec la prise de lamotrigine (cf. «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome menaçant potentiellement le pronostic vital avec une activation pathologique du système immunitaire. Si la LHH n'est pas détectée et traitée précocement, son évolution est fréquemment fatale. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'une grave inflammation systémique tels que fièvre, éruption cutanée, hépato-splénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes apparaissent généralement en l'espace de quelques jours et jusqu'à 4 semaines après le début du traitement. Les patients chez qui de tels signes et symptômes se manifestent doivent être examinés immédiatement et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de lamotrigine est suspendue aussi longtemps qu'une étiologie alternative ne peut être établie.
• +Une LHH est survenue chez des patients adultes et pédiatriques en lien avec la prise de lamotrigine (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome menaçant potentiellement le pronostic vital avec une activation pathologique du système immunitaire. Si la LHH n’est pas détectée et traitée précocement, son évolution est fréquemment fatale. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d’une grave inflammation systémique tels que fièvre, éruption cutanée, hépato-splénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes apparaissent généralement en l’espace de quelques jours et jusqu’à 4 semaines après le début du traitement. Les patients chez qui de tels signes et symptômes se manifestent doivent être examinés immédiatement et leur état doit être évalué en vue d’un éventuel diagnostic de LHH. L’administration de lamotrigine est suspendue aussi longtemps qu’une étiologie alternative ne peut être établie.
• -Chez les patients souffrant d’un trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l’apparition d’idées suicidaires ainsi que des tentatives de suicide (suicidalité) peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments, y compris la lamotrigine, pour le traitement des troubles bipolaires. 25%–50% des patients souffrant de troubles bipolaires font une fois au moins une tentative de suicide. Il y a en outre des indices que chez les épileptiques aussi, le risque de suicidalité est élevé (voir ci-dessous).
• +Chez les patients souffrant d’un trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l’apparition d’idées suicidaires ainsi que des tentatives de suicide (suicidalité) peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments, y compris la lamotrigine, pour le traitement des troubles bipolaires. 25% à 50% des patients souffrant de troubles bipolaires font une fois au moins une tentative de suicide. Il y a en outre des indices que chez les épileptiques aussi, le risque de suicidalité est élevé (voir ci-dessous).
• -Il existe des indications que chez les épileptiques, le risque de suicidalité est élevé. Une analyse de la FDA (Etats-Unis) publiée en janvier 2008 et portant sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo avec un total de 11 antiépileptiques, dont la lamotrigine, a montré que pour les patients épileptiques, le risque de suicidalité était 3,6 fois plus grand sous ces médications que sous placebo. Prises individuellement, ces substances étudiées ne se distinguent pas de manière pertinente les unes des autres en ce qui concerne le risque de suicidalité. Dans cette analyse, l’augmentation du risque chez des patients épileptiques était même beaucoup plus marquée que chez les patients présentant des maladies psychiatriques (comme les troubles bipolaires), l’augmentation du risque étant 1,6 fois plus élevée. Dans l’ensemble, sous tous les antiépileptiques et pour toutes les indications, des idées et des comportements suicidaires ont été observés chez 0,43% des personnes sous verum contre 0,22% des personnes sous placebo.
• +Il existe des indications que chez les épileptiques, le risque de suicidalité est élevé. Une analyse de la FDA (États-Unis) publiée en janvier 2008 et portant sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo avec un total de 11 antiépileptiques, dont la lamotrigine, a montré que pour les patients épileptiques, le risque de suicidalité était 3,6 fois plus grand sous ces médications que sous placebo. Prises individuellement, ces substances étudiées ne se distinguent pas de manière pertinente les unes des autres en ce qui concerne le risque de suicidalité. Dans cette analyse, l’augmentation du risque chez des patients épileptiques était même beaucoup plus marquée que chez les patients présentant des maladies psychiatriques (comme les troubles bipolaires), l’augmentation du risque étant 1,6 fois plus élevée. Dans l’ensemble, sous tous les antiépileptiques et pour toutes les indications, des idées et des comportements suicidaires ont été observés chez 0,43% des personnes sous verum contre 0,22% des personnes sous placebo.
• -Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine:
• -Une association éthinylestradiol/lévonorgestrel a pour effet d'augmenter d’environ un facteur 2 la clairance de la lamotrigine, ce qui entraîne une réduction des taux de lamotrigine (voir «Interactions»). Après la titration de la dose, des doses d'entretien plus élevées de lamotrigine s'avèrent donc nécessaires en vue d'obtenir un effet thérapeutique optimal (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine, mais prenant un contraceptif hormonal pour lequel est prévu un intervalle sans principe actif (p. ex. «semaine sans prise»), une augmentation graduelle temporaire des taux de lamotrigine est observée dans cet intervalle, pouvant entrainer des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les augmentations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il convient de rendre les patientes attentives à ces fluctuations.
• -L’altération de la clairance de la lamotrigine doit être pris en considération particulièrement chez les femmes qui commencent ou finissent la prise de contraceptifs hormonaux durant le traitement par la lamotrigine. Dans la plupart de ces cas, une adaptation de la dose de la lamotrigine s'avère nécessaire.
• -Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux:
• -Une prise de lamotrigine en association avec un contraceptif hormonal (association éthinylestradiol/lévonorgestrel) entraîne une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel ainsi qu'une modification des taux sériques de FSH et de LH (voir «Interactions»). On ne peut pas exclure définitivement le fait que l'efficacité contraceptive chez certaines patientes prenant un contraceptif hormonal en association avec de la lamotrigine soit diminuée. Par conséquent, les patientes doivent être invitées à signaler immédiatement des modifications de leurs menstruations, à savoir des métrorragies.
• +Effets des contraceptifs hormonaux sur l’efficacité de la lamotrigine:
• +Une association éthinylestradiol/lévonorgestrel a pour effet d’augmenter d’environ un facteur 2 la clairance de la lamotrigine, ce qui entraîne une réduction des taux de lamotrigine (voir «Interactions»). Après la titration de la dose, des doses d’entretien plus élevées de lamotrigine s’avèrent donc dans la plupart des cas nécessaires en vue d’obtenir un effet thérapeutique optimal (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions posologiques particulières»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine, mais prenant un contraceptif hormonal pour lequel est prévu un intervalle sans principe actif (p. ex. «semaine sans prise»), une augmentation graduelle temporaire des taux de lamotrigine est observée dans cet intervalle, pouvant entrainer des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les augmentations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il convient de rendre les patientes attentives à ces fluctuations.
• +L’altération de la clairance de la lamotrigine doit être pris en considération particulièrement chez les femmes qui commencent ou finissent la prise de contraceptifs hormonaux durant le traitement par la lamotrigine. Dans la plupart de ces cas, une adaptation de la dose de la lamotrigine s’avère nécessaire.
• +Effets de la lamotrigine sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux:
• +Une prise de lamotrigine en association avec un contraceptif hormonal (association éthinylestradiol/lévonorgestrel) entraîne une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel ainsi qu’une modification des taux sériques de FSH et de LH (voir «Interactions»). On ne peut pas exclure définitivement le fait que l’efficacité contraceptive chez certaines patientes prenant un contraceptif hormonal en association avec de la lamotrigine soit diminuée. Par conséquent, les patientes doivent être invitées à signaler immédiatement des modifications de leurs menstruations, à savoir des métrorragies.
• -La lamotrigine est un inhibiteur faible de la dihydrofolate-réductase; c'est pourquoi, en cas de traitement prolongé, une interférence avec le métabolisme des folates est possible.
• -Toutefois, pendant des traitements ayant duré jusqu'à un an, des modifications significatives du taux d'hémoglobine, du volume globulaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'ont pas pu être constatées. Dans le petit groupe étudié (n= 14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
• +La lamotrigine est un inhibiteur faible de la dihydrofolate-réductase; c’est pourquoi, en cas de traitement prolongé, une interférence avec le métabolisme des folates est possible.
• +Toutefois, pendant des traitements ayant duré jusqu’à un an, des modifications significatives du taux d’hémoglobine, du volume globulaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n’ont pas pu être constatées. Dans le petit groupe étudié (n=14), la concentration érythrocytaire de folates ne s’est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
• -Tant dans le cadre des syndromes d’hypersensibilité qu’en dehors de ceux-ci, on a observé des troubles de la fonction hépatique et une défaillance hépatique. Une augmentation des taux d’enzymes hépatiques et de rares cas de troubles de la fonction hépatique, y compris l’hépatite et l’insuffisance hépatique grave (avec issue fatale dans de très rares cas) et une pancréatite, ont été décrits. Chez les patients présentant d’autres symptômes d’une réaction d’hypersensibilité, on recommandera donc de contrôler aussi les paramètres de la fonction hépatique.
• +Tant dans le cadre des syndromes d’hypersensibilité qu’en dehors de ceux-ci, on a observé des troubles de la fonction hépatique / une défaillance hépatique. Une augmentation des taux d’enzymes hépatiques et de rares cas de troubles de la fonction hépatique, y compris l’hépatite et l’insuffisance hépatique grave (avec issue fatale dans de très rares cas) et une pancréatite, ont été décrits. Chez les patients présentant d’autres symptômes d’une réaction d’hypersensibilité, on recommandera donc de contrôler aussi les paramètres de la fonction hépatique.
• -On rapporte dans la littérature que les crises d'épilepsie sévères, y compris l'état de mal épileptique, peuvent induire une rhabdomyolyse, une défaillance de plusieurs organes et une coagulopathie de consommation aiguë (CIVD, coagulation intravasculaire disséminée) d’issue mortelle. Des cas similaires sont survenus sous traitement antiépileptique par la lamotrigine.
• +On rapporte dans la littérature que les crises d’épilepsie sévères, y compris l’état de mal épileptique, peuvent induire une rhabdomyolyse, une défaillance de plusieurs organes et une coagulopathie de consommation aiguë (CIVD, coagulation intravasculaire disséminée) d’issue mortelle. Des cas similaires sont survenus sous traitement antiépileptique par la lamotrigine.
• -Dans de très rares cas, une corrélation a été constatée avec un tracé d'ECG typique de Brugada, bien qu'aucun lien de causalité n'ai pu être confirmé. Aussi, l'utilisation de la lamotrigine chez des patients présentant un syndrome de Brugada ne doit être envisagée qu'avec une prudence particulière, s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
• +Dans de très rares cas, une corrélation a été constatée avec un tracé d’ECG typique de Brugada, bien qu’aucun lien de causalité n’ai pu être confirmé. Aussi, l’utilisation de la lamotrigine chez des patients présentant un syndrome de Brugada ne doit être envisagée qu’avec une prudence particulière, s’il n’existe aucune autre alternative thérapeutique (voir «Propriétés/Effets» sous Pharmacodynamique).
• +Anomalies du rythme cardiaque et de la conduction
• +Des tests in vitro ont montré que la lamotrigine exerce une activité antiarythmique de classe IB à des concentrations thérapeutiques pertinentes. Sur la base de ces observations in vitro, la lamotrigine pourrait potentiellement ralentir la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) et induire une proarythmie, ce qui peut entraîner une mort cardiaque subite, chez les patients présentant une cardiopathie structurelle ou fonctionnelle importante sur le plan clinique. Par conséquent, tout bénéfice escompté ou observé de la lamotrigine chez ces patients doit être évalué avec soin par rapport aux risques possibles de manifestations cardiaques graves ou mortelles. L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs des canaux sodiques peut encore augmenter le risque de proarythmie (voir «Propriétés/Effets» sous Pharmacodynamique).
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte
• +Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
• -Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine.
• -Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont une influence cliniquement significative sur le métabolisme de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions spéciales pour la posologie de ce médicament, consulter la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• -Rien n'indique que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450La lamotrigine peut induire son propre métabolisme, mais cet effet est faible et probablement dénué de pertinence clinique.
• -Effets d'autres médicaments sur la glucuronidation de la lamotrigine
• -Principes actifs qui inhibent significativement la glucuronidation de la lamotrigine Principes actifs qui induisent significativement la glucuronidation de la lamotrigine Principes actifs qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine
• -Valproate Carbamazépine Phénytoïne Primidone Phénobarbital Rifampicine Associations Lopinavir/Ritonavir* Atazanavir/Ritonavir* Ethinylestradiol/Lévonorgestrel* Lithium Bupropion Olanzapine Oxcarbazépine Felbamate Gabapentine Lévétiracétam Prégabaline Topiramate Zonisamide Aripiprazole Lacosamide Pérampanel
• +Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine. Rien ne prouve que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut certes induire son propre métabolisme, mais cet effet n’est que modéré et des conséquences cliniques pertinentes sont peu probables.
• +Les médicaments dont il a été démontré qu’ils ont une influence cliniquement pertinente sur la concentration de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions spéciales pour la posologie de ce médicament, consulter la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». Les médicaments dont il a été démontré qu’ils ont une influence nulle ou seulement faible sur la concentration de la lamotrigine sont également répertoriés dans le tableau. Aucun effet clinique n’est généralement attendu lors de l’administration concomitante des médicaments mentionnés. Il convient cependant d’être prudent chez les patients dont l’épilepsie est particulièrement sensible aux fluctuations de la concentration de lamotrigine.
• +Effets de médicaments sur la concentration de la lamotrigine
• +Médicaments qui augmentent la concentration de la lamotrigine Médicaments qui diminuent la concentration de la lamotrigine Médicaments qui n’influencent pas ou que peu la concentration de la lamotrigine
• +Valproate Atazanavir/ritonavir Carbamazépine Association éthinylestradiol/lévonorgestrel Lopinavir/ritonavir Phénobarbital Phénytoïne Primidone Rifampicine Aripiprazole Bupropion Felbamate Gabapentine Lacosamide Lévétiracétam Lithium Olanzapine Oxcarbazépine Paracétamol Pérampanel Prégabaline Topiramate Zonisamide
• -* voir «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions posologiques particulières»
• +Pour les instructions posologiques, voir «Posologie/Mode d’emploi» sous «Instructions posologiques particulières en cas d’épilepsie et de trouble bipolaire»; chez les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux, voir aussi «Mises en garde et précautions» – «Contraceptifs hormonaux».
• -Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination s'allonge, passant en moyenne de 29 heures à 70 heures (± 14 heures). En cas d’administration concomitante de lamotrigine et de valproate, il faut ajuster la dose de lamotrigine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT augmentent ainsi sa métabolisation de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine peut alors être réduite à environ 15 heures. En cas d’administration concomitante de lamotrigine et des médicaments précités, il faut ajuster la dose de la lamotrigine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez des patients traités par la carbamazépine et auxquels on a en outre donné de la lamotrigine, des effets sur le SNC tels que vertiges, ataxie, diplopie, vision floue et nausées ont été observés. En général, ces effets secondaires ont disparu dès que la dose de carbamazépine a été réduite. Un effet similaire a été observé dans le cadre d'une étude sur la lamotrigine et l'oxcarbazépine chez des sujets adultes en bonne santé. Toutefois, aucune étude n'a été menée à dose réduite.
• -Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé à des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d'oxcarbazépine, l'oxcarbazépine n'a provoqué aucune modification au niveau de la métabolisation de la lamotrigine et la lamotrigine n'a exercé aucune influence sur le métabolisme de l'oxcarbazépine.
• +Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d’élimination s’allonge, passant en moyenne de 29 heures à 70 heures (± 14 heures). En cas d’administration concomitante de lamotrigine et de valproate, il faut ajuster la dose de lamotrigine (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT augmentent ainsi sa métabolisation de la lamotrigine. La demi-vie d’élimination de la lamotrigine peut alors être réduite à environ 15 heures. En cas d’administration concomitante de lamotrigine et des médicaments précités, il faut ajuster la dose de la lamotrigine (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Chez des patients traités par la carbamazépine et auxquels on a en outre donné de la lamotrigine, des effets sur le SNC tels que vertiges, ataxie, diplopie, vision floue et nausées ont été observés. En général, ces effets secondaires ont disparu dès que la dose de carbamazépine a été réduite. Un effet similaire a été observé dans le cadre d’une étude sur la lamotrigine et l’oxcarbazépine chez des sujets adultes en bonne santé. Toutefois, aucune étude n’a été menée à dose réduite.
• +Dans le cadre d’une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé à des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d’oxcarbazépine, l’oxcarbazépine n’a provoqué aucune modification au niveau de la métabolisation de la lamotrigine et la lamotrigine n’a exercé aucune influence sur le métabolisme de l’oxcarbazépine.
• -Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients présentant des crises convulsives partielles, l'administration simultanée de lacosamide (200, 400 ou 600 mg/jour) n'a pas eu d'effets sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine.
• -Dans une analyse commune des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l'administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%. Un effet de cet ordre de grandeur n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
• +Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients présentant des crises convulsives partielles, l’administration simultanée de lacosamide (200, 400 ou 600 mg/jour) n’a pas eu d’effets sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine.
• +Dans une analyse commune des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l’administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d’emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%.
• -Chez 12 sujets, l'administration orale de doses répétées de bupropion n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine et a seulement provoqué une légère augmentation de l'AUC du métabolite glucuroconjugué de la lamotrigine.
• -Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé, une dose de 15 mg d'olanzapine a eu pour effet de réduire l'AUC et la Cmax de la lamotrigine respectivement de 24% et 20%. Un effet de cet ordre de grandeur n'est en général pas considéré comme cliniquement significatif. La lamotrigine à une dose de 200 mg n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'olanzapine.
• -Chez 14 adultes sains, l'administration orale de doses journalières répétées de 400 mg de lamotrigine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 2 mg de rispéridone. Après administration concomitante de 2 mg de rispéridone et de 2 mg de lamotrigine, 12 sujets sur 14 ont fait état de somnolence, à l’inverse d’un sujet sur 20 en cas d’administration de rispéridone seule et d’aucun en cas d’administration de lamotrigine seule. L’influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n’a pas été examinée dans cette étude.
• -Dans une étude de pharmacocinétique sur 18 patients adultes souffrant de troubles bipolaires de type I, placés sous un régime de lamotrigine établi (≥100 mg/jour), la dose d’aripiprazole a été augmentée de 10 mg/jour jusqu’à une dose-cible de 30 mg/jour en l’espace de 7 jours. Cette dose a ensuite été administrée quotidiennement pendant 7 autres jours. On a alors observé une diminution moyenne de la Cmax et de l’AUC de la lamotrigine de 10% environ. Un effet de cet ordre de grandeur ne devrait pas avoir de conséquences cliniquement pertinentes.
• -Dans les expériences d'inhibition effectuées in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du dérivé 2-N-glucuroconjugué, le principal métabolite de la lamotrigine. La signification clinique de ces observations n’est pas claire étant donné qu'il n'existe pas d'études menées in vivo. Il faut donc être prudent lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments qui sont essentiellement métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6. Les résultats d'études menées in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influent sur la clairance de la lamotrigine.
• -Chez 20 sujets sains qui ont reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour et 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n’a pas été largement modifiée (<10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association médicamenteuse sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été explorée dans cette étude.
• +Chez 12 sujets, l’administration orale de doses répétées de bupropion n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d’une dose unique de lamotrigine et a seulement provoqué une légère augmentation de l’AUC du métabolite glucuroconjugué de la lamotrigine.
• +Dans le cadre d’une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé, une dose de 15 mg d’olanzapine a eu pour effet de réduire l’AUC et la Cmax de la lamotrigine respectivement de 24% et 20%. La lamotrigine à une dose de 200 mg n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine.
• +Chez 14 adultes sains, l’administration orale de doses journalières répétées de 400 mg de lamotrigine n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 2 mg de rispéridone. Après administration concomitante de 2 mg de rispéridone et de 2 mg de lamotrigine, 12 sujets sur 14 ont fait état de somnolence, à l’inverse d’un sujet sur 20 en cas d’administration de rispéridone seule et d’aucun en cas d’administration de lamotrigine seule. L’influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n’a pas été examinée dans cette étude.
• +Dans une étude de pharmacocinétique sur 18 patients adultes souffrant de troubles bipolaires de type I, placés sous un régime de lamotrigine établi (≥100 mg/jour), la dose d’aripiprazole a été augmentée de 10 mg/jour jusqu’à une dose-cible de 30 mg/jour en l’espace de 7 jours. Cette dose a ensuite été administrée quotidiennement pendant 7 autres jours. On a alors observé une diminution moyenne de la Cmax et de l’AUC de la lamotrigine de 10% environ.
• +Dans les expériences d’inhibition effectuées in vitro, l’incubation simultanée avec de l’amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l’halopéridol ou du lorazépam n’a eu qu’une faible influence sur la formation du dérivé 2-N-glucuroconjugué, le principal métabolite de la lamotrigine. La signification clinique de ces observations n’est pas claire étant donné qu’il n’existe pas d’études menées in vivo. Il faut donc être prudent lorsque l’on associe la lamotrigine à l’une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments qui sont essentiellement métabolisés par l’isoenzyme CYP2D6. Les résultats d’études menées in vitro prouvent en outre qu’il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influent sur la clairance de la lamotrigine.
• +Chez 20 sujets sains qui ont reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour et 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n’a pas été largement modifiée (<10% de réduction de l’AUC). L’influence de cette association médicamenteuse sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n’a pas été explorée dans cette étude.
• -Interactions avec les contraceptifs hormonaux (voir «Posologie/Mode d’emploi», Instructions posologiques particulières et «Mises en garde et précautions»)
• +Interactions avec les contraceptifs hormonaux (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Instructions posologiques particulières» et «Mises en garde et précautions»)
• -Dans le cadre d'une étude menée sur 16 sujets, l’administration d’une association de 30 μg d'éthinylestradiol et de 150 μg de lévonorgestrel ont provoqué une augmentation de près du double de la clairance orale de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et une diminution moyenne de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de la lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif représentant en moyenne près du double des concentrations mesurées sous la comédication.
• +Dans le cadre d’une étude menée sur 16 sujets, l’administration d’une association de 30 μg d’éthinylestradiol et de 150 μg de lévonorgestrel ont provoqué une augmentation de près du double de la clairance orale de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l’AUC de la lamotrigine de 52% et une diminution moyenne de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de la lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif représentant en moyenne près du double des concentrations mesurées sous la co-médication.
• -Dans le cadre d'une étude menée chez 16 sujets, une dose stable de 300 mg de lamotrigine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l’éthinylestradiol dans un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel a été observée, cette augmentation ayant entraîné une réduction moyenne de l'AUC du lévonorgestrel de 19% et une réduction moyenne de la Cmax de 12%. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'œstradiol au cours de l'étude a indiqué chez quelques femmes un certain déficit au niveau de la suppression de l'activité hormonale ovarienne bien que la détermination des taux de progestérone dans le sérum n’ait révélé aucune indication hormonale d'une ovulation chez les 16 sujets. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine (voir «Mises en garde et précautions»). A ce jour, aucune étude n’a été conduite avec une posologie de lamotrigine autre que 300 mg/jour, ni des études sur d'autres médicaments contenant des hormones féminines.
• -Interactions avec d'autres médicaments
• -Dans le cadre d'une étude menée chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a eu pour effet d'augmenter la clairance de la lamotrigine et de réduire la durée de demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement de soutien par la rifampicine, le régime thérapeutique recommandé dans le cas d'une co-médication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devrait être utilisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans le cadre d’une étude menée chez 16 sujets, une dose stable de 300 mg de lamotrigine n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l’éthinylestradiol dans un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel a été observée, cette augmentation ayant entraîné une réduction moyenne de l’AUC du lévonorgestrel de 19% et une réduction moyenne de la Cmax de 12%. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d’œstradiol au cours de l’étude a indiqué chez quelques femmes un certain déficit au niveau de la suppression de l’activité hormonale ovarienne bien que la détermination des taux de progestérone dans le sérum n’ait révélé aucune indication hormonale d’une ovulation chez les 16 sujets. L’effet de l’augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l’activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l’efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine (voir «Mises en garde et précautions»). A ce jour, aucune étude n’a été conduite avec une posologie de lamotrigine autre que 300 mg/jour, ni des études sur d’autres médicaments contenant des hormones féminines.
• +Interactions avec d’autres médicaments
• +Dans le cadre d’une étude menée chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a eu pour effet d’augmenter la clairance de la lamotrigine et de réduire la durée de demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement de soutien par la rifampicine, le régime thérapeutique recommandé dans le cas d’une co-médication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devrait être utilisé (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les résultats d’études in vitro de l’effet de la lamotrigine sur OCT-2 montrent que c’est la lamotrigine, et non pas son métabolite N(2)glucuroconjugué, qui inhibe OCT-2 à des concentrations potentiellement pertinentes cliniquement. Ces résultats démontrent qu’avec un IC50 de 53,8 µM, la lamotrigine est un inhibiteur d’OCT-2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Dans une étude chez des sujets adultes en bonne santé, le paracétamol à la dose de 1 g (quatre fois par jour) a réduit l’AUC plasmatique et la Cmin de la lamotrigine de respectivement 20% et 25% en moyenne.
• +Les résultats d’études in vitro de l’effet de la lamotrigine sur OCT-2 montrent que c’est la lamotrigine, et non pas son métabolite N(2)-glucuroconjugué, qui inhibe OCT-2 à des concentrations potentiellement pertinentes cliniquement. Ces résultats démontrent qu’avec un IC50 de 53,8 µM, la lamotrigine est un inhibiteur d’OCT-2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Un grand nombre de données recueillies chez des femmes enceintes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (plus de 8700) ne montre pas d’augmentation importante du risque de malformations congénitales majeures, y compris de fentes labio-palatines. Les études expérimentales chez l’animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +
• -Les études menées chez l'animal pour évaluer la toxicité de la lamotrigine sur la reproduction, avec des doses dépassant la dose thérapeutique pour l'être humain, n'ont montré aucun indice d'effet tératogène. Etant donné que la lamotrigine inhibe faiblement l'activité de la dihydrofolate-réductase, elle pourrait, comme d’autres inhibiteurs de l'acide folique, en abaissant le taux de folate, augmenter le risque de lésion embryo-fœtale.
• +La lamotrigine inhibe légèrement la dihydrofolate-réductase. Il existe ainsi, comme avec d’autres inhibiteurs de l’acide folique, un risque théorique de malformations fœtales chez l’être humain suite à la diminution de la concentration de folates, lorsque la mère est traitée par un inhibiteur de folates pendant la grossesse. La prise d’acide folique lors de la planification d’une grossesse ainsi qu’en début de grossesse peut être envisagée.
• -Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats observés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. En résumé, ces données ne fournissent pas d'indications homogènes d'un risque fortement accru de malformations congénitales. Une augmentation du risque de fente labio-palatine isolée ressort des données d'un nombre limité de rapports. Une étude de cas-témoins réalisée en comparaison d'autres malformations congénitales graves n'a pas permis de démontrer d'augmentation du risque de fente labio-palatine suite à une exposition à la lamotrigine.
• -Par ailleurs, des rapports isolés font état d’anencéphalie dans la descendance de mères ayant été traitées par la lamotrigine pendant la grossesse.
• -Dans leur ensemble, les données pour la lamotrigine n’indiquent pas d’augmentation nette du risque de malformations congénitales. Au contraire, un traitement associant différents antiépileptiques est lié à un risque plus important de malformations congénitales qu’une monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en polythérapie sont insuffisantes pour pouvoir évaluer si le risque de malformations associé à d'autres agents peut être influencé par l'administration concomitante de la lamotrigine. Pendant la grossesse, il faut, dans la mesure du possible, instaurer une monothérapie.
• -Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte du contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l'accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement et causer ainsi un risque d'effets indésirables dépendants de la dose. C'est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l'accouchement. La dose doit être ajustée au besoin de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse ou de sorte à s'adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d'effets indésirables dépendants de la dose après l'accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l'accouchement.
• +Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats observés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. En résumé, ces données ne fournissent pas d’indications homogènes d’un risque fortement accru de malformations congénitales. Une augmentation du risque de fente labio-palatine isolée ressort des données d’un nombre limité de rapports. Une étude de cas-témoins réalisée en comparaison d’autres malformations congénitales graves n’a pas permis de démontrer d’augmentation du risque de fente labio-palatine suite à une exposition à la lamotrigine.
• +Par ailleurs, des rapports isolés font état d’anencéphalie dans la descendance de mères ayant été traitées par la lamotrigine pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).
• +Dans leur ensemble, les données pour la lamotrigine n’indiquent pas d’augmentation nette du risque de malformations congénitales. Au contraire, un traitement associant différents antiépileptiques est lié à un risque plus important de malformations congénitales qu’une monothérapie. Les données sur l’utilisation de la lamotrigine en polythérapie sont insuffisantes pour pouvoir évaluer si le risque de malformations associé à d’autres agents peut être influencé par l’administration concomitante de la lamotrigine. Pendant la grossesse, il faut, dans la mesure du possible, instaurer une monothérapie.
• +Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte du contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l’accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement et causer ainsi un risque d’effets indésirables dépendants de la dose. C’est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l’accouchement. La dose doit être ajustée au besoin de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu’avant la grossesse ou de sorte à s’adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d’effets indésirables dépendants de la dose après l’accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l’accouchement.
• -Il faut mettre en balance le bénéfice potentiel de l'allaitement et le risque possible de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.
• -Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• -Deux études menées chez des volontaires ont montré que la motricité oculaire fine, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine aux effets observés sous placebo. Dans les études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires nerveux centraux tels que vertiges et diplopie ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre l’effet de la lamotrigine avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• -Etant donné que la réaction à tous les antiépileptiques est variable d'un sujet à l'autre, le patient doit consulter le médecin pour savoir s'il peut conduire ou utiliser des machines en dépit de son épilepsie.
• +Il faut mettre en balance le bénéfice potentiel de l’allaitement et le risque possible de survenue d’effets indésirables chez le nourrisson.
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique n’est disponible. Les études expérimentales chez l’animal n’ont montré aucune altération de la fertilité liée à la lamotrigine (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Deux études menées chez des volontaires ont montré que la motricité oculaire fine, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l’effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine aux effets observés sous placebo. Dans les études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires nerveux centraux tels que vertiges et diplopie ont été observés. D’une manière générale, les patients doivent attendre l’effet de la lamotrigine avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• +Étant donné que la réaction à tous les antiépileptiques est variable d’un sujet à l’autre, le patient doit consulter le médecin pour savoir s’il peut conduire ou utiliser des machines en dépit de son épilepsie.
• -Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très rares: autres anomalies hématologiques (notamment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose, dans des cas isolés d'issue fatale), lymphadénopathie, lympho-histiocytose hémophagocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Des troubles hématologiques et une lymphadénopathie ont été observés aussi bien dans le contexte d’un syndrome DRESS/syndrome d’hypersensibilité qu’en l’absence de ce syndrome (voir «Mises en garde et précautions» et «Affections du système immunitaire»).
• +Très rares: autres anomalies hématologiques (notamment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose, dans des cas isolés d’issue fatale), lymphadénopathie, lympho-histiocytose hémophagocytaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des troubles hématologiques et une lymphadénopathie ont été observés aussi bien dans le contexte d’un syndrome DRESS/syndrome d’hypersensibilité qu’en l’absence de ce syndrome (voir «Mises en garde et précautions» et «Affections du système immunitaire»).’
• -Très rares: syndrome DRESS/syndrome d’hypersensibilité (y compris symptômes tels qu’exanthèmes, fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, altérations des paramètres hématologiques et/ou hépatiques et rénaux (voir «Mises en garde et précautions»), hypogammaglobulinémie.
• +Très rares: syndrome DRESS/syndrome d’hypersensibilité y compris symptômes tels qu’exanthèmes, fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, altérations des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux (voir «Mises en garde et précautions»), hypogammaglobulinémie.
• +Fréquence inconnue: trouble obsessionnel compulsif.
• +
• -Rares: méningite aseptique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: méningite aseptique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -* Dans des cas isolés, des troubles moteurs extrapyramidaux et une choréoathétose ont été décrits chez des patients sans affection sous-jacente correspondante préexistante.
• +*Dans des cas isolés, des troubles moteurs extrapyramidaux et une choréoathétose ont été décrits chez des patients sans affection sous-jacente correspondante préexistante.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très rares: lymphohistiocytose hémophagocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Affections de la peau et du tissus sous-cutanés
• -Très fréquents: exanthème (12–14%).
• -Rares: Syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, alopécie.
• -Très rares:, nécrolyse épidermique toxique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: exanthème (12 à 14%).
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, alopécie.
• +Très rares: nécrolyse épidermique toxique.
• -Très rares: néphrite tubulointerstitielle*
• -*peut survenir en relation avec une uvéite.
• +Très rares: néphrite tubulo-interstitielle*
• +*Peut survenir en relation avec une uvéite.
• - Lamotrigine Placebo
• -Total suicidalité, dont 29/1212 (2,4%) 19/1054 (1,8%)
• -Idées suicidaires 19/1212 (1,6%) 15/1054 (1,4%)
• -Préparatifs au suicide 1/1212 (0,1%) 0/1054 (0,0%)
• -Tentatives de suicide 7/1212 (0,6%) 4/1054 (0,4)%)
• -Suicides accomplis 2/1212 (0,2%) 0/1054 (0,0%)
• -
• - OR (IC 95%) p
• -Total suicidalité, dont 1,31 (0,73; 2,39) 0,46
• -Idées suicidaires 1,08 (0,54; 2,18) 0,86
• -Préparatifs au suicide inf (0,05; inf) 0,50
• -Tentatives de suicide 1,51 (0,43; 5,98) 0,56
• -Suicides accomplis inf (0,21; inf) 0,50
• + Lamotrigine Placebo OR (IC à 95%) Valeur de p
• +Total suicidalité 29/1212 (2,4%) 19/1054 (1,8%) 1,31 (0,73; 2,39) 0,46
• +dont
• +Idées suicidaires 19/1212 (1,6%) 15/1054 (1,4%) 1,08 (0,54; 2,18) 0,86
• +Préparatifs au suicide 1/1212 (0,1%) 0/1054 (0,0%) inf (0,05; inf) 0,50
• +Tentatives de suicide 7/1212 (0,6%) 4/1054 (0,4)%) 1,51 (0,43; 5,98) 0,56
• +Suicides accomplis 2/1212 (0,2%) 0/1054 (0,0%) inf (0,21; inf) 0,50
• -Indication Epilepsie
• +Indication Épilepsie
• -* dont la lamotrigine (voir «Mises en garde et précautions»).
• - Antiépileptiques (nombre absolu) %
• -Total suicidalité, dont 104/27863 0,37%
• -Idées suicidaires 67/27863 0,24%
• -Préparatifs au suicide 3/27863 0,01%
• -Tentatives de suicide 30/27863 0,11%
• -Suicides accomplis 4/27863 0,01%
• -
• - Placebo (nombre absolu) % OR
• -Total suicidalité, dont 38/16029 0,24% 1,58
• -Idées suicidaires 29/16029 0,18% 1,33
• -Préparatifs au suicide 1/16029 <0,01% 1,73
• -Tentatives de suicide 8/16029 0,04% 2,16
• -Suicides accomplis 0/16029 0,00% -
• +*dont la lamotrigine (voir «Mises en garde et précautions»).
• + Antiépileptiques Placebo
• + nombre absolu % nombre absolu % OR
• +Total suicidalité 104/27863 0,37% 38/16029 0,24% 1,58
• +dont
• +Idées suicidaires 67/27863 0,24% 29/16029 0,18% 1,33
• +Préparatifs au suicide 3/27863 0,01% 1/16029 <0,01% 1,73
• +Tentatives de suicide 30/27863 0,11% 8/16029 0,04% 2,16
• +Suicides accomplis 4/27863 0,01% 0/16029 0,00% -
• -Symptômes et signes
• +Signes et symptômes
• -Code ATC: N03AX09
• -Mécanisme d'action
• +Code ATC
• +N03AX09
• +Mécanisme d’action
• -Les résultats des études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques menées sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage voltage-dépendant, des décharges répétitives continues et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.
• -Pharmacodynamie
• -Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de la motricité oculaire fine et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
• +Les résultats des études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques menées sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage voltage-dépendant, des décharges répétitives continues et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d’épilepsie, que les salves de potentiels d’action suscitées par le glutamate.
• +Pharmacodynamique
• +Des études in vitro montrent que la lamotrigine exerce une activité antiarythmique de classe IB à des concentrations thérapeutiques pertinentes. Elle inhibe les canaux sodiques cardiaques humains avec un début et un arrêt rapides de l’action cinétique et une forte dépendance au voltage, conformément à d’autres agents antiarythmiques de classe IB. À des doses thérapeutiques, la lamotrigine n’a pas ralenti la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) chez des sujets en bonne santé dans le cadre d’une étude approfondie sur l’intervalle QT; toutefois, chez les patients présentant une cardiopathie structurelle ou fonctionnelle importante sur le plan clinique, la lamotrigine pourrait potentiellement ralentir la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) et induire une proarythmie, ce qui peut entraîner une mort cardiaque subite.
• +Des tests spéciaux qui permettent d’évaluer l’effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu’à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu’un placebo. Il n’y avait ni perturbation significative de la motricité oculaire fine et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
• -Les deux essais cliniques indépendants, multicentriques et randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo et lithium pour évaluer l’efficacité d’une dose fixe (SCAB2003) ou d’une dose variable (SCAB2006) de lamotrigine pour la prévention prolongée des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s’agissait de patients qui avaient présenté auparavant ou présentaient encore un important épisode dépressif (essai SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (essai SCAB2006). Après avoir été stabilisée par la lamotrigine en monothérapie ou un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été randomisés en différents groupes: dose fixe de lamotrigine (essai SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour), et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
• +Les deux essais cliniques indépendants, multicentriques et randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo et lithium pour évaluer l’efficacité d’une dose fixe (SCAB2003) ou d’une dose variable (SCAB2006) de lamotrigine pour la prévention prolongée des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s’agissait de patients qui avaient présenté auparavant ou présentaient encore un important épisode dépressif (essai SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (essai SCAB2006). Après avoir été stabilisée par la lamotrigine en monothérapie ou un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été randomisés en différents groupes: dose fixe de lamotrigine (essai SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
• -SCAB2003
• -Durée du traitement Placebo (n= 119) Lithium (n= 120) Lamotrigine (n= 165)
• -12 mois 16% 25% 29%
• -18 mois 12% 21% 22%
• -
• -SCAB 2006
• -Durée du traitement Placebo (n= 69) Lithium (n= 44) Lamotrigine (n= 58)
• -12 mois 10% 35% 32%
• -18 mois 4% 24% 17%
• -
• -
• + SCAB2003 SCAB2006
• +Durée du traitement Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigine N = 165 Placebo N = 69 Lithium N = 44 Lamotrigine N = 58
• +12 mois 16% 25% 29% 10% 35% 32%
• +18 mois 12% 21% 22% 4% 24% 17%
• -* Dans cette analyse, tous les participants ayant abandonné l’étude avant d’avoir atteint le TIME ont été considérés comme ayant atteint le TIME, à l’exception des participants chez lesquels l’événement indésirable motivant l’arrêt du traitement n’était pas lié à la symptomatologie d’un trouble bipolaire.
• -Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: évaluation de l’efficacité du traitement par le TIDep
• -SCAB2003
• -Durée du traitement Placebo (n= 119) Lithium (n= 120) Lamotrigine (n= 165)
• -12 mois 45% 46% 57%
• -18 mois 41% 46% 51%
• -
• -SCAB2006
• -Durée du traitement Placebo (n= 69) Lithium (n= 44) Lamotrigine (n= 58)
• -12 mois 40% 71% 82%
• -18 mois 40% 71% 82%
• +*Dans cette analyse, tous les participants ayant abandonné l’étude avant d’avoir atteint le TIME ont été considérés comme ayant atteint le TIME, à l’exception des participants chez lesquels l’événement indésirable motivant l’arrêt du traitement n’était pas lié à la symptomatologie d’un trouble bipolaire.
• +Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: évaluation de l’efficacité du traitement par le TIDep
• + SCAB2003 SCAB2006
• +Durée du traitement Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigine N = 165 Placebo N = 69 Lithium N = 44 Lamotrigine N = 58
• +12 mois 45% 46% 57% 40% 71% 82%
• +18 mois 41% 46% 51% 40% 71% 82%
• -Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Evaluation de l’efficacité du traitement par le TIMan
• -SCAB2003
• -Durée du traitement Placebo (n= 119) Lithium (n= 120) Lamotrigine (n= 165)
• -12 mois 72% 86% 77%
• -18 mois 67% 86% 70%
• -SCAB2006
• -Durée du traitement Placebo (n= 69) Lithium (n= 44) Lamotrigine (n= 58)
• -12 mois 37% 64% 53%
• -18 mois 37% 64% 53%
• +Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Evaluation de l’efficacité du traitement par le TIMan
• + SCAB2003 SCAB2006
• +Durée du traitement Placebo N = 119 Lithium N = 120 Lamotrigine N = 165 Placebo N = 69 Lithium N = 44 Lamotrigine N = 58
• +12 mois 72% 86% 77% 37% 64% 53%
• +18 mois 67% 86% 70% 37% 64% 53%
• +Données fondées sur les estimations de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier.
• +
• -Données fondées sur les estimations de survie selon la méthode de Kaplan-Meier.
• -Chez les sujets sains, la lamotrigine est rapidement et totalement résorbée à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) était atteinte au bout d'environ 2,5 heures (Tmax).
• -Après l'administration d'une dose de 120 mg de lamotrigine à 12 volontaires sains, la valeur moyenne de Cmax a été de 1,4 ± 0,33 μg/ml.
• -La prise de nourriture prolonge la Tmax à 3,4 heures, ce qui ne devrait toutefois pas avoir d’importance clinique puisque la quantité absorbée reste la même.
• -Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, la dose maximale testée. Il existe une variabilité interindividuelle importante sur le plan de la concentration maximale à l'état d'équilibre. Par contre, chez un sujet donné, la concentration intra-individuelle fluctue très peu.
• +Chez les sujets sains, la lamotrigine est rapidement et totalement résorbée à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) était atteinte au bout d’environ 2,5 heures (Tmax).
• +Après l’administration d’une dose de 120 mg de lamotrigine à 12 volontaires sains, la valeur moyenne de Cmax a été de 1,4 ± 0,33 μg/ml. La prise de nourriture prolonge la Tmax à 3,4 heures, ce qui ne devrait toutefois pas avoir d’importance clinique puisque la quantité absorbée reste la même.
• +Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu’à 450 mg, la dose maximale testée.
• +Il existe une variabilité interindividuelle importante sur le plan de la concentration maximale à l’état d’équilibre. Par contre, chez un sujet donné, la concentration intra-individuelle fluctue très peu.
• -Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de fixation aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise des phénomènes toxiques.
• +Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu’un déplacement de la lamotrigine de ses sites de fixation aux protéines plasmatiques, provoqué par d’autres médicaments, induise des phénomènes toxiques.
• -Il n'existe pas de données à propos du franchissement de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Il n’existe pas de données à propos du franchissement de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l'état d'équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.
• -Cependant, rien n'indique que la lamotrigine induise le système enzymatique du cytochrome P450 à un point tel que l'on puisse s'attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement notables.
• -Elimination
• -L’élimination de la lamotrigine se fait principalement par l’urine. Près de 94% de la dose administrée sont détectés dans les urines, dont près de 10% en moyenne sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous la forme d’un métabolite 2-N-méthyle et 4% sous la forme de métabolites non clairement identifiés. Environ 2% de la dose sont éliminés avec les selles. Chez l'adulte sain, la clairance moyenne à l'état d'équilibre est de 39 ± 14 ml/min. Chez l'adulte en bonne santé, la demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 24 et 35 heures. Elle chute à 15 heures environ si de la lamotrigine est administrée avec un inducteur de la glucuronidation comme la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement associé au valproate seul, la demi-vie d’élimination peut monter à 70 heures (±14 heures) en moyenne. La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose administrée.
• +Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l’état d’équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.
• +Cependant, rien n’indique que la lamotrigine induise le système enzymatique du cytochrome P450 à un point tel que l’on puisse s’attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement notables.
• +Élimination
• +L’élimination de la lamotrigine se fait principalement par l’urine. Près de 94% de la dose administrée sont détectés dans les urines, dont près de 10% en moyenne sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous la forme d’un métabolite 2-N-méthyle et 4% sous la forme de métabolites non clairement identifiés. Environ 2% de la dose sont éliminés avec les selles. Chez l’adulte sain, la clairance moyenne à l’état d’équilibre est de 39 ± 14 ml/min. Chez l’adulte en bonne santé, la demi-vie d’élimination moyenne est comprise entre 24 et 35 heures. Elle chute à 15 heures environ si de la lamotrigine est administrée avec un inducteur de la glucuronidation comme la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement associé au valproate seul, la demi-vie d’élimination peut monter à 70 heures (±14 heures) en moyenne. La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose administrée.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Enfants:
• -La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l'enfant que chez l'adulte (en moyenne environ 7 heures) quand la lamotrigine est administrée avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d'administration concomitante de lamotrigine et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45–50 heures. L'emploi des comprimés Lamotrigin Desitin n'est autorisé que chez des adolescents de plus de 12 ans.
• -Patients âgés:
• -Les résultats d'une analyse de population incluant des épileptiques jeunes et âgés n'ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans, contre 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes, contre 37 ml/min chez les patients âgés). On a en outre étudié la pharmacocinétique de la lamotrigine chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance a été en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (entre 0,31 et 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans, après des prises uniques de doses allant de 30 à 450 mg.
• -Insuffisance rénale:
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants
• +La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l’enfant que chez l’adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d’élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l’enfant que chez l’adulte (en moyenne environ 7 heures) quand la lamotrigine est administrée avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d’administration concomitante de lamotrigine et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45–50 heures.
• +Il existe encore peu de données concernant les enfants de moins de 2 ans.
• +Patients âgés
• +Les résultats d’une analyse de population incluant des épileptiques jeunes et âgés n’ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans, contre 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes, contre 37 ml/min chez les patients âgés).
• +On a en outre étudié la pharmacocinétique de la lamotrigine chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance a été en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (entre 0,31 et 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans, après des prises uniques de doses allant de 30 à 450 mg.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique:
• -Une étude a permis de comparer 24 sujets souffrant d'insuffisance hépatique plus ou moins marquée à 12 volontaires sains, du point de vue de la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance a été de 0,31 ml/min/kg (degré A), 0,24 ml/min/kg (degré B) et 0,10 ml/min/kg (degré C), contre 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude a permis de comparer 24 sujets souffrant d’insuffisance hépatique plus ou moins marquée à 12 volontaires sains, du point de vue de la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance a été de 0,31 ml/min/kg (degré A), 0,24 ml/min/kg (degré B) et 0,10 ml/min/kg (degré C), contre 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.
• -Mutagénicité:
• -Les résultats d'une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne fait pas encourir de risque génétique à l'être humain.
• -Cancérogénicité:
• -Des études de longue durée menées chez le rat et la souris n'ont pas montré de cancérogénicité de la lamotrigine.
• -Fertilité:
• -Lors des études de toxicité sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux. Par contre, il n'existe pas d'information concernant l'espèce humaine.
• -Pharmacologie de sécurité:
• -Une inhibition in vitro des canaux hERG par la lamotrigine n’a été observée qu’avec 323 µM, ce qui représente cependant d'au moins 9 fois celle de la concentration non liée de 9 μg/ml (35 μM) chez l'être humain.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Une inhibition in vitro des canaux hERG par la lamotrigine n’a été observée qu’à 323 µM, ce qui est cependant au moins 9 fois plus élevé que la concentration de substance non liée de 9 μg/ml (35 μM) chez l’être humain.
• +Mutagénicité
• +Les résultats d’une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne fait pas encourir de risque génétique à l’être humain.
• +Carcinogénicité
• +Des études de longue durée menées chez le rat et la souris n’ont pas montré de cancérogénicité de la lamotrigine.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études portant sur la toxicité sur la reproduction de la lamotrigine chez l’animal à des doses inférieures à la dose de 400 mg/jour utilisée chez l’être humain [sur la base de la surface corporelle (mg/m2)], ont montré une toxicité sur le développement (mortalité accrue, diminution du poids corporel, augmentation des variantes structurelles, troubles neurocomportementaux), mais n’ont révélé aucun effet tératogène. Lors des études de toxicité sur la reproduction, la lamotrigine n’a pas perturbé la fertilité des animaux.
• -Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP). Les résultats positifs doivent donc être vérifiés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP). Les résultats positifs doivent donc être vérifiés à l’aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Conserver à température ambiante (15 – 25°C) et conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15 – 25°C). Conserver hors de portée des enfants.
• +Lamotrigin Desitin 5 mg, comprimés (sécables), 50 [B]
• +
• -Mise à jour de l'information
• -Juillet 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2022