• -Lévétiracétam
• +Lévétiracétam.
• -La posologie thérapeutique initiale est de 2× 500 mg par jour. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 2× 1500 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 2× 500 mg par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• +La posologie thérapeutique initiale est de 2× 500 mg par jour.
• +Une dose initiale plus faible de 250 mg deux fois par jour peut être administrée selon l'évaluation du médecin (réduction des crises versus effets secondaires possibles). Après deux semaines, la dose peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour.
• +Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 2× 1500 mg.
• +Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 250 mg ou 500 mg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• -La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• +La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.
• +En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour.
• +Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
• - Clairance de la créatinine (ml/min/1.73 m2) Dose d'entretien et fréquence des prises
• + Clairance de la créatinine (ml/min/1.73 m2) Dose d'entretien et fréquence des prises
• -Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants). Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés, p.ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ces points de vue.
• +Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants).
• +Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés, p.ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ces points de vue.
• -Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• +Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour).
• +Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés.
• +Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
• -In-vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas non plus la glucuronidation in-vitro de l'acide valproïque et le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol dans les cultures d'hépatocytes. À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. C'est pourquoi des interactions entre Keppra et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• +In-vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas non plus la glucuronidation in-vitro de l'acide valproïque et le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol dans les cultures d'hépatocytes.
• +À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique.
• +C'est pourquoi des interactions entre Keppra et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement. L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement.
• +L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
• -Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; peu fréquent: ≥1/1'000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rare: <1/10'000, cas isolés inclus.
• +Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; peu fréquent: ≥1/1'000, à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rare: <1/10'000, cas isolés inclus.
• +Il existe également des preuves d'une possible prédisposition de la population japonaise au syndrome malin des neuroleptiques (SMN).
• +
• -L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72.2% des patients traités par le lévétiracétam et 45.2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47.4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31.5% pendant au moins un an.
• +L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).
• +Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72.2% des patients traités par le lévétiracétam et 45.2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47.4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31.5% pendant au moins un an.
• -Les patients devaient avoir des crises focales non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400 – 1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000 – 3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73.0% des patients sous lévétiracétam et 72.8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0.2% (IC 95%: –7.8 8.2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56.6% et 58.5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• +Les patients devaient avoir des crises focales non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400 – 1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000 – 3000 mg/jour.
• +La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73.0% des patients sous lévétiracétam et 72.8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0.2% (IC 95%: –7.8 8.2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56.6% et 58.5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
• -Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0.5 – 0.7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire. Une corrélation significative entre les concentrations salivaires et plasmatiques a été montrée (le rapport entre concentration salivaire et plasmatique était de 1 et 1.6).
• +Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (< 10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0.5 – 0.7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire. Une corrélation significative entre les concentrations salivaires et plasmatiques a été montrée (le rapport entre concentration salivaire et plasmatique était de 1 et 1.6).
• -L'efficacité et la sécurité de la solution pour perfusion Keppra n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de <16 ans. C'est pourquoi on ne dispose que de données issues d'études relatives aux formes d'administration orales (cf. Information professionnelle de Keppra comprimés pelliculés et solution buvable).
• +L'efficacité et la sécurité de la solution pour perfusion Keppra n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de < 16 ans. C'est pourquoi on ne dispose que de données issues d'études relatives aux formes d'administration orales (cf. Information professionnelle de Keppra comprimés pelliculés et solution buvable).
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en cf. « Remarques concernant la manipulation ».
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en cf. «Remarques concernant la manipulation».
• -La solution concentrée pour perfusion Keppra ne contient pas de conservateurs. Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture du flacon. Toute solution non utilisée doit être jetée. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi (voir ci-dessous « Remarques concernant la manipulation ») a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution.
• +La solution concentrée pour perfusion Keppra ne contient pas de conservateurs.
• +Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture du flacon. Toute solution non utilisée doit être jetée.
• +La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi (voir ci-dessous «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution.
• -Keppra solution concentrée pour perfusion:
• +Keppra solution à diluer pour perfusion:
• -Février 2021.
• +Avril 2022