• -Principe actif: Lévétiracétam.
• -Excipients: Acétate de sodium trihydrate, chlorure de sodium, acide acétique glacial, eau pour injection.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Flacon ampoule avec solution concentrée pour perfusion à 500 mg/5 ml.
• -
• +Principes actifs
• +Lévétiracétam.
• +Excipients
• +Acétate de sodium trihydrate, chlorure de sodium, teneur en sodium d'environ 19 mg/5 ml, acide acétique glacial, eau pour injection.
• +
• +
• -Keppra solution concentrée pour perfusion est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.
• +Keppra solution concentrée pour perfusion est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.
• -·des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez le patient épileptique à partir de 16 ans.
• +·des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez le patient épileptique à partir de 16 ans.
• -La solution concentrée de Keppra est une alternative de courte durée pour les patients quand la prise par voie orale est momentanément impossible.
• +La solution concentrée de Keppra est une alternative de courte durée pour les patients quand la prise par voie orale est momentanément impossible
• -Adulte et adolescent à partir de 16 ans
• -Monothérapie
• -La dose initiale recommandée est de 2× 250 mg/jour et la dose peut être augmentée après 2 semaines à 2× 500 mg/jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 2× 1500 mg/jour.
• -Thérapie en association
• +Crises focales
• +La posologie recommandée pour la monothérapie (à partir de 16 ans) et la thérapie en association est la même que celle décrite ci-dessous:
• +Toutes les indications:
• +Adulte et adolescent à partir de 16 ans de plus de 50 kg de poids corporel:
• -Adolescent à partir de 16 ans de moins de 50 kg de poids corporel
• +Adolescent à partir de 16 ans de moins de 50 kg de poids corporel:
• -Sujets âgés
• +Sujets âgés (à partir de 65 ans)
• -CLcr (ml/min)= [140 - âge (années)] × poids (kg) : [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0.85 pour la femme)
• +CLcr (ml/min) = [140 - âge (années)] × poids (kg): [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0.85 pour la femme)
• - Clairance de la créatinine (ml/min/1.73 m2) Dose d'entretien et fréquence des prises
• -Fonction rénale normale >80 500 à 1500 mg deux fois par jour
• -Insuffisance rénale légère 50-79 500 à 1000 mg deux fois par jour
• -Insuffisance rénale modérée 30-49 250 à 750 mg deux fois par jour
• + Clairance de la créatinine (ml/min/1.73 m2) Dose d'entretien et fréquence des prises
• +Fonction rénale normale ≥80 500 à 1500 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale légère 50 - 79 500 à 1000 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale modérée 30 - 49 250 à 750 mg deux fois par jour
• -** Une dose supplémentaire de 250–500 mg est recommandée après la dialyse.
• +** Une dose supplémentaire de 250 – 500 mg est recommandée après la dialyse.
• -Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée, ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée, ou à l'un des excipients
• -14% des patients adultes et enfants présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• +14% des patients adultes et enfants présentant des crises focales sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
• +Réactions psychiatriques et troubles du comportement:
• +Le levetiracetam peut provoquer des changements de comportement (par exemple, agression, agitation, colère, anxiété, apathie, dépression, hostilité et irritabilité) et des symptômes psychotiques. Les patients traités au levetiracetam doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes psychiatriques indiquant un changement significatif de l'humeur et/ou de la personnalité. Si un tel comportement est constaté, le traitement au levetiracetam doit être adapté ou progressivement interrompu.
• +
• -Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les données sur le développement neurologique chez les enfants exposés à la monothérapie avec Keppra in utero sont limitées. Les études épidémiologiques actuelles (avec environ 100 enfants) n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.
• +Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les données sur le développement neurologique chez les enfants exposés à la monothérapie avec Keppra in utero sont limitées. Les études épidémiologiques actuelles (avec environ 100 enfants) n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.
• -Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• +Une diminution de la concentration plasmatique de Levetiracetam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
• -Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33.3% des patients dans le groupe Keppra et 30.0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33.3% versus 46.4%).
• +Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33.3% des patients dans le groupe Keppra et 30.0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises focales (33.3% versus 46.4%).
• -Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
• -Expérience après commercialisation: pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
• -Affections du système immunitaire
• -Expériences après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.
• -Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.
• -Expérience après commercialisation: trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.
• -Expérience après commercialisation: choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche.
• -Expérience après commercialisation: pancréatite.
• -Affections hépatobiliaires
• -Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Expérience après commercialisation: insuffisance rénale aiguë.
• -Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.
• -Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang1.
• -Fréquent: asthénie, fatigue
• +Fréquent: asthénie, fatigue.
• -Peu fréquent: blessures
• +Peu fréquent: blessures.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Peu fréquent: thrombocytopénie, pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Perte de poids, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.
• +Affections du système nerveux
• +Choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, problème dans la démarche, déficit d'attention, encéphalopathie1.
• +Affections gastro-intestinales
• +Pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Insuffisance rénale aiguë.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam), angioedème.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang2.
• -1 La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• +1 Les cas d'encéphalopathie sont généralement apparus au début du traitement (quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
• +2 La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.
• +Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite
• -Code ATC: N03AX14
• -Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
• +Code ATC
• +N03AX14
• +Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
• -Pharmacodynamie
• -Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises partielles et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
• +Pharmacodynamique
• +Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises focales et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
• -Pour évaluer la sécurité et la tolérance, on a conduit une étude ouverte, à un bras, sur une population de 25 patients recevant des doses intraveineuses de lévétiracétam de 1000 mg/jour à 3000 mg/jour. À la place de la dose orale habituelle, on a administré en traitement adjuvant la même dose de lévétiracétam (2 fois par jour pendant 4 jours) par voie intraveineuse pendant 15 minutes à des patients adultes souffrant de crises partielles. On n'a pas observé d'aggravation des crises pendant cet essai clinique ni pendant la période de suivi de courte durée.
• +Pour évaluer la sécurité et la tolérance, on a conduit une étude ouverte, à un bras, sur une population de 25 patients recevant des doses intraveineuses de lévétiracétam de 1000 mg/jour à 3000 mg/jour. À la place de la dose orale habituelle, on a administré en traitement adjuvant la même dose de lévétiracétam (2 fois par jour pendant 4 jours) par voie intraveineuse pendant 15 minutes à des patients adultes souffrant de crises focales. On n'a pas observé d'aggravation des crises pendant cet essai clinique ni pendant la période de suivi de courte durée.
• -En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte ou l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie
• -L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires traités par la forme d'administration orale (comprimés pelliculés). La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
• +En association dans le traitement de crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte ou l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie
• +L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires traités par la forme d'administration orale (comprimés pelliculés). La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6 – 7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10 – 16%).
• -Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
• +Monothérapie dans le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
• -Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73.0% des patients sous lévétiracétam et 72.8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0.2% (IC 95%: –7.8 8.2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56.6% et 58.5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• +Les patients devaient avoir des crises focales non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400 – 1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000 – 3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73.0% des patients sous lévétiracétam et 72.8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0.2% (IC 95%: –7.8 8.2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56.6% et 58.5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• +Absorption
• +
• -Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0.5–0.7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire. Une corrélation significative entre les concentrations salivaires et plasmatiques a été montrée (le rapport entre concentration salivaire et plasmatique était de 1 et 1.6).
• +Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0.5 – 0.7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire. Une corrélation significative entre les concentrations salivaires et plasmatiques a été montrée (le rapport entre concentration salivaire et plasmatique était de 1 et 1.6).
• -La demi-vie plasmatique est de 7.2 heures.
• +La demi-vie plasmatique chez les adultes est de 7.2 heures.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Par contre, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une détérioration concomitante de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement du dosage d'entretien journalier de Keppra en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à graves (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients anuriques adultes en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3.1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• +
• -Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10 – 11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients dont la fonction rénale est diminuée
• -La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement du dosage d'entretien journalier de Keppra en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à graves (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients anuriques adultes en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3.1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
• -Patients dont la fonction hépatique est diminuée
• -Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Par contre, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une détérioration concomitante de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en cf. «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en cf. « Remarques concernant la manipulation ».
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La solution concentrée pour perfusion Keppra ne contient pas de conservateurs. Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture du flacon. Toute solution non utilisée doit être jetée. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi (voir ci-dessous «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage original. Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +La solution concentrée pour perfusion Keppra ne contient pas de conservateurs. Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture du flacon. Toute solution non utilisée doit être jetée. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi (voir ci-dessous « Remarques concernant la manipulation ») a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15 – 25 °C) dans l'emballage original. Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
• -Décembre 2018.
• +Janvier 2020.