• -Principe actif: Déférasirox.
• -Excipients: Excip. pro compr.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés dispersibles à 125 mg/250 mg/500 mg de déférasirox.
• +Principes actifs
• +Déférasirox.
• +Excipients
• +Lactose monohydraté (135,9 mg/comprimé à 125 mg, 271,8 mg/comprimé à 250 mg, 543,6 mg/comprimé à 500 mg); crospovidone; cellulose microcristalline; povidone (K30); dodécylsulfate de sodium (corresp. sodium: 0,170 mg/comprimé à 125 mg, 0,340 mg/comprimé à 250 mg, 0,680 mg/comprimé à 500 mg); dioxyde de silicium à haute dispersion; stéarate de magnésium.
• +
• +Ajustement de la posologie/titration
• -Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante. La décision d'utiliser un traitement chélateur du fer devrait tenir compte du rapport bénéfice/risque individuel.
• -La dose journalière initiale d'Exjade recommandée est de 20 mg/kg de poids corporel à prendre une fois par jour.
• -La prise d'Exjade doit se faire à jeun au moins 30 minutes avant le repas, idéalement toujours à la même heure.
• -Les comprimés doivent être délayés dans de l'eau, du jus de pomme sans acide carbonique ou du jus d'orange (100-200 ml) en mélangeant jusqu'à obtenir une suspension fine. Après la prise de la suspension, on rajoutera encore un peu d'eau ou de jus pour délayer et absorber les restes éventuels. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, ni avalés sans être mis en suspension.
• -Il est recommandé, chez les patients recevant des transfusions régulières (plus de 8 unités de concentrés d'érythrocytes par an), de débuter le traitement par Exjade après la transfusion d'environ 20 unités de concentrés d'érythrocytes (correspond à environ 100 ml/kg) ainsi que lorsque les contrôles cliniques suggèrent l'existence d'une surcharge chronique en fer (une ferritine sérique >1'000 µg/l resp. une teneur en fer hépatique >2 mg/g de tissu sec).
• -Une dose journalière initiale de 30 mg/kg/jour peut être donnée à des patients qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de concentrés d'érythrocytes (à savoir >4 unités/mois chez un adulte) et chez qui une réduction de la surcharge en fer est souhaitée.
• -Une dose journalière initiale de 10 mg/kg/jour peut être donnée à des patients qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés d'érythrocytes (à savoir <2 unités/mois chez un adulte) et chez qui les réserves en fer de l'organisme ne doivent ni augmenter ni baisser.
• -Chez les patients qui ont répondu favorablement à un traitement par la déféroxamine, une dose initiale d'Exjade correspondant, en valeur absolue, à la moitié de la dose de déféroxamine devrait être envisagée (p.ex. un traitement avec 40 mg/kg/jour de déféroxamine 5 jours par semaine (ou équivalent) pourrait être substitué par une dose journalière initiale de 20 mg/kg/jour d'Exjade).
• -Ajustement de la dose
• -Il est conseillé de doser la ferritine sérique une fois par mois et d'adapter les doses d'Exjade par paliers de 5-10 mg/kg/jour tous les 3-6 mois. Des posologies allant jusqu'à 40 mg/kg/jour peuvent être prises en considération chez les patients qui ne sont qu'insuffisamment contrôlés avec une dose de 30 mg/kg/jour (p.ex. taux sérique de ferritine constamment supérieur à 2500 μg/l sans montrer aucune tendance à la baisse).
• +Il est conseillé de doser la ferritine sérique une fois par mois et d'adapter les doses d'Exjade par paliers de 5–10 mg/kg/jour tous les 3–6 mois. Des posologies allant jusqu'à 40 mg/kg/jour peuvent être prises en considération chez les patients qui ne sont qu'insuffisamment contrôlés avec une dose de 30 mg/kg/jour (p.ex. taux sérique de ferritine constamment supérieur à 2500 μg/l sans montrer aucune tendance à la baisse).
• -Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 5 à 10 mg/kg doivent être considérées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans l'intervalle cible.
• +Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 5 à 10 mg/kg doivent être considérées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans l'intervalle cible et minimiser le risque de surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Un traitement chélateur ne doit être initié qu'en présence d'une surcharge en fer démontrée (concentration hépatique en fer (CHF) ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode privilégiée pour déterminer la surcharge en fer et doit être employée si elle est disponible. La prudence est de rigueur pendant le traitement chélateur, pour minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités.
• -La dose initiale recommandée d'Exjade est de 10 mg/kg de poids corporel une fois par jour.
• -Ajustement de la dose
• -Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois et la CHF tous les 6 mois, si cette dernière est disponible. Une augmentation de la dose par paliers de 5 à 10 mg/kg doit être envisagée tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est >2000 microgrammes/l lors de 2 mesures espacées d'au moins 1 mois et si ces valeurs n'ont pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le médicament. Il convient d'exclure les autres causes d'élévation de la ferritinémie avant d'envisager une augmentation de la dose en raison d'une ferritine élevée.
• +Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique tous les mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (cf. «Mises en garde et précautions») et la CHF tous les 6 mois, si cette dernière est disponible. Une augmentation de la dose par paliers de 5 à 10 mg/kg doit être envisagée tous les 3 à 6 mois pendant le traitement, si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est >2000 microgrammes/l lors de 2 mesures espacées d'au moins 1 mois et si ces valeurs n'ont pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le médicament. Il convient d'exclure les autres causes d'élévation de la ferritinémie avant d'envisager une augmentation de la dose en raison d'une ferritine élevée.
• -Posologies spéciales
• +Posologie usuelle
• +Surcharge en fer post-transfusionnelle
• +Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante. La décision d'utiliser un traitement chélateur du fer devrait tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel.
• +La dose journalière initiale d'Exjade recommandée est de 20 mg/kg de poids corporel à prendre une fois par jour.
• +La prise d'Exjade doit se faire à jeun au moins 30 minutes avant le repas, idéalement toujours à la même heure.
• +Les comprimés doivent être délayés dans de l'eau, du jus de pomme sans acide carbonique ou du jus d'orange (100–200 ml) en mélangeant jusqu'à obtenir une suspension fine. Après la prise de la suspension, on rajoutera encore un peu d'eau ou de jus pour délayer et absorber les restes éventuels. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, ni avalés sans être mis en suspension.
• +Il est recommandé, chez les patients recevant des transfusions régulières (plus de 8 unités de concentrés d'érythrocytes par an), de débuter le traitement par Exjade après la transfusion d'environ 20 unités de concentrés d'érythrocytes (correspond à environ 100 ml/kg) ainsi que lorsque les contrôles cliniques suggèrent l'existence d'une surcharge chronique en fer (une ferritine sérique >1000 µg/l resp. une teneur en fer hépatique >2 mg/g de tissu sec).
• +Une dose journalière initiale de 30 mg/kg/jour peut être donnée à des patients qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de concentrés d'érythrocytes (à savoir >4 unités/mois chez un adulte) et chez qui une réduction de la surcharge en fer est souhaitée.
• +Une dose journalière initiale de 10 mg/kg/jour peut être donnée à des patients qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés d'érythrocytes (à savoir <2 unités/mois chez un adulte) et chez qui les réserves en fer de l'organisme ne doivent ni augmenter ni baisser.
• +Chez les patients qui ont répondu favorablement à un traitement par la déféroxamine, une dose initiale d'Exjade correspondant, en valeur absolue, à la moitié de la dose de déféroxamine devrait être envisagée (p.ex. un traitement avec 40 mg/kg/jour de déféroxamine 5 jours par semaine (ou équivalent) pourrait être substitué par une dose journalière initiale de 20 mg/kg/jour d'Exjade).
• +Thalassémie non dépendante des transfusions
• +Un traitement chélateur ne doit être initié qu'en présence d'une surcharge en fer démontrée (concentration hépatique en fer (CHF) ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode privilégiée pour déterminer la surcharge en fer et doit être employée si elle est disponible. La prudence est de rigueur pendant le traitement chélateur, pour minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités.
• +La dose initiale recommandée d'Exjade est de 10 mg/kg de poids corporel une fois par jour.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La dose initiale devrait être réduite d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Exjade ne devrait pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +La fonction hépatique devrait être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Exjade n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Exjade doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des taux sériques de créatinine supérieurs à la norme.
• +Pour la dose initiale, les mêmes recommandations que celles indiquées ci-dessus sont valables chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine ≥60 ml/min. Pour le contrôle de suivi et l'ajustement de la dose (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -L'exposition des enfants âgés de 2 à <6 ans est inférieure à celle des adultes. Par conséquent, des doses plus élevées que chez les adultes pourront éventuellement être nécessaires. La dose initiale doit toutefois être identique à celle des adultes et sera suivie d'une titration individuelle du dosage.
• +L'exposition des enfants âgés de 2à <6 ans est inférieure à celle des adultes. Par conséquent, des doses plus élevées que chez les adultes pourront éventuellement être nécessaires. La dose initiale doit toutefois être identique à celle des adultes et sera suivie d'une titration individuelle du dosage.
• -Patients avec insuffisance rénale
• -Exjade n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Exjade doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des taux sériques de créatinine supérieurs à la norme.
• -Pour la dose initiale, les mêmes recommandations que celles indiquées ci-dessus sont valables chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine ≥60 ml/min. Pour le contrôle de suivi et l'ajustement de la dose (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -La dose initiale devrait être réduite d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Exjade ne devrait pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -La fonction hépatique devrait être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Il est recommandé de contrôler la ferritine sérique une fois par mois pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et minimiser le risque d'une surchélation (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Des événements tels qu'insuffisance rénale, hémorragies gastro-intestinales potentiellement fatales et décès sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes traités par Exjade. Etant donné que ces événements surviennent plus fréquemment chez les patients susmentionnés que chez les patients plus jeunes, il est difficile de conclure à un lien de causalité avec Exjade. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant de commencer le traitement par un chélateur. Selon les directives relatives au SMD, un traitement par un chélateur du fer n'est recommandé que chez les patients nécessitant des transfusions régulières et présentant un risque de SMD faible et une espérance de vie supérieure à 1 an.
• +Des événements tels qu'insuffisance rénale, hémorragies gastro-intestinales potentiellement fatales et décès sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes traités par Exjade. Étant donné que ces événements surviennent plus fréquemment chez les patients susmentionnés que chez les patients plus jeunes, il est difficile de conclure à un lien de causalité avec Exjade. Chez ces patients, le rapport bénéfice-risque devra être soigneusement évalué avant de commencer le traitement par un chélateur. Selon les directives relatives au SMD, un traitement par un chélateur du fer n'est recommandé que chez les patients nécessitant des transfusions régulières et présentant un risque de SMD faible et une espérance de vie supérieure à 1 an.
• -Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par Exjade. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1'500 microgrammes/l.
• +Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par Exjade. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.
• +Si des particularités apparaissent pour les niveaux des marqueurs pour la fonction rénale tubulaire et/ou en cas d'indication clinique correspondante, une réduction posologique ou une interruption du traitement peut être envisagée.
• +
• -Exjade n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -Le traitement par Exjade n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Exjade n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le traitement par Exjade n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (cf.«Pharmacocinétique»).
• -La prudence est recommandée chez les patients prenant Exjade en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50× 109/l (cf. «Interactions»).
• +La prudence est recommandée chez les patients prenant Exjade en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50 x 109/l (cf. «Interactions»).
• -Des cas de réactions cutanées sévères induites par les médicaments (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ),la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), dont l’issue peut être fatale, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Exjade doit être immédiatement arrêté en cas de suspicion de réactions cutanées sévères et ne plus être administré ensuite.
• +Des cas de réactions cutanées sévères induites par les médicaments (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Exjade doit être immédiatement arrêté en cas de suspicion de réactions cutanées sévères et ne plus être administré ensuite.
• +Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritine sérique pour évaluer la réponse des patients à la thérapie et éviter une surchélation. Pendant les phases où des doses élevées sont traitées et lorsque le niveau de ferritine sérique est proche de la cible, un contrôle étroit du niveau de ferritine sérique, ainsi que des fonctions rénale et hépatique, est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Les comprimés contiennent du lactose (1,1 mg de lactose par mg de déférasirox). Ce médicament n'est pas conseillé chez les patients souffrant d'une intolérance au galactose, affection rare et d'origine héréditaire, ou avec une carence importante en lactase ou encore avec une malabsorption du glucose-galactose.
• +Les comprimés contiennent du lactose (1,1 mg de lactose par mg de déférasirox). Ce médicament n'est pas conseillé chez les patients souffrant d'une intolérance au galactose, affection rare et d'origine héréditaire, ou avec une carence totale en lactase ou encore avec une malabsorption du glucose-galactose.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmole de sodium (23 mg) par comprimé dispersible, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «exempt de sodium».
• +
• -Au cours d'une étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée d'Exjade (dose unique de 30 mg/kg) et de rifampicine (doses répétées de 600 mg/jour), un puissant inducteur de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT), a conduit à une diminution de l'exposition au déférasirox de 44% (IC à 90%: 37%-51%). Par conséquent, l'administration concomitante d'Exjade et de puissants inducteurs de l'UGT (comme p.ex. la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peuvent conduire à une efficacité diminuée d'Exjade et une augmentation posologique d'Exjade doit alors être prise en considération en fonction de la réponse au traitement.
• -Au cours d'une autre étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée d'Exjade (doses répétées de 30 mg/kg) et de répaglinide (dose unique de 0.5 mg), un substrat du CYP2C8, a conduit pour le répaglinide à une augmentation de l'AUC de 131% (IC à 90%: 103%-164%) et de la Cmax de 62% (IC à 90%: 42%-84%). Lors de l'administration concomitante d'Exjade et de répaglinide, la glycémie doit donc être étroitement surveillée. La prudence est de rigueur lors de la combinaison d'Exjade et d'autres substrats du CYP2C8 comme p.ex. le paclitaxel.
• -Dans une étude menée chez des volontaires sains adultes, l'administration simultanée d'Exjade (dose répétée de 30 mg/kg/jour) et de théophylline, un substrat du CYP1A2, (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de l'AUC de la théophylline de 84% (IC à 90%: 73%-95%). Lors d'une administration simultanée d'Exjade et de théophylline, la concentration de la théophylline doit être surveillée et une réduction de la dose de la théophylline doit être envisagée. Des interactions entre Exjade et d'autres substrats du CYP1A2 sont possibles.
• -Interaction avec le busulfan
• -D'après des rapports bibliographiques, l'administration concomitante de déférasirox et de busulfan a entraîné une augmentation de l'exposition au busulfan (AUC). L'augmentation de l'AUC est comprise entre 40% et 150%. Le mécanisme d'interaction n'est pas clair. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de déférasirox et de busulfan et la concentration de busulfan dans le sang doit être surveillée.
• +Au cours d'une autre étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée d'Exjade (doses répétées de 30 mg/kg) et de répaglinide (dose unique de 0,5 mg), un substrat du CYP2C8, a conduit pour le répaglinide à une augmentation de l'AUC de 131% (IC à 90%: 103%–164%) et de la Cmax de 62% (IC à 90%: 42%–84%). Lors de l'administration concomitante d'Exjade et de répaglinide, la glycémie doit donc être étroitement surveillée. La prudence est de rigueur lors de la combinaison d'Exjade et d'autres substrats du CYP2C8 comme p.ex. le paclitaxel.
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains adultes, l'administration simultanée d'Exjade (dose répétée de 30 mg/kg/jour) et de théophylline, un substrat du CYP1A2, (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de l'AUC de la théophylline de 84% (IC à 90%: 73%–95%). Lors d'une administration simultanée d'Exjade et de théophylline, la concentration de la théophylline doit être surveillée et une réduction de la dose de la théophylline doit être envisagée. Des interactions entre Exjade et d'autres substrats du CYP1A2 sont possibles.
• +Inducteurs enzymatiques
• +Au cours d'une étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée d'Exjade (dose unique de 30 mg/kg) et de rifampicine (doses répétées de 600 mg/jour), un puissant inducteur de l'UDPglucuronosyltransférase (UGT), a conduit à une diminution de l'exposition au déférasirox de 44% (IC à 90%: 37%–51%). Par conséquent, l'administration concomitante d'Exjade et de puissants inducteurs de l'UGT (comme p.ex. la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peuvent conduire à une efficacité diminuée d'Exjade et une augmentation posologique d'Exjade doit alors être prise en considération en fonction de la réponse au traitement.
• +Autres interactions
• +Les interactions entre Exjade et les produits de contraste contenant du gallium n'ont pas été étudiées. Il est connu que des examens d'imagerie au gallium 67 peuvent être faussés par le chélateur du fer déféroxamine, qui fixe aussi le gallium 67. Il est recommandé de cesser l'administration d'Exjade au moins 5 jours avant une scintigraphie au gallium 67.
• -Les interactions entre Exjade et les produits de contraste contenant du gallium n'ont pas été étudiées. Il est connu que des examens d'imagerie au gallium 67 peuvent être faussés par le chélateur du fer déféroxamine, qui fixe aussi le gallium 67. Il est recommandé de cesser l'administration d'Exjade au moins 5 jours avant une scintigraphie au gallium 67.
• -Grossesse/Allaitement
• +Effet d'Exjade sur d'autres médicaments
• +Interaction avec le busulfan
• +D'après des rapports bibliographiques, l'administration concomitante de déférasirox et de busulfan a entraîné une augmentation de l'exposition au busulfan (AUC). L'augmentation de l'AUC est comprise entre 40% et 150%. Le mécanisme d'interaction n'est pas clair. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de déférasirox et de busulfan et la concentration de busulfan dans le sang doit être surveillée.
• +Grossesse, allaitement
• -Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation n'était pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement d'Exjade. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0.3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché d'Exjade. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.
• +Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation n'était pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement d'Exjade. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0,3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché d'Exjade. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.
• -Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par Exjade dans le cadre des essais cliniques. Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -A l'intérieur d'une classe de fréquence, les effets indésirables sont cités par ordre de fréquence décroissante.
• +Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par Exjade dans le cadre des essais cliniques. Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1000), très rares (<1/10 000).
• +À l'intérieur d'une classe de fréquence, les effets indésirables sont cités par ordre de fréquence décroissante.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Rares: oesophagite.
• +Rares: œsophagite.
• -Fréquents: protéinurie, élévation du taux de créatinine sérique (>LSN, mais <2× LSN).
• +Fréquents: protéinurie, élévation du taux de créatinine sérique (> LSN, mais <2 x LSN).
• -Effets indésirables annoncés spontanément (fréquence inconnue):
• +Effets indésirables après commercialisation:
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Des cas de surdosage (2-3 fois la dose prescrite pendant plusieurs semaines) ont été rapportés. Dans un cas, le surdosage a eu pour conséquence une hépatite subclinique qui a guéri sans conséquences à long terme après interruption du traitement. Des doses uniques de 80 mg/kg chez des patients thalassémiques avec surcharge en fer ont été tolérées, avec seulement de légères nausées et diarrhées. Des doses uniques pouvant atteindre 40 mg/kg chez des personnes en bonne santé ont été bien tolérées.
• -Les signes aigus de surdosage comprennent des nausées, des vomissements, des céphalées et des diarrhées. Un surdosage peut être traité en déclenchant des vomissements ou par lavage gastrique et traitement symptomatique.
• +Des doses uniques pouvant atteindre 40 mg/kg chez des personnes en bonne santé ont été bien tolérées.
• +Signes et symptômes
• +Des signes antérieurs de surdosage aigu comprennent des effets gastro-intestinaux comme des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des affections du foie et des reins ont été signalées dont des cas d'augmentation des enzymes hépatiques ou de la créatinine qui ont régressé après la fin du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg administrée par erreur a entraîné un syndrome de Fanconi qui a fini par être éliminé après le traitement.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique au déférasirox. Des mesures standard pour le traitement d'un surdosage (p.ex. déclenchement de vomissements ou lavage d'estomac) ainsi qu'un traitement symptomatique, dans la mesure où ceci est judicieux sous l'angle médical, peuvent être indiqués.
• -Code ATC: V03AC03
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand à trois chaînes, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1. Le déférasirox favorise l'excrétion du fer par la bile. Le déférasirox a une affinité plus faible pour l'aluminium et une affinité beaucoup plus faible pour le zinc et le cuivre.
• -Exjade a conduit aux mêmes résultats chez les patients avec une hémosidérose post-transfusionnelle dans le cadre de différentes maladies telles que béta-thalassémie, drépanocytose, syndrome myélodysplasique ou anémie de Diamond-Blackfan.
• +Code ATC
• +V03AC03
• +Mécanisme d'action
• +Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand à trois chaînes, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1.
• +Pharmacodynamique
• +Le déférasirox favorise l'excrétion du fer par la bile. Le déférasirox a une affinité plus faible pour l'aluminium et une affinité beaucoup plus faible pour le zinc et le cuivre.
• +Exjade a conduit aux mêmes résultats chez les patients avec une hémosidérose post-transfusionnelle dans le cadre de différentes maladies telles que bétathalassémie, drépanocytose, syndrome myélodysplasique ou anémie de Diamond-Blackfan.
• -Chez les adultes et les patients pédiatriques avec une β-thalassémie et de fréquentes transfusions sanguines, l'administration quotidienne d'Exjade à raison de 20 et 30 mg/kg durant un an a entraîné une diminution du fer total contenu dans l'organisme; par rapport à la concentration de fer dans le foie, il a diminué en moyenne de 0.4 resp. de 8.9 mg Fe/g de tissu hépatique (poids sec du matériel de biopsie) et la ferritine sérique de 36 resp. de 926 μg/l en moyenne. Le quotient «excrétion du fer: apport de fer» était le suivant: 1.02 (bilan de fer équilibré) resp. 1.67 (élimination du fer). L'évolution de la ferritine sérique peut être utilisée comme indicateur de la réponse au traitement.
• +Chez les adultes et les patients pédiatriques avec une βthalassémie et de fréquentes transfusions sanguines, l'administration quotidienne d'Exjade à raison de 20 et 30 mg/kg durant un an a entraîné une diminution du fer total contenu dans l'organisme; par rapport à la concentration de fer dans le foie, il a diminué en moyenne de 0,4 resp. de 8,9 mg Fe/g de tissu hépatique (poids sec du matériel de biopsie) et la ferritine sérique de 36 resp. de 926 μg/l en moyenne. Le quotient «excrétion du fer: apport de fer» était le suivant: 1,02 (bilan de fer équilibré) resp. 1,67 (élimination du fer). L'évolution de la ferritine sérique peut être utilisée comme indicateur de la réponse au traitement.
• -Chez les patients présentant une thalassémie non dépendante des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par une dose de 10 mg/kg/jour d'Exjade pendant un an a réduit la concentration hépatique en fer (CHF) moyenne de 3.80 mg Fe/g de poids sec par rapport à la valeur initiale, tandis qu'une augmentation de 0.38 mg Fe/g de poids sec a été observée chez les patients ayant reçu le placebo. En outre, une réduction de la ferritinémie moyenne de 222 µg/l a été observée.
• +Chez les patients présentant une thalassémie non dépendante des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par une dose de 10 mg/kg/jour d'Exjade pendant un an a réduit la concentration hépatique en fer (CHF) moyenne de 3,80 mg Fe/g de poids sec par rapport à la valeur initiale, tandis qu'une augmentation de 0,38 mg Fe/g de poids sec a été observée chez les patients ayant reçu le placebo. En outre, une réduction de la ferritinémie moyenne de 222 µg/l a été observée.
• +Une étude randomisée contrôlée par placebo a été menée sur 225 patients atteints d'un SMD (risque faible/risque intermédiaire 1) et avec une surcharge en fer post-transfusionnelle. Sur ces patients, 149 ont été traités avec le déférasirox tandis que 76 patients ont reçu un placebo. Les résultats de l'étude (Hazard Ratio 0,64 (95% Cl: 0,42, 0,96)) ont démontré qu'il existe une influence positive du déférasirox sur la survie sans événement (EFS). (Pour l'EFS, il s'agissait d'un point final associé qui était défini comme la mort. L'aggravation de la fonction cardiaque, de l'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque décompensée, de l'atteinte de la fonction hépatique, de cirrhose du foie ou de progression d'une leucémie aiguë selon le résultat enregistré le premier.)
• +
• -Après prise orale, le déférasirox est résorbé et atteint un pic plasmatique (tmax) avec un temps médian de 1.5-4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox des comprimés d'Exjade correspond à 73.5±12.8%. L'exposition totale (AUC) était environ deux fois plus élevée lorsque Exjade était pris au cours d'un petit-déjeuner riche en lipides (teneur en lipides >50% des calories) et environ 50% plus élevée s'il était pris en même temps qu'un petit-déjeuner standard. Lorsque le déférasirox était pris 30 minutes avant un repas ayant une teneur normale ou élevée en lipides, sa biodisponibilité (AUC) était modérément augmentée (de 13-25%). L'exposition totale (AUC) au déférasirox après suspension des comprimés dans du jus d'orange ou du jus de pomme était équivalente à l'exposition après suspension dans de l'eau (rapports relatifs de l'AUC: respectivement 103% et 90%).
• +Après prise orale, le déférasirox est résorbé et atteint un pic plasmatique (tmax) avec un temps médian de 1,5–4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox des comprimés d'Exjade correspond à 73,5 ± 12,8%. L'exposition totale (AUC) était environ deux fois plus élevée lorsque Exjade était pris au cours d'un petit-déjeuner riche en lipides (teneur en lipides >50% des calories) et environ 50% plus élevée s'il était pris en même temps qu'un petit-déjeuner standard. Lorsque le déférasirox était pris 30 minutes avant un repas ayant une teneur normale ou élevée en lipides, sa biodisponibilité (AUC) était modérément augmentée (de 13–25%). L'exposition totale (AUC) au déférasirox après suspension des comprimés dans du jus d'orange ou du jus de pomme était équivalente à l'exposition après suspension dans de l'eau (rapports relatifs de l'AUC: respectivement 103% et 90%).
• -Elimination
• -Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose, 6% sous forme de déférasirox hydroxylé). La demi-vie d'élimination (t½) est de 8 à 16 heures.
• -Linéarité
• +Élimination
• +Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose, 6% sous forme de déférasirox hydroxylé). La demi-vie d'élimination (t1/2) est de 8 à 16 heures.
• +Linéarité/non-linéarité
• -Après l'administration de plusieurs doses, l'exposition a augmenté d'un facteur de cumulation de 1.3-2.3.
• +Après l'administration de plusieurs doses, l'exposition a augmenté d'un facteur de cumulation de 1,3–2,3.
• -L'exposition totale était plus faible chez les adolescents (12 à 18 ans) et les enfants (2 à 11 ans) que chez les adultes après une dose unique ou des doses répétées de déférasirox. Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition correspondait à environ 50% de celle de l'adulte.
• -La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (plus de 65 ans).
• -Insuffisance rénale et hépatique
• +Troubles des fonctions hépatique et rénale
• -La Cmax moyenne du déférasirox a été augmentée de 22% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée par rapport à la Cmax observée chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les effets en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh C) n'ont été évalués que chez un sujet.
• +La Cmax moyenne du déférasirox a été augmentée de 22% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée par rapport à la Cmax observée chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les effets en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont été évalués que chez un sujet.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (plus de 65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +L'exposition totale était plus faible chez les adolescents (12 à 18 ans) et les enfants (2 à 11 ans) que chez les adultes après une dose unique ou des doses répétées de déférasirox. Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition correspondait à environ 50% de celle de l'adulte.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +
• -Les résultats d'études de génotoxicité in vitro ont été soit négatifs (test de Ames, test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains), soit positifs (V79 Screen). In vivo, les doses létales de déférasirox étaient associées avec la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des rats sans surcharge ferrique. Les rats préalablement surchargés en fer n'ont toutefois présenté de tels effets cytotoxiques, ni dans le foie, ni dans les cellules de la moelle osseuse. Une étude de deux ans chez le rat et une autre de six mois chez la souris hétérozygote transgénique p53+/- n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène du déférasirox.
• +Mutagénicité
• +Les résultats d'études de génotoxicité in vitro ont été soit négatifs (test de Ames, test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains), soit positifs (V79 Screen).
• +Carcinogénicité
• +In vivo, les doses létales de déférasirox étaient associées avec la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des rats sans surcharge ferrique. Les rats préalablement surchargés en fer n'ont toutefois présenté de tels effets cytotoxiques, ni dans le foie, ni dans les cellules de la moelle osseuse. Une étude de deux ans chez le rat et une autre de six mois chez la souris hétérozygote transgénique p53+/- n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène du déférasirox.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarque concernant le stockage
• -Exjade doit être conservé dans son emballage original à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Exjade doit être conservé dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• -Janvier 2019.
• +Avril 2020.