• -CompositionPrincipe actif: ItraconazolumExcipiens: Excipiens pro capsula
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 capsule d’Itracim contient: 100 mg d’Itraconazolum.
• -Indications / Possibilités d’emploi
• -Itracim capsules
• -Pour le traitement des infections fongiques suivantes:
• -×Dermatomycoses (Tinea corporis, T. cruris, T. pedis, T. manus);
• -×Onychomycose;
• -×Candidoses oro-pharyngées;
• -×Pityriasis versicolor;
• -×Candidoses vulvo-vaginales.
• -Les capsules peuvent également être utilisées contre les maladies suivantes:
• -×Aspergillose, lorsque le traitement standard est inefficace ou mal toléré;
• -×Histoplasmose (extra-méningée);
• -×Sporotrichose (cutanée et lymphatique);
• -×Paracoccidioïdomycose;
• -×Chromomycose;
• -×Blastomycose.
• -Posologie / Mode d’emploi
• -Pour obtenir une résorption maximale du principe actif, les capsules Itracim doivent être prises immédiatement après un repas complet.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Itraconazolum
• +Excipients
• +Excipiens pro capsula
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Itracim Capsules
• +‒dermatomycoses (Tinea corporis, T. manus, T. cruris, T. pedis)
• +‒onychomycose
• +‒candidoses oro-pharyngées
• +‒Pityriasis versicolor lorsqu’un traitement topique n’est pas envisageable ou n’a pas été suffisamment efficace
• +‒candidose vulvovaginale
• +‒Mycoses invasives:Il n’existe que des données limitées sur l’efficacité et la sécurité de l’itraconazole lors des mycoses invasives répertoriées ci-dessous. Cependant, une sensibilité in vitro à l’itraconazole a toutefois pu être mise en évidence pour les agents pathogènes correspondants, (voir «Propriétés/Effets»).
• +·blastomycose
• +·chromomycose
• +·histoplasmose extraméningée
• +·paracoccidioïdomycose
• +·aspergillose, en cas d’intolérance au traitement standard ou d’inefficacité de ce traitement
• +·sporotrichose lympho-cutanée et cutanée
• +·Les données relatives à l’utilisation de l’itraconazole en cas de sporotrichose extra-cutanée ou disséminée sont extrêmement limitées. Dans le cas d’une utilisation pour cette indication, il convient de se référer aux directives respectives en vigueur des sociétés scientifiques d’infectiologie
• +Il convient de suivre les recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des anti-infectieux et notamment les recommandations d’utilisation destinées à prévenir l’augmentation de résistances.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Pour obtenir une résorption maximale du principe actif, les capsules d’Itracim doivent être prises immédiatement après un repas complet.
• +La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie sous-jacente et de la réponse clinique et mycologique.
• +Itracim Capsules
• +
• -Pityriasis versicolor: 2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 1 semaine.
• +Onychomycose: thérapie intermittente ou thérapie continue.
• +Thérapie intermittente: 2 capsules 2× par jour pendant 1 semaine, suivies par 3 semaines sans traitement. Pour des infections fongiques des ongles de la main, il est recommandé de prescrire 2 traitements intermittents et pour les infections fongiques des ongles des orteils, 3 traitements intermittents.
• +Thérapie continue: atteinte des ongles des orteils avec ou sans atteinte des ongles de la main: 2 capsules 1× par jour; durée du traitement: 3 mois.
• +L’itraconazole est éliminé plus lentement de la peau et de l’ongle que du plasma. C’est pourquoi le résultat clinique et mycologique peut encore s’améliorer après la fin du traitement, et ce, jusqu’à 2 à 4 semaines après la fin du traitement dans les dermatomycoses et jusqu’à 6 à 9 mois après la fin du traitement dans les onychomycoses.
• -Onychomycose: traitement intermittent ou traitement continu.
• -Traitement intermittent: 2 capsules 2× par jour pendant 1 semaine, suivies par 3 semaines sans traitement. Pour les infections mycosiques des ongles de la main, il est recommandé de prescrire 2 traitements intermittents et pour les infections mycosiques des ongles des orteils, 3 traitements intermittents.
• -Traitement continu: Mycose des ongles des orteils avec ou sans atteinte des ongles de la main: 2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 3 mois.
• -L’élimination de l’itraconazole à partir de la peau et de l’ongle est plus lente que celle du plasma. C’est pourquoi le résultat clinique et mycologique peut encore s’améliorer après la fin du traitement, jusqu’à 2-4 semaines dans les dermatomycoses et jusqu’à 6-9 mois dans les onychomycoses.
• -Candidose vulvo-vaginale: Le jour de la consultation: 2 capsules à la fin du prochain repas. Le jour suivant: 2 capsules après le premier repas de la journée.
• -Aspergillose: 2 capsules 1× par jour. En cas de maladie invasive ou disséminée, augmenter à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 2-5 mois.
• -Histoplasmose (extra-méningée): 2 capsules 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 8 mois.
• -Sporotrichose (cutanée et lymphatique, non systémique): 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 3 mois.
• -Paracoccidioïdomycose: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 6 mois. Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de cette posologie dans la paracoccidioïdomycose chez les patients atteints du SIDA.
• -Chromomycose: 1-2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 6 mois.
• -Blastomycose: 1 capsule 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 6 mois.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Emploi pédiatrique
• -Les données cliniques sur l’emploi d’itraconazole chez l’enfant et l’adolescent sont limitées. Les capsules d’Itracim ne conviennent pas à une utilisation chez l’enfant. Chez les adolescents, elles ne peuvent être utilisées que si le bénéfice escompté du traitement dépasse les risques possibles.
• +Pityriasis versicolor: 2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 5 à 7 jours.
• +Candidose vulvovaginale:
• +Posologie usuelle
• +Le jour de la consultation: 2 capsules après le prochain repas.
• +Le jour suivant: 2 capsules après le premier repas.
• +Mycoses invasives
• +Lors du traitement de mycoses invasives, les concentrations plasmatiques d’itraconazole doivent être ≥ 0,5µg/ml.
• +Blastomycose: de 1 capsule 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 6 mois.
• +Chromomycose: 2 capsules 1× par jour; en cas d’atteinte étendue ou de réponse insuffisante, il est possible d’augmenter la posologie à 2 capsules 2x par jour. Durée du traitement: au moins 6 mois.
• +Histoplasmose (extra-méningée): de 2 capsules 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 8 mois.
• +Paracoccidioïdomycose: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 6 mois. Il n’existe pas de données sur l’efficacité de cette posologie pour la paracoccidioïdomycose chez les patients atteints du SIDA.
• +Aspergillose: 2 capsules 1× par jour. En cas de maladie invasive ou disséminée, augmenter la posologie à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 2 à 5 mois.
• +Sporotrichose cutanée et lympho-cutanée: 1 à 2 capsules 1× par jour; en cas de réponse insuffisante, il est possible d’augmenter la posologie à 2 capsules 2x par jour. Durée du traitement: jusqu’à 2 à 4 semaines après la guérison des lésions, généralement de 3 à 6 mois.
• +Les données relatives au traitement de la sporotrichose extra-cutanée ou disséminée ne sont pas suffisantes pour permettre de formuler des recommandations posologiques concrètes. Il convient de se référer aux directives respectives en vigueur des sociétés scientifiques d’infectiologie.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Les données cliniques relatives à l’emploi de l’itraconazole chez les enfants et les adolescents sont limitées. Itracim Capsules ne convient pas à une utilisation chez l’enfant. Chez les adolescents, Itracim ne peut être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles.
• -Etant donné que l’on ne dispose que de peu de données cliniques portant sur l’utilisation d’Itracim chez le patient âgé, il est recommandé de n’utiliser Itracim chez ces patients que lorsque le bénéfice escompté du traitement dépasse les risques possibles (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme il existe peu de données cliniques sur l’utilisation d’Itracim chez les patients âgés, il est recommandé de n’utiliser Itracim chez ces patients que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On ne dispose que de peu de données concernant l’administration par voie orale d’itraconazole chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. L’exposition à l’itraconazole peut être réduite chez certains patients insuffisants rénaux. Pour ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +On ne dispose que de peu de données concernant la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d’insuffisance rénale, l’exposition à l’itraconazole peut être réduite. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence et un ajustement posologique peut être envisagé si nécessaire (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»).
• -On ne dispose que de peu de données concernant la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Pour ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Utilisation concomitante d’anti-acides
• -En cas de production réduite d’acide gastrique, la résorption de l’itraconazole contenu dans Itracim est entravée (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique» rubrique «Absorption»). Lors de l’administration concomitante de médicaments diminuant l’acidité gastrique, tels que les antiacides, les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons, il est conseillé d’administrer l’itraconazole avec une boisson ayant un pH <3,0 (p.ex. une boisson à base de cola non light). Il faut tenir compte du fait que le pH des produits light à base de cola est plus élevé (c.-à-d. comparable à celui d’autres limonades) et que ces produits conviennent par conséquent moins bien. Toute administration de médicaments neutralisant l’acidité gastrique (p.ex. hydroxyde d’aluminium) doit se faire au moins une heure avant ou au plus tôt 2 heures après la prise d’Itracim.
• +On ne dispose que de peu de données concernant la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»).
• +Acidité gastrique réduite (p. ex. en cas de prise concomitante d’antiacides)
• +L’absorption de l’itraconazole présent dans Itracim est modifiée lorsque la production d’acidité gastrique est réduite (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique» rubrique «Absorption»).
• +Cela s’applique aussi bien aux patients atteints d’achlorhydrie qu’à l’administration concomitante de médicaments diminuant la sécrétion d’acide gastrique (tels que les antiacides, les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons).
• +Dans de tels cas, il est conseillé d’administrer l’itraconazole avec une boisson ayant un pH < 3,0 (p. ex. une boisson à base de cola non light). Il faut tenir compte du fait que le pH des produits light à base de cola est plus élevé (c.-à-d. comparable à celui d’autres limonades) et que ces produits conviennent par conséquent moins bien. Toute administration de médicaments neutralisant l’acidité gastrique (p. ex. hydroxyde d’aluminium) doit se faire au moins une heure avant ou au plus tôt 2 heures après la prise d’Itracim.
• -×Les capsules d’Itracim ne doivent pas être utilisées chez les patients présentant des signes de trouble fonctionnel ventriculaire comme l’insuffisance cardiaque décompensée ou chez ceux ayant eu une insuffisance cardiaque décompensée, sauf lorsqu’on doit traiter des infections très graves ou mettant la vie en danger et qu’en même temps on ne peut pas utiliser d’alternatives (voir «Mises en garde et précautions»).
• -×La co-médication d’Itracim est contre-indiquée avec de nombreux substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’itraconazole peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets indésirables potentiellement graves (y compris létaux) tels qu’allongement de l’intervalle QT, tachyarythmies ventriculaires et torsades de pointe (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). La co-administration des médicaments suivants est par conséquent contre-indiquée:
• -×certains anti-arythmiques comme la dronédarone, la quinidine, l’ivabradine, la ranolazine,
• -×certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine,
• -×des alcaloïdes de l’ergot de seigle comme la dihydroergotamine, l’ergométrine, l’ergotamine et la méthylergométrine,
• -×certains psychotropes comme quétiapine, le sertindole, le triazolam ou le midazolam oral,
• -×certains inhibiteurs des canaux calciques comme lercanidipine, nisoldipine
• -×la colchicine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale,
• -×autres médicaments comme la mizolastine ou l’éplérénone.
• -×Les capsules d’Itracim ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse (sauf dans des situations mettant la vie de la patiente en danger - voir «Grossesse / Allaitement»). Les femmes en âge de procréer devront se soumettre à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par les capsules d’Itracim, de même que pendant un cycle menstruel complet suivant l’arrêt du traitement (soit de 5 à 7 semaines).
• -×Les capsules d’Itracim sont contre-indiquées chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’itraconazole ou à l’un des excipients.
• +‒Itracim Capsules ne doit pas être utilisé chez les patients montrant des signes de trouble fonctionnel ventriculaire comme la présence ou des antécédents d’insuffisance cardiaque décompensée, sauf lorsque l’on doit traiter des infections engageant le pronostic vital ou d’autres infections graves, lorsque l’on ne peut pas utiliser d’alternatives en même temps (voir «Mises en garde et précautions»).
• +‒La co-médication d’Itracim est contre-indiquée avec de nombreux substrats de l’enzyme CYP3A4 ainsi qu’avec les transporteurs P-gp et BCRP (voir «Interactions»). L’administration concomitante d’itraconazole peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves (y compris létaux), tels que torsades de pointe (voir aussi «Mises en garde et précautions») ou rhabdomyolyse. Cela s’applique notamment pour:
• +‒certains antiarythmiques comme la quinidine, la dronédarone, l’ivabradine et la ranolazine,
• +‒certains psychotropes comme la quétiapine, le sertindole, le triazolam ou le midazolam oral,
• +‒certains inhibiteurs des canaux calciques comme la lercanidipine ou la félodipine,
• +‒le sildénafil et le vardénafil en cas d’hypertension artérielle pulmonaire,
• +‒certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase comme la simvastatine,
• +‒des alcaloïdes de l’ergot de seigle,
• +‒certains inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire comme le ticagrélor,
• +‒la méthadone.
• +Ces mentions ne prétendent pas à l’exhaustivité.
• +‒Grossesse (sauf dans des situations mettant la vie de la patiente en danger) (voir «Grossesse, Allaitement»). Les femmes en âge de procréer devront se soumettre à une contraception efficace pendant la prise de Itracim Capsules et après la fin du traitement pendant un cycle menstruel complet (soit de 5 à 7 semaines).
• +‒Hypersensibilité connue à l’itraconazole ou à l’un des excipients.
• -Dans des études menées chez des volontaires sains, une réduction temporaire sans symptômes de la fraction d’éjection ventriculaire gauche a été observée, se normalisant avant la prochaine perfusion. La pertinence clinique de ce phénomène pour les formules orales est inconnue.
• -On a constaté que l’itraconazole déployait un effet inotrope négatif et que la substance a été associée à des cas d’insuffisance cardiaque.
• -Selon des rapports spontanés, l’insuffisance cardiaque s’est manifestée plus souvent à une posologie de 400 mg d’itraconazole par jour qu’à une posologie plus basse. Ceci laisse supposer que le risque d’insuffisance cardiaque pourrait augmenter avec l’augmentation de la dose journalière d’itraconazole.
• -Itracim ne doit pas être administré à des patients souffrant ou ayant souffert d’insuffisance cardiaque, sauf si les avantages dépassant largement le risque.
• -Afin de soupeser les avantages et les risques dans chaque cas individuel, il faudra tenir compte de facteurs tels que le degré de la maladie nécessitant l’utilisation d’Itracim, la posologie prévue (p. ex. dose journalière) et les facteurs de risque individuels d’une insuffisance cardiaque. Ces facteurs de risque incluent les pathologies cardiaques (telles que les maladies coronariennes et valvulaires), les pathologies pulmonaires significatives (telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique), les insuffisances rénales et autres pathologies pouvant entraîner la formation d’œdèmes. Les patients présentant de tels facteurs de risque doivent être informés des signes et symptômes d’une insuffisance cardiaque et ne seront traités qu’avec prudence. Ils seront surveillés durant le traitement afin de déceler les signes et symptômes d’une insuffisance cardiaque. Si de tels signes ou symptômes devaient apparaître pendant le traitement, l’administration d’Itracim sera interrompue.
• -Les antagonistes calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif susceptible de renforcer celui de l’itraconazole. De plus, l’itraconazole peut gêner le métabolisme des antagonistes calciques. C’est pourquoi la prudence est de mise lors de l’administration concomitante d’itraconazole et d’antagonistes calciques du fait du risque accru d’insuffisance cardiaque.
• -Durée de QT
• +Dans des études chez des sujets sains, après administration intraveineuse d’itraconazole on a constaté une réduction temporaire asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, se normalisant avant la prochaine perfusion. La signification clinique de ce phénomène pour les formulations orales est inconnue.
• +L’itraconazole déploie un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d’insuffisance cardiaque.
• +Parmi les déclarations spontanées, l’insuffisance cardiaque s’est manifestée plus souvent à une posologie de 400 mg d’itraconazole par jour qu’à des posologies journalières plus basses. Ceci laisse supposer que le risque d’insuffisance cardiaque pourrait croître avec l’augmentation de la dose journalière d’itraconazole.
• +Itracim ne doit pas être employé chez des patients atteints ou ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque, sauf si les avantages compensent largement le risque.
• +Afin de peser les avantages et les risques dans chaque cas individuel, il faut tenir compte de facteurs tels que le degré de sévérité de la maladie contre laquelle Itracim doit être utilisé, le schéma posologique (p. ex. dose journalière) et les facteurs de risque individuels d’insuffisance cardiaque. Ces facteurs de risque incluent les pathologies cardiaques (telles que les maladies coronariennes et valvulaires), les pathologies pulmonaires significatives telles que la broncho-pneumopathie chronique obstructive, et l’insuffisance rénale ainsi que d’autres pathologies pouvant entraîner la formation d’œdèmes. Les patients présentant des facteurs de risque de ce type doivent être informés des symptômes éventuels d’une insuffisance cardiaque. Leur traitement doit être effectué avec prudence. Ils nécessitent une surveillance propre à déceler les signes d’une insuffisance cardiaque pendant le traitement. Si de tels symptômes apparaissent pendant le traitement, il faut arrêter l’administration d’Itracim.
• +Les inhibiteurs des canaux calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif susceptible de renforcer celui de l’itraconazole. De plus, l’itraconazole peut altérer le métabolisme des inhibiteurs des canaux calciques. C’est pourquoi la prudence est de mise lors de l’administration simultanée d’itraconazole et d’inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d’insuffisance cardiaque.
• +Durée du QT
• -De très rares cas de toxicité hépatique grave liés à l’utilisation d’itraconazole ont été notifiés, y compris des cas isolés de défaillance hépatique aiguë mortelle. La plupart concernaient des patients porteurs d’une affection hépatique préexistante, traités parce qu’un traitement systémique était indiqué, souffrant d’autres affections graves, et/ou recevant d’autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients ne présentaient pas de facteurs de risque manifestes d’affection hépatique. Quelques-uns de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement et quelques autres au cours de la première semaine. Une surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients recevant Itracim. Les patients doivent être instruits d’informer immédiatement leur médecin de tous les signes et symptômes qui indiquent une hépatite comme par exemple une perte de l’appétit, des nausées, des vomissements, une fatigue, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Chez ces patients, le traitement sera immédiatement interrompu et un bilan des fonctions hépatiques sera réalisé.
• +De très rares cas de toxicité hépatique grave liés à l’utilisation d’itraconazole ont été notifiés, y compris des cas isolés d’insuffisance hépatique aiguë mortelle. La plupart concernait des patients porteurs d’une affection hépatique préexistante, traités en raison de l’indication d’un traitement systémique, souffrant d’autres affections graves, et/ou recevant d’autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients n’avaient pas de facteurs de risque manifestes d’affection hépatique. Quelques-uns de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement et quelques autres au cours de la première semaine. Une surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients recevant Itracim. Les patients doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de tous les symptômes qui indiquent une hépatite comme p. ex. une anorexie, des nausées, des vomissements, une fatigue, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Chez ces patients, on arrêtera immédiatement le traitement et un bilan des fonctions hépatiques sera réalisé.
• -On ne dispose que de peu de données relatives à l’utilisation d’itraconazole oral chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»). Chez les patients qui présentent des valeurs élevées des enzymes hépatiques, sont atteints d’une affection hépatique active ou ont subi par le passé une réaction hépatotoxique consécutive à la prise d’autres médicaments, le traitement par Itracim est fortement déconseillé, sauf en cas de situation grave ou mettant en danger la vie du patient, dans laquelle le bénéfice attendu est nettement supérieur au risque. Dans de tels cas, une surveillance particulièrement étroite de la fonction hépatique s’impose.
• +On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»). Chez les patients qui présentent des valeurs élevées des enzymes hépatiques ou des troubles en faveur d’une affection hépatique active ou chez les patients ayant présenté une réaction hépatotoxique consécutive à la prise d’autres médicaments, le traitement par Itracim est fortement déconseillé, sauf en cas de situation grave ou mettant en danger la vie du patient, dans laquelle le bénéfice attendu est nettement supérieur au risque. Dans de tels cas, une surveillance particulièrement étroite de la fonction hépatique s’impose.
• -On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d’insuffisance rénale, l’exposition à l’itraconazole peut être réduite. Pour ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence.
• +On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d’insuffisance rénale, l’exposition à l’itraconazole peut être réduite. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence.
• -Chez certains patients immunodéprimés (p. ex. patients neutropéniques, sidaïques ou transplantés), la biodisponibilité orale des capsules d’itraconazole peut être diminuée.
• +Chez les patients immunodéprimés (p. ex. en cas de neutropénie, de SIDA ou après une transplantation d’organe), la biodisponibilité orale de l’itraconazole peut être diminuée. La réponse doit par conséquent être étroitement surveillée chez ces patients et un ajustement posologique peut être indiqué.
• -Chez les patients sidaïques qui ont été traités pour une mycose systémique comme sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose et présentent un risque de récidive, le médecin traitant envisagera la nécessité d’un traitement d’entretien.
• -Patients atteints d’infections fongiques systémiques menaçant directement le pronostic vital
• -En raison des propriétés pharmacocinétiques de l’itraconazole orale, Itracim n’est pas recommandé pour instaurer un traitement chez les patients atteints d’infections fongiques systémiques représentant un danger imminent pour le pronostic vital.
• +Chez les patients sidéens qui ont été traités pour une mycose systémique comme sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose et présentent un risque de récidive, la nécessité d’un traitement d’entretien doit être envisagée.
• +Patients atteints de mycoses systémiques mettant leur vie en danger immédiat
• +En raison des propriétés pharmacocinétiques de l’itraconazole oral, celui-ci n’est pas recommandé pour débuter un traitement chez les patients atteints de mycoses systémiques mettant leur vie en danger immédiat.
• -Le traitement sera interrompu si l’apparition d’une neuropathie est imputable à Itracim.
• +En cas d’apparition d’une neuropathie imputable à Itracim, le traitement doit être interrompu.
• -Des cas de perte auditive passagère ou permanente ont été rapportés sous itraconazole. Un grand nombre de ces patients ont reçu un traitement concomitant de quinidine, dont l’association à l’itraconazole est contre-indiquée. La perte auditive disparaît en général à l’arrêt du traitement, mais peut toutefois persister chez certains patients.
• +Des cas de perte auditive passagère ou permanente ont été rapportés sous itraconazole. Plusieurs de ces patients ont reçu un traitement concomitant par la quinidine, dont l’association à l’itraconazole est contre-indiquée. La perte auditive disparaît en général à l’arrêt du traitement, mais peut toutefois persister chez certains patients.
• -Chez les patients atteints de mucoviscidose, la variabilité est augmentée après administration orale et les taux thérapeutiques de principe actif ne sont pas atteints dans tous les cas. Cela est surtout vrai pour les enfants et les adolescents. Les capsules d’Itracim ne sont donc pas appropriées pour le traitement des adolescents atteints de mucoviscidose âgés de moins de 16 ans. Chez l’adulte, le passage à un autre traitement antimycosique doit être envisagé si le patient ne répond pas aux capsules d’Itracim.
• -Interactions potentielles (voir «Interactions»)
• -L’administration simultanée d’itraconazole et de certains médicaments peut modifier l’efficacité de l’itraconazole et/ou du médicament co-administré et/ou entraîner des effets indésirables potentiellement mortels voire des décès soudains. Les médicaments qui sont contre-indiqués en association avec l’itraconazole ou dont l’utilisation n’est pas recommandée ou doit être prudente, sont énumérés dans les rubriques «Contre-indications» et «Interactions».
• +Chez les patients atteints de mucoviscidose, la variabilité de l’exposition à l’itraconazole est augmentée après administration orale et les taux thérapeutiques de principe actif ne sont pas atteints dans tous les cas. Cela est surtout vrai pour les enfants et les adolescents. Itracim Capsules n’est donc pas approprié pour le traitement des adolescents atteints de mucoviscidose âgés de moins de 16 ans. Chez l’adulte, le passage à un autre traitement antimycosique doit être envisagé si le patient ne répond pas à Itracim Capsules.
• -Une acidité gastrique insuffisante rend difficile l’absorption d’itraconazole à partir des capsules d’Itracim.
• -L’absorption de l’itraconazole est également diminuée par des médicaments qui réduisent la production d’acide gastrique, tels qu’antiacides, antagonistes H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»). La prudence est par conséquent de rigueur lors de la prise concomitante de tels médicaments et de capsules d’itraconazole. De plus, dans ce cas, les capsules Itracim doivent être prises avec une boisson acide (si possible ayant un pH <3,0).
• -Pendant la co-médication, de même que chez les patients présentant une achlorhydrie d’origine différente, l’évolution doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Si des signes indiquent un manque d’efficacité, il faut choisir un autre traitement antifongique.
• -Association avec des corticoïdes à inhaler
• -L’association d’itraconazole et de stéroïdes à inhaler comme p. ex. la fluticasone ou le budésonide, peut conduire à une suppression de la corticosurrénale ou à l’apparition d’un syndrome de Cushing, principalement lorsque des stéroïdes oraux comme p. ex. la prednisone sont administrés concomitamment. Une surveillance clinique des patients s’impose en conséquence et un ajustement posologique des stéroïdes peut s’avérer nécessaire.
• +L’absorption de l’itraconazole contenu dans Itracim est diminuée en cas de réduction de la production d’acide gastrique (achlorhydrie) (voir «Pharmacocinétique»).
• +L’absorption de l’itraconazole est également diminuée par des médicaments qui réduisent la production d’acide gastrique, tels qu’antiacides, antagonistes H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»). La prudence est par conséquent de rigueur lors de la prise concomitante de tels médicaments et de capsules d’itraconazole. De plus, en cas d’achlorhydrie ou de co-médication avec des médicaments diminuant l’acidité gastrique, Itracim Capsules doit être pris avec une boisson acide (si possible ayant un pH < 3,0).
• +Chez les patients présentant une achlorhydrie ainsi que pendant ce type de co-médication, l’évolution doit faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite et en cas de signes en faveur d’un manque d’efficacité, il convient de choisir un autre traitement antifongique.
• +Interactions potentielles (voir «Interactions»)
• +L’administration simultanée d’itraconazole et de certains médicaments peut modifier l’efficacité de l’itraconazole et/ou du médicament co-administré et/ou entraîner des effets indésirables potentiellement mortels, voire des morts subites. Les médicaments qui sont contre-indiqués en association avec l’itraconazole ou dont l’utilisation n’est pas recommandée ou doit être réalisée avec prudence sont énumérés dans les rubriques «Contre-indications» et «Interactions».
• +Association avec des corticoïdes inhalés
• +L’association d’itraconazole et de stéroïdes inhalés, comme la fluticasone ou le budésonide, peut conduire à une suppression de la corticosurrénale ou à l’apparition d’un syndrome de Cushing, principalement lorsque des stéroïdes oraux comme la prednisone sont administrés en même temps. Une surveillance clinique des patients s’impose en conséquence et un ajustement posologique des stéroïdes peut le cas échéant s’avérer nécessaire.
• -Les informations disponibles sur les réactions croisées entre l’itraconazole et d’autres antifongiques azolés sont limitées. En conséquence, Itracim sera prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres agents azolés.
• +On ne dispose que d’informations limitées relatives à d’éventuelles réactions croisées entre l’itraconazole et d’autres antifongiques azolés. Par conséquent, la prescription d’Itracim à des patients présentant une hypersensibilité vis-à-vis d’autres dérivés azolés requiert une prudence particulière.
• -En cas de candidose systémique, si l’on suspecte la présence de souches de Candida résistantes au fluconazole, il ne peut être présumé que celles-ci sont sensibles à l’itraconazole, d’où la nécessité de tester leur sensibilité avant le début du traitement par l’itraconazole.
• +En cas de candidose systémique, si l’on suspecte la présence de souches de Candida résistantes au fluconazole, il ne peut être présumé que celles-ci sont sensibles aÌ€ l’itraconazole, d’où la nécessité de tester leur sensibilité avant le début du traitement par l’itraconazole.
• -Etant donné qu’on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l’emploi d’Itracim chez les enfants et les adolescents, l’emploi d’Itracim n’est pas recommandé chez ces patients, sauf si le bénéfice escompté du traitement dépasse les risques possibles.
• +Étant donné que l’on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l’emploi d’Itracim chez les enfants et les adolescents, l’emploi d’Itracim n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge, sauf si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles.
• -Étant donné qu’on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l’emploi d’Itracim chez les personnes âgées, l’emploi des capsules Itracim chez ces patients n’est recommandé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles. Lors de la décision thérapeutique et du choix de la posologie, il faut tenir compte de l’éventualité d’une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque augmentant avec l’âge ainsi que des co-médications éventuelles.
• -Il est déconseillé d'interchanger Itracim et un Itraconazle solution buvable, car pour la même dose, l'exposition au médicament est plus importante après administration de la solution buvable qu'après administration des capsules.
• +Étant donné que l’on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l’emploi d’Itracim chez les personnes âgées, l’emploi d’Itracim Capsules chez ces patients n’est recommandé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles. Lors de la décision thérapeutique et du choix de la posologie, il faut tenir compte de l’éventualité d’une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque augmentant avec l’âge et tenir compte d’éventuelles co-médications.
• +Interchangeabilité
• +Il est déconseillé d’interchanger Itracim et une solution buvable d’itraconazole, car pour la même dose, l’exposition au médicament est plus importante après administration de la solution buvable qu’après administration des capsules.
• -L’itraconazole est métabolisé principalement par le CYP3A4. D’autres substances également métabolisées par le CYP3A4 ou modifiant l’activité de celui-ci (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques) peuvent influencer la pharmacocinétique de l’itraconazole. De la même manière, l’itraconazole peut modifier la pharmacocinétique d’autres substances métabolisées par le CYP3A4. L’itraconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Lors de la co-administration de médicaments, il est recommandé de s’informer des voies métaboliques et des éventuels ajustements posologiques nécessaires dans les informations professionnelles correspondantes. Ceci s'applique en particulier aux patients utilisant de multiples comédications ainsi qu'à ceux présentant simultanément une altération de la fonction hépatique ou rénale.
• -Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l’itraconazole
• -Il faut tenir compte du fait que dans le cas de certains médicaments susceptibles de compromettre la pharmacocinétique de l’itraconazole, leur pharmacocinétique peut elle aussi être influencée par l’administration concomitante d’itraconazole. Par conséquent, voir aussi «Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être augmentées par l’itraconazole».
• -Dans des études cliniques d’interaction, l’administration concomitante d’itraconazole et de puissants inducteurs du CYP3A4 a entraîné une réduction de 60-90% de la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxyitraconazole, de sorte que l’efficacité peut être fortement réduite. C’est pourquoi l’administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 et de l’itraconazole n’est pas conseillée. Si une administration concomitante est inévitable, l’évolution clinique doit faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite pendant la co-médication et il convient de choisir un autre traitement antifongique en cas de signes suggérant un manque d’efficacité. Si un inducteur potentiel du CYP3A4 a été administré au cours des 2 dernières semaines, il est recommandé d’utiliser un autre antifongique qui n’est pas métabolisé par le CYP3A4.
• -Exemples de telles substances:
• -×Substances antibactériennes: isoniazide, rifabutine, rifampicine.
• -×Anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
• -×Substances antivirales: éfavirenz, névirapine.
• -×Autres: préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
• -Une réduction de la concentration plasmatique de l’itraconazole est également possible par influence de l’absorption, c.-à-d. par des médicaments qui diminuent l’acidité gastrique, tels que des médicaments neutralisant l’acidité (p.ex. hydroxyde d’aluminium) ou des inhibiteurs de la sécrétion d’acide (comme les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons). La prudence est par conséquent de rigueur lors de l’administration concomitante de tels médicaments et de capsules d’itraconazole (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans le cadre d’une étude clinique, la pharmacocinétique d’une dose unique de 200 mg d’itraconazole sous forme de capsules Itracim, administrée à jeun a été comparée chez des patients non traités et des patients ayant été préalablement traités par la ranitidine, un antagoniste H2. Quand les patients traités par la ranitidine ont pris Itracim avec une boisson à base de cola, l’absorption était comparable à celle observée chez les patients n’ayant pas pris de médicaments réduisant l’acidité (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Médicaments susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de l’itraconazole
• -Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole. La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et des capsules Itracim. Les patients qui prennent de l’itraconazole en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes en faveur d’effets pharmacologiques renforcés ou prolongés de l’itraconazole; le cas échéant, il convient de réduire la dose d’itraconazole. Il faut éventuellement aussi déterminer les concentrations plasmatiques d’itraconazole.
• -Exemples de telles substances:
• -×Substances antibactériennes: clarithromycine, érythromycine, ciprofloxacine.
• -×Substances antivirales: indinavir, ritonavir, telaprevir.
• -Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être augmentées par l’itraconazole
• -L’itraconazole et l’hydroxyitraconazole, son principal métabolite, peuvent inhiber le métabolisme de médicaments co-administrés métabolisés par le CYP3A4, ainsi que le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments concernés et/ou de leurs métabolites actifs. Ces concentrations plasmatiques accrues peuvent renforcer ou prolonger les effets thérapeutiques de ces médicaments ainsi que leurs effets indésirables. Pour plus de détails concernant les différents principes actifs, consulter le tableau ci-dessous. L’administration concomitante d’itraconazole et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 connus pour allonger l’intervalle QT peut être contre-indiquée, car de telles associations peuvent entraîner des tachyarythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointe.
• -Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, les concentrations plasmatiques d’itraconazole baissent en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable. Par conséquent, les taux plasmatiques des substrats de CYP3A4 administrés concomitamment diminuent également progressivement. Lors de l’administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite (comme p. ex. la ciclosporine), les taux plasmatiques de ces substances doivent être par conséquent surveillés après l’arrêt de l’itraconazole; le cas échéant, la dose doit être adaptée.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L’itraconazole est un puissant inhibiteur de l’enzyme hépatique CYP3A4 et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), qui sont des transporteurs de médicament. L’itraconazole est par ailleurs un substrat du CYP3A4. En raison de ces propriétés, la substance active présente un potentiel d’interaction considérable et il n’est pas possible de nommer ici tous les partenaires d’interaction potentiels. Lors de l’administration concomitante d’autres médicaments, il est recommandé également de s’informer au sujet de leurs voies métaboliques et leurs interactions potentielles, ainsi que des risques éventuels qui en résultent et des éventuels ajustements posologiques nécessaires (ou autres mesures) dans les informations professionnelles correspondantes.
• +Ceci s’applique en particulier aux patients utilisant de multiples co-médications ainsi qu’à ceux présentant simultanément une altération de la fonction hépatique ou rénale.
• +Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’itraconazole
• +Le métabolisme de l’itraconazole peut être influencé par la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4, ainsi que de médicaments également métabolisés par le CYP3A4. Par conséquent, l’efficacité peut être réduite ou le risque d’effets indésirables augmenté.
• +Il faut tenir compte du fait que dans le cas de certains médicaments susceptibles d’influencer la pharmacocinétique de l’itraconazole, leur pharmacocinétique peut elle aussi être influencée par l’administration concomitante d’itraconazole. Par conséquent, voir aussi «Influence de l’itraconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments».
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Mécanisme d’interaction: accélération du métabolisme de l’itraconazole. Une induction enzymatique peut se poursuivre jusqu’à 4 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
• +Effets cliniques: dans des études cliniques d’interaction, l’administration concomitante d’itraconazole et de puissants inducteurs du CYP3A4 a entraîné une réduction pouvant atteindre 90 % de la biodisponibilité de l’itraconazole et de son métabolite actif, l’hydroxyitraconazole, de sorte que l’efficacité peut être fortement réduite.
• +Mesures nécessaires: l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et de l’itraconazole à partir de 2 semaines avant et pendant le traitement par l’itraconazole n’est pas recommandée. Si une administration concomitante est inévitable, l’évolution clinique doit faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite pendant la co-médication et il convient de choisir un autre traitement antifongique en cas de signes indiquant un manque d’efficacité. Si un inducteur potentiel du CYP3A4 a été administré au cours des 2 dernières semaines, il est recommandé d’utiliser un autre antifongique qui n’est pas métabolisé par le CYP3A4.
• +Exemples de telles substances dont l’administration concomitante avec l’itraconazole n’est pas recommandée: carbamazépine, éfavirenz, isoniazide, lumacaftor / ivacaftor, névirapine, phénobarbital (et aussi éventuellement d’autres barbituriques), phénytoïne, rifabutine et rifampicine, ainsi que des préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
• +Mécanisme d’interaction: inhibition du métabolisme de l’itraconazole.
• +Effets cliniques: la biodisponibilité de l’itraconazole et de son principal métabolite actif peut être augmentée.
• +Mesures nécessaires: la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4. Les patients chez lesquels Itracim est utilisé en association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes indiquant des effets pharmacologiques renforcés ou prolongés de l’itraconazole; le cas échéant, il convient de réduire la dose d’itraconazole. Il faut éventuellement aussi déterminer les concentrations plasmatiques d’itraconazole.
• +Exemples de telles substances actives qui ne doivent être utilisées qu’avec prudence en co-médication avec l’itraconazole:
• +‒inhibiteurs puissants du CYP3A4: clarithromycine, cobicistat, ritonavir, darunavir (potentialisé), elvitégravir, idélalisib
• +‒inhibiteurs modérés du CYP3A4: érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, vérapamil
• +Influence sur l’absorption de l’itraconazole
• +Mécanisme d’interaction: réduction de l’absorption de l’itraconazole en cas de réduction de l’acidité gastrique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Effets cliniques: l’absorption de l’itraconazole peut être réduite par des médicaments diminuant l’acidité gastrique, comme les médicaments neutralisant l’acidité gastrique ou les inhibiteurs de la sécrétion d’acide.
• +Mesures nécessaires: les médicaments diminuant l’acidité gastrique doivent être utilisés avec prudence en co-médication avec Itracim Capsules. Si nécessaire, elles doivent être prises avec une boisson acide (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Exemples: hydroxyde d’aluminium et autres antiacides, ranitidine et autres antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Influence de l’itraconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +Substrats du CYP3A4, de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
• +L’itraconazole et son métabolite principal, l’hydroxyitraconazole, sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’itraconazole est par ailleurs un inhibiteur des transporteurs de médicaments que sont la P-gp et la BCRP. Le métabolisme de médicaments métabolisés sous l’implication du CYP3A4 peut donc être considérablement retardé lors de l’administration concomitante avec l’itraconazole. Ainsi, les concentrations plasmatiques de ces substances actives peuvent être augmentées et leurs effets souhaités et indésirables peuvent être renforcés ou prolongés. Les conséquences qui en résultent dépendent de la substance active concernée et de sa marge thérapeutique. L’inhibition des transporteurs susmentionnés peut également entraîner une augmentation correspondante des concentrations plasmatiques.
• +En particulier, lorsqu’ils sont utilisés en association avec l’itraconazole, les substrats du CYP3A4 ou de la P-gp et/ou de la BCRP, qui ont le potentiel de prolonger la durée de l’intervalle QT, présentent le risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointe. L’utilisation concomitante d’itraconazole avec de tels médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
• +Il convient également de noter que dans le cas de médicaments pour lesquels la substance active, présente sous forme de promédicament, est activée au moyen d’une implication déterminante du CYP3A4, l’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique comme l’itraconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la substance active et par conséquent une efficacité réduite. (Ceci s’applique p. ex. à la carbamazépine.)
• +Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, les concentrations plasmatiques d’itraconazole baissent en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 co-administrés diminuent progressivement. Lors de l’administration concomitante de substances avec une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), il convient par conséquent de surveiller leurs concentrations plasmatiques, également après l’arrêt de l’itraconazole, et, si nécessaire, d’ajuster la dose.
• -Dans le tableau ci-dessous, les médicaments dont la co-administration avec l’itraconazole est susceptible d’entraîner une augmentation de leurs concentrations plasmatiques sont classés comme «contre-indiqués», «non recommandés» (c.-à-d. que la co-administration est généralement déconseillée, sauf dans des cas engageant le pronostic vital du patient où le bénéfice est nettement supérieur aux risques potentiels) et «à utiliser avec prudence». Cette dernière catégorie comprend des substances dont l’administration concomitante nécessite une surveillance particulièrement étroite du patient concernant les effets souhaités et indésirables, ainsi que, le cas échéant, la détermination des concentrations plasmatiques. Dans certains cas, un ajustement posologique du partenaire d’interaction peut être nécessaire (à cet effet, consulter l’information professionnelle du médicament concerné). Pour les médicaments des catégories «contre-indiqués» et «non recommandés», il convient de signaler que non seulement la co-administration avec l’itraconazole n’est pas autorisée, mais que le cas échéant, la substance concernée ne doit pas non plus être administrée jusqu’à deux semaines après l’arrêt d’un traitement par l’itraconazole.
• -Exemples de médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées par l’itraconazole, répertoriés par classes de médicaments et avec des recommandations relatives à l’administration concomitante avec l’itraconazole:
• -Classe de médicaments Contre-indiqués Non recommandés À utiliser avec prudence
• -Analgésiques Fentanyl, méthadone Alfentanil, buprénorphine i.v. et oxycodone sublinguale, sufentanil
• -Antiarythmiques Dronédarone, quinidine Digoxine
• -Anti-infectieux (antibactérien et antiviral) Rifabutinea, siméprévir Maraviroc, indinavirb, ritonavirb, saquinavir
• -Anticoagulants et inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire Ticagrelor Rivaroxaban Apixaban, coumarine, dabigatran
• -Anticonvulsivants Carbamazépinea
• -Antidiabétiques répaglinide, saxagliptine
• -Antimigraineux Alcaloïdes de l’ergot de seigle, p.ex dihydroergotamine, ergométrine ergotamine, méthylergométrine élétriptan
• -Antinéoplasiques axitinib dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, sunitinib, trabectédine, irinotécan, lapatinib bortézomib, busulfan, docétaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabépilone, ponatinib, vinca-alcaloïdes
• -Psychotropes midazolam oral, sertindole, triazolam quétiapine alprazolam aripiprazole halopéridol, midazolam i.v., rispéridone réboxétine
• -Inhibiteurs des canaux calciques lercanidipine, nisoldipine félodipine Autres dérivés de la dihydropyridine, vérapamil
• -Médicaments cardiovasculaires, autres ivabradine, ranolazine, sildénafil, pour le traitement de l'hypertension pulmonaire aliskirène, tadalafil, pour le traitement de l'hypertension pulmonaire bosentan, riociguat, nadolol
• -Antiémétiques aprépitant,
• -Immunosuppresseurs èvérolimus sirolimus, temsirolimus ciclosporine, dexaméthasone, méthylprednisolone, tacrolimus
• -Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase lovastatine, simvastatine atorvastatine
• -Médicaments pour les voies respiratoires salmétérol budésonide, ciclésonide, fluticasone
• -Médicaments urologiques darifenacin, vardénafil tamsulosine fésotérodine, oxybutynin, sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile,, solifénacine, tadalafil, toltérodine
• -autres éplérénone, mizolastine conivaptan, Tolvaptan alitrétinoïne (formule orale), bilastine, cinacalcet
• +Le tableau figurant ci-dessous présente des exemples de médicaments dont le métabolisme peut être influencé par l’itraconazole. Les recommandations sont définies comme suit (sauf indication contraire explicite):
• +•«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP ayant des effets indésirables potentiellement graves et éventuellement irréversibles (tels que torsades de pointe, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être administré en association avec l’itraconazole (voir «Contre-indications»).
• +•«non recommandé»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP pour lesquels des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées sont associées à un risque significativement accru d’effets indésirables cliniquement significatifs ou pour lesquels une efficacité réduite représente un risque significatif pour le patient. L’utilisation du médicament pendant le traitement par l’itraconazole ou durant les deux premières semaines suivant son arrêt doit être évitée à moins que les avantages ne l’emportent sur les risques potentiellement augmentés. Si l’administration concomitante est inévitable en raison de l’absence d’alternatives ou d’une intolérance aux substances actives alternatives, le patient doit faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite et, si nécessaire, la posologie du médicament administré simultanément doit être ajustée. Pour les substances actives pour lesquelles des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques.
• +•«à utiliser avec prudence»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP pour lesquels des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées peuvent présenter un risque cliniquement significatif. Si le médicament est utilisé en co-médication avec l’itraconazole, une surveillance étroite est recommandée. Pour les substances actives pour lesquelles des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Si nécessaire, la posologie du médicament administré simultanément doit être ajustée.
• +La liste n’étant pas exhaustive, il convient, en cas d’administration concomitante d’autres médicaments, de consulter également les informations professionnelles de ces médicaments administrés simultanément.
• +Il faut s’attendre à des changements comparables de l’exposition pour d’autres substances actives non mentionnées qui sont également métabolisées avec une participation significative du CYP3A4 ou dont la pharmacocinétique implique les transporteurs P-gp et/ou BCRP.
• +Contre-indiqué Quinidine, dronédarone, alcaloïdes de l’ergot de seigle (tels que dihydroergotamine et méthylergométrine), félodipine, ivabradine, lercanidipine, méthadone, midazolam oral, quétiapine, ranolazine, sertindole, simvastatine, ticagrélor, triazolam, ainsi que sildénafil et vardénafil durant le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
• +Non recommandé De nombreux agents antinéoplasiques (tels que dasatinib, docétaxel, ibrutinib, nilotinib, trabectédine, trastuzumab, vinca-alcaloïdes) certains immunosuppresseurs (évérolimus, sirolimus), apixaban, coumarine, fentanyl, riociguat, rivaroxaban, salmétérol, siméprévir, ainsi que tadalafil durant le traitement de l’HTAP et vardénafil durant le traitement de la dysfonction érectile
• +À utiliser avec prudence Divers immunosuppresseurs (p. ex. ciclosporine, tacrolimus), certains glucocorticoïdes tels que méthylprednisolone, stéroïdes inhalés tels que budésonide ou fluticasone, de nombreux agents antiviraux, certains agents antinéoplasiques (p. ex. inhibiteurs de la tyrosine kinase, tels que géfitinib, imatinib ou ponatinib), alfentanil, aprépitant, aripiprazole, atorvastatine, bosentan, dabigatran, digoxine, halopéridol, lopéramide, répaglinide, venlafaxine, zopiclone
• -a voir aussi «Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l’itraconazole»
• -b voir aussi «Médicaments susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de l’itraconazole»
• -Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être diminuées par l’itraconazole
• -Dans une étude publiée, l’administration concomitante d’itraconazole et de l’AINS méloxicam a entraîné une réduction de l’exposition au méloxicam (ASC) et de la concentration plasmatique maximale d’env. 37% et 64%. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu.
• -Effet sur la liaison aux protéines plasmatiques
• -In vitro, l’itraconazole n’a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: imipramine, propranolol, diazépam, cimétidine, indométacine, tolbutamide, sulfaméthazine.
• +Lorsque des combinaisons antivirales (VIH ou VHC) sont utilisées simultanément, il faut noter que l’effet net de l’interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des substances actives contenues (substrats, inducteurs et inhibiteurs enzymatiques).
• +Dans le cas particulier des médicaments urologiques (p. ex. fésotérodine, solifénacine), le type de recommandation dépend de la présence simultanée éventuelle d’une insuffisance hépatique ou rénale. Pour ces médicaments, il est donc impératif de consulter leurs informations professionnelles.
• +Pour les médicaments pour lesquels des études d’interaction spécifiques avec l’itraconazole sont disponibles, les résultats sont présentés en détail ci-dessous.
• +Sauf indication contraire, il s’agit à chaque fois des rapports de la moyenne géométrique ou arithmétique avec un intervalle de confiance à 90 % (IC; dans certains cas, IC à 95 %). Lorsqu’une seule valeur est donnée au lieu d’un IC complet, il s’agit de l’écart-type ou de la limite supérieure de l’IC. Lorsqu’aucun intervalle de confiance n’est disponible pour le rapport, l’intervalle de valeurs observées est indiqué dans la mesure du possible.
• +Lorsque les rapports de la moyenne géométrique ne sont pas disponibles, les flèches pour les changements prévus sont basées sur les autres informations disponibles. Le rapport a été classé comme suit:
• +↑: rapport < 2; ↑↑: 2≤ rapport < 5; ↑↑↑: rapport ≥5; ↓: rapport > 0,6; ↓↓: 0,2 < rapport ≤0,6; ↓↓↓: rapport ≤0,2; ↔: pas de modification importante
• +Médicament administré simultanément Schéma de traitement Paramètre Rapport Test/Référence (IC à 90 % ou à 95 %) Recommandation
• +Aliskirène Itraconazole p.o. 100 mg 2×/jour ou placebo (jours 1-5) + aliskirène p.o. dose unique de 150 mg (jour 3) Aliskirène Cmax: ↑↑↑ 5,81 (3,09–10,92)b AUC: ↑↑↑ 6,54 (4,36–9,81) Non recommandé
• +Alprazolam Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-6) + alprazolam p.o. dose unique de 0,8 mg (jour 4) Alprazolam Cmax: ↔ 1,29 AUC: ↑↑ 2,80 (1,60–4,50) À utiliser avec prudence
• +Aripiprazole Aripiprazole p.o. dose unique de 3 mg; itraconazole p.o. 100 mg 1×/jour (durant 21 jours) + aripiprazole p.o. dose unique de 3 mg (7 jours après le début de l’administration d’itraconazole) Aripiprazole Cmax: ↑ 1,19 (0,19)a AUC: ↑ 1,48 (0,27)a À utiliser avec prudence
• +Atorvastatine Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + atorvastatine p.o. dose unique de 40 mg (jour 4) Acide atorvastatinique Cmax: ↔ 1,20 AUC: ↑↑ 3,3 À utiliser avec prudence
• +Budésonide Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + budésonide p.i. dose unique de 1 mg (jour 5) Budésonide Cmax: ↑ 1,65 (0,71–3,00)b AUC: ↑↑ 4,21 (1,75–9,80)b À utiliser avec prudence
• +Quinidine Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + quinidine p.o. dose unique de 100 mg (jour 4) Quinidine Cmax: ↑ 1,59 AUC: ↑↑ 2,42 Contre-indiqué
• +Quinine Quinine p.o. dose unique de 300 mg; itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-4) + quinine p.o. dose unique de 300 mg (jour 4) Quinine Cmax: ↔ 1,17 AUC: ↑ 1,96 À utiliser avec prudence
• +Ciprofloxacine Ciprofloxacine p.o. 500 mg 2×/jour durant 7 jours; itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 7 jours; ciprofloxacine p.o. 500 mg 2×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 7 jours Ciprofloxacine Cmax: ↔ 0,94 AUC: ↔ 1,08 Itraconazole Cmax: ↑ 1,53 AUC: ↑ 1,82 À utiliser avec prudence
• +Clarithromycine Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-14); clarithromycine p.o. 500 mg 2×/jour (jours 24-57) + itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 35-48) Itraconazole Cmax: ↑ 1,90 AUC: ↑ 1,92 À utiliser avec prudence
• +Cobimétinib Cobimétinib p.o. 10 mg dose unique seule et avec itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 14 jours Cobimétinib Cmax: ↑↑ 3,17 (2,68–3,74) AUC: ↑↑↑ 6,72 (5,64–8,02) Non recommandé
• +Digoxine Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + digoxine p.o. dose unique de 0,5 mg (jour 3) Digoxine Cmax: ↑ 1,34 AUC: ↑ 1,68 À utiliser avec prudence
• +Dexaméthasone Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + dexaméthasone p.o. dose unique de 4,5 mg (jour 4) Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + dexaméthasone i.v. dose unique de 5 mg (jour 4) Dexaméthasone Cmax: ↑ 1,69 (1,15–2,35)b AUC: ↑↑ 3,73 (2,88–4,97)b Dexaméthasone Cmax: ↔ 1,07 (0,80–1,33)b AUC: ↑↑ 3,28 (2,56–4,39)b À utiliser avec prudence
• +Dompéridone Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + dompéridone p.o. dose unique de 20 mg (jour 5) Dompéridone Cmax: ↑↑ 2,70 (2,28–3,22) AUC: ↑↑ 3,17 (2,55–3,94) Contre-indiqué
• +Éfavirenz Éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour durant 14 jours (jour 14); éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 14 jours (jour 28) Éfavirenz Cmax: ↔ 0,940 (0,885–0,999) AUC: ↔ 0,979 (0,940–1,019) Non recommandé
• + Itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 14 jours (jour 14); itraconazole 200 mg 2×/jour + éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour durant 14 jours (jour 28) Itraconazole Cmax: ↓ 0,627 (0,491–0,801) AUC: ↓ 0,611 (0,473–0,790) Hydroxyitraconazole Cmax: ↓ 0,646 (0,476–0,876) AUC: ↓ 0,626 (0,455–0,860)
• +Félodipine Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + félodipine p.o. dose unique de 5 mg (jour 4) Félodipine Cmax: ↑↑↑ 7,75 AUC: ↑↑↑ 6,34 Contre-indiqué
• +Fluticasone Fluticasone p.i. 1 mg 2×/jour durant 14 jours seule (groupe A) ou avec itraconazole (groupe B); au début de l’étude, les patients du groupe B avaient déjà reçu des capsules d’itraconazole de 100 mg 2×/jour à des doses adaptées aux niveaux cibles de taux résiduel de 1’000 ng/ml d’hydroxyitraconazole. Fluticasone Crésiduelle: ↑↑ 2,57 À utiliser avec prudence
• +Géfitinib Géfitinib p.o. dose unique de 250 mg; itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-12) + géfitinib p.o. dose unique de 250 mg (jour 4) Géfitinib p.o. dose unique de 500 mg; itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-12) + géfitinib p.o. dose unique de 500 mg (jour 4) Géfitinib Cmax: ↑ 1,51 AUC: ↑ 1,78 (1,97)c Géfitinib Cmax: ↑ 1,32 AUC: ↑ 1,61 (1,83)c À utiliser avec prudence
• +Lumacaftor/ Ivacaftor Lumacaftor/ivacaftor p.o. 200/250 mg 2×/jour durant 15 jours; lumacaftor/ivacaftor p.o. 200/250 mg 2×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours Lumacaftor Cmax: ↔ 0,9856 (0,9222–1,053) AUC: ↔ 0,9645 (0,9090–1,023) Ivacaftor Cmax: ↑↑ 3,643 (3,185–4,166) AUC: ↑↑ 4,295 (3,784–4,875) Non recommandé
• +Midazolam Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-6) + midazolam p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 1 et jour 6) Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + midazolam p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 4) Midazolam Cmax: ↑↑ 2,50 AUC: ↑↑↑ 6,60 Midazolam Cmax: ↑↑ 3,40 AUC: ↑↑↑ 10,80 Midazolam oral: contre-indiqué Midazolam i.v.: à utiliser avec prudence
• +Méthylprednisolone Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + méthylprednisolone dose unique de 16 mg (jour 4) Méthylprednisolone Cmax: ↑ 1,92 (1,61–2,24) AUC: ↑↑ 3,90 (3,19–4,61) À utiliser avec prudence
• +Névirapine Névirapine p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours; itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours; névirapine p.o. 200 mg 1×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours Itraconazole Cmax: ↓ 0,62 AUC: ↓↓ 0,38 Névirapine Cmax: ↔ 1,05 (1,04–1,06) AUC: ↔ 1,05 (1,03–1,07) Non recommandé
• +Olaparib Olaparib p.o. dose unique de 100 mg (jour 1); itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 5-11) + olaparib p.o. dose unique de 100 mg (jour 9) Olaparib Cmax: ↑ 1,40 (1,30–2,10) AUC: ↑↑ 2,70 (2,40–2,90) Non recommandé
• +Oxybutynine Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + oxybutynine p.o. dose unique de 5 mg (jour 4) Oxybutynine Cmax: ↑ 1,89 AUC: ↑ 1,85 Ndéséthyloxybutynine Cmax: ↔ 1,04 AUC: ↔ 1,09 À utiliser avec prudence
• +Oxycodone Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + oxycodone p.o. dose unique de 10 mg/kg (jour 4) Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + oxycodone i.v. dose unique de 0,1 mg/kg (jour 4) Oxycodone Cmax: ↑ 1,45 (1,17–1,85)b AUC: ↑↑ 2,44 (1,51–3,38)b Oxycodone AUC: ↑ 1,51 (1,16–1,82)b À utiliser avec prudence
• +Phénytoïne Itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 1); Phénytoïne p.o. 300 mg 1×/jour (jours 8-25) + itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 22) Phénytoïne p.o. dose unique de 300 mg (jour 1) Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 8-25) + phénytoïne p.o. dose unique de 300 mg (jour 22) Itraconazole Cmax: ↓↓↓ 0,172 AUC: ↓↓↓ 0,0699 Hydroxyitraconazole Cmax: ↓↓↓ 0,155 AUC: ↓↓↓ 0,0506 Phénytoïne Cmax: ↔ 1,00 AUC: ↔ 1,10 Non recommandé
• +Répaglinide Itraconazole p.o. 100 mg 2×/jour ou placebo (jours 1-3) + répaglinide p.o. dose unique de 0,25 mg Répaglinide Cmax: ↑ 1,47 (0,96–3,53)b AUC: ↑ 1,41 (1,05–1,93)b À utiliser avec prudence
• +Rifabutine Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 14 jours; rifabutine p.o. 300 mg 1×/jour durant 10 jours puis itraconazole et rifabutine durant 14 jours Itraconazole Cmax: ↓↓ 0,29 AUC: ↓↓ 0,26 Non recommandé
• +Rifampicine Itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 1); rifampicine 600 mg 1×/jour (jours 2-15) + itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 15) Itraconazole Concentration: ↓↓↓ typiquement inférieure à la limite de détection durant le traitement combiné AUC: ↓↓↓ 0,12 Non recommandé
• +Rispéridone Rispéridone p.o. 2 à 8 mg/jour seule (prétraitement pendant > 2 mois) et avec itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours Rispéridone Cmin à dose normalisée: ↑ 1,82 9-hydroxy-rispéridone Cmin à dose normalisée: ↑ 1,79 À utiliser avec prudence
• +Simvastatine Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + simvastatine dose unique de 40 mg (jour 4) Simvastatine Cmax: ↑↑↑ 17 AUC: ↑↑↑ 19 Contre-indiqué
• +Triazolam Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + triazolam p.o. dose unique de 0,25 mg (jour 4) Triazolam Cmax: ↑↑ 3 AUC: ↑↑↑ 27 Contre-indiqué
• +Vandétanib Vandétanib p.o. dose unique de 300 mg (jour 1); itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-28) + vandétanib p.o. dose unique de 300 mg (jour 4) Vandétanib Cmax: ↔ 0,96 (0,83–1,11) AUC: ↑ 1,09 (1,01–1,18) À utiliser avec prudence
• +Zopiclone Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + zopiclone p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 4) Zopiclone Cmax: ↑ 1,3 AUC: ↑ 1,7 À utiliser avec prudence
• +
• +a Écart-type à la place de l’intervalle de confiance
• +b Étendue à la place de l’intervalle de confiance
• +c Valeur limite supérieure de l’intervalle de confiance
• +Interactions au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques
• +In vitro, l’itraconazole n’a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: cimétidine, diazépam, imipramine, indométacine, propranolol, sulfaméthazine, tolbutamide.
• -La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante d’itraconazole et de bloqueurs des canaux calciques à cause du risque accru d’insuffisance cardiaque. En plus des interactions pharmacodynamiques possibles dans lesquelles l’enzyme métabolisante CYP3A4 est impliquée, les antagonistes calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l’itraconazole.
• -Grossesse / Allaitement
• +La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante d’itraconazole et d’inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d’insuffisance cardiaque. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles dans lesquelles l’enzyme métabolisante CYP3A4 est impliquée, les inhibiteurs des canaux calciques peuvent présenter un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l’itraconazole.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe pas d’indice suggérant une influence primaire de la prise d’itraconazole sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Il n’existe pas d’indice en faveur de l’influence primaire de la prise d’itraconazole sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives fiables pendant le traitement par Itracim, de même que pendant un cycle menstruel complet après l’arrêt du traitement (soit de 5 à 7 semaines).
• +Les femmes en âge de procréer doivent se soumettre à une méthode de contraception efficace pendant la prise d’Itracim et pendant un cycle menstruel complet (soit 5 à 7 semaines) après la fin du traitement.
• -Itracim ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale et de nécessité absolue. Lors des études sur les animaux, l’itraconazole a traversé le placenta et a été tératogène et embryotoxique (voir «Données précliniques»). Les données recueillies chez l’humain concernant la prise de Itracim pendant la grossesse sont limitées. Des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Ces cas incluaient des malformations squelettiques, uro-génitales, cardiovasculaires et ophtalmologiques, tout comme des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien de cause à effet avec la prise de Itracim n’a pas pu être établi.
• +Itracim ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale, et de nécessité absolue.
• +Lors des études sur les animaux, l’itraconazole a traversé le placenta et a été tératogène et embryotoxique (voir «Données précliniques»).
• +Les données recueillies chez l’humain concernant la prise d’Itracim pendant la grossesse sont limitées. Des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Ces cas incluaient des malformations squelettiques, uro-génitales, cardiovasculaires et ophtalmologiques, tout comme des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien de cause à effet avec la prise d’Itracim n’a pas pu être établi.
• -L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel. Le bénéfice attendu d’un traitement par Itracim doit par conséquent être évalué par rapport aux risques éventuels de l’allaitement. Dans le doute, il ne faut pas allaiter lors de la prise d’Itracim.
• +L’itraconazole passe en très petites quantités dans le lait maternel. Le bénéfice attendu d’un traitement par Itracim doit par conséquent être évalué par rapport aux risques éventuels de l’allaitement. Dans le doute, il ne faut pas allaiter lors de la prise d’Itracim.
• -Aucune étude relative à l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a été effectuée. Des effets indésirables tels que des vertiges et des troubles visuels et auditifs ont été rapportés pendant le traitement par l’itraconazole. Ces effets indésirables peuvent altérer l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• +Aucune étude relative à l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a été effectuée. Des effets indésirables, comme des vertiges, des troubles visuels et auditifs, ont été rapportés pendant le traitement par l’itraconazole. Ces effets indésirables peuvent altérer l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• -Ci-dessous sont mentionnés les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques et au cours de la surveillance post-marketing lors du traitement par Itracim; ils sont classés par systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Le profil de sécurité, et en particulier la fréquence des différents effets indésirables, ont en partie varié en fonction de la forme galénique (c.-à-d. également en fonction de l’indication). C’est pourquoi après les effets indésirables observés lors de la prise des capsules figurent également les effets rapportés (seulement) avec d’autres formes galéniques.
• -Définition des catégories de fréquences: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1000, <1/100; rare: ≥1/10’000; très rare: <1/10’000.
• -Infections
• -Occasionnel: infections de voies respiratoires supérieures.
• +Les effets indésirables observés dans les études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sous traitement par Itracim sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Le profil de sécurité, mais en particulier la fréquence des différents effets indésirables, ont en partie varié en fonction de la forme galénique (c.-à-d. également en fonction de l’indication). C’est pourquoi après les effets indésirables observés lors de la prise des capsules figurent également les effets rapportés (seulement) avec d’autres formes galéniques.
• +Définition des catégories de fréquence: très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100, < 1/10; occasionnels ≥1/1000, < 1/100; rares ≥1/10’000, < 1/1000; très rares < 1/10’000.
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: infections de voies respiratoires supérieures.
• -Rare: leucopénie.
• +Rares: leucopénie.
• -Occasionnel: réactions d’hypersensibilité.
• -Rare: réactions anaphylactique, Å“dème angioneurotique, maladie sérique.
• +Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.
• +Rares: réactions anaphylactiques, Å“dème angioneurotique, maladie sérique.
• -Rare: hypertriglycéridémie.
• +Rares: hypertriglycéridémie.
• -Fréquent: céphalées.
• -Occasionnel: vertiges.
• -Rare: paresthésies, dysgueusie, hypoesthésies, tremblements.
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: vertiges.
• +Rares: paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, tremblements.
• -Rare: troubles visuels (y compris diplopie et vue trouble).
• +Rares: troubles visuels (y compris diplopie et vision floue).
• -Rare: acouphènes, perte auditive passagère ou permanente.
• -Affections cardiovasculaires
• -Rare: insuffisance cardiaque, allant jusqu’à la défaillance cardiaque dans des cas isolés.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Rare: dyspnée.
• +Rares: acouphènes, perte auditive passagère ou permanente.
• +Affections cardiaques
• +Rares: insuffisance cardiaque, allant jusqu’à une défaillance cardiaque dans des cas isolés.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rares: dyspnée.
• -Fréquent: nausées, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: dyspepsie, diarrhée, constipation, flatulences, vomissements.
• -Rare: pancréatite.
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: dyspepsie, diarrhée, constipation, flatulences, vomissements.
• +Rares: pancréatite.
• -Occasionnel: anomalies des paramètres fonctionnels hépatiques.
• -Rare: hyperbilirubinémie, toxicité hépatique grave (y compris des cas isolés de défaillance hépatique aiguë mortelle).
• +Occasionnels: anomalies de la fonction hépatique.
• +Rares: hyperbilirubinémie, toxicité hépatique grave (y compris défaillance hépatique aiguë mortelle).
• -Occasionnel: prurit, exenthème, urticaire.
• -Rare: alopécie, photosensibilité, dermatite exfoliative, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse généralisée, vasculite induite par un complexe immunitaire.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Rare: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
• +Occasionnels: prurit, exanthème, urticaire.
• +Rares: alopécie, photosensibilité, dermatite exfoliative, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë, vascularite à complexes immuns.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
• -Rare: pollakisurie.
• -Affections des organes de reproduction et des seins
• -Occasionnel: troubles menstruels.
• -Rare: dysfonction érectile.
• +Rares: pollakiurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: troubles menstruels.
• +Rares: troubles de la fonction érectile.
• -Rare: Å“dèmes.
• +Rares: Å“dèmes.
• -Affections cardiaques/vasculaires: tachycardie, hypertension, hypotension.
• +Affections cardiaques/Affections vasculaires: tachycardie, hypertension, hypotension.
• -Affections musculo-squelettiques: myalgie, arthralgie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgie, arthralgie.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration: épuisement, douleurs (p.ex. dans la région thoracique), pyrexie, frissons.
• -Enfants/adolescents
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration: épuisement, douleurs (p. ex. dans la région thoracique), pyrexie, frissons.
• +Enfants/Adolescents
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique et l’itraconazole n’est pas dialysable. En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être prises. Si nécessaire, du charbon activé peut être administré.
• -Propriétés / Effets
• -Code ATC: J02AC02
• -L’itraconazole est un antifongique de synthèse du groupe des triazoles qui exerce son activité sur les dermatophytes, les levures, Aspergillus spp. et différentes autres espèces de champignons pathogènes.
• -L’itraconazole n’agit pas sur les zygomycètes (p.ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), ni sur Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.
• -L’effet antifongique d’Itracim repose sur l’inhibition sélective de la biosynthèse de l’ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon, modifiant ainsi la perméabilité membranaire et entraînant la mort de la cellule fongique.
• -Activité in vitro de l’itraconazole contre des champignons pathogènes
• -La détermination de la CMI a été réalisée au moyen de la méthode de dilution. Un substrat nutritif Dixon a été utilisé comme milieu de culture pour Pityrosporum ovale et un bouillon d’infusion cÅ“ur/cerveau pour les autres champignons. Les cultures ont été incubées à 25° C (champignons), resp. à 37° C (levures) pendant 2 semaines. La concentration minimale d’inhibition (CMI90) correspond à la concentration à laquelle la croissance de ≥90% des souches testées a été inhibée de façon significative.
• -(L’impact de l’activité in vitro quant au succès thérapeutique escompté est très limité.)
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique et l’itraconazole n’est pas dialysable. En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être prises.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +J02AC02
• +Mécanisme d’action
• +L’itraconazole est un antifongique de synthèse du groupe des triazoles. Il est efficace contre les dermatophytes, les levures, Aspergillus spp. et différentes autres espèces de champignons pathogènes.
• +L’itraconazole n’agit pas sur les zygomycètes (p. ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), ni sur Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.
• +L’effet antifongique d’Itracim est dû à l’inhibition sélective de la biosynthèse de l’ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon, ce qui modifie la perméabilité membranaire et entraîne la mort de la cellule fongique.
• +Pharmacodynamique
• +Activité in vitro de l’itraconazole contre des champignons
• +La concentration minimale inhibitrice (CMI) a été déterminée par la méthode de dilution. Un substrat nutritif Dixon a été utilisé comme milieu de culture pour Pityrosporum ovale et un bouillon d’infusion cÅ“ur/cerveau pour les autres champignons. Les cultures ont été incubées à 25 °C (champignons) et 37 °C (levures) pendant 2 semaines. La CMI (CMI90) correspond à la concentration à laquelle la croissance de ≥90 % des souches testées a été inhibée significativement.
• +(L’impact de l’activité in vitro quant au succès thérapeutique escompté est très limité)
• -Très sensible: CMI 90 ≤1 µg/ml: ++Modérément sensible: CMI 90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +Non sensible: CMI 90 >10 µg/ml: o
• -Genre Espèce Nombre de souches CMI90 µg/ml Sensibilité
• -Dermatophytes
• -
• +Très sensible: CMI90 ≤ 1 µg/ml: ++.
• +Modérément sensible: CMI90 >1 µg/ml ≤ 10 µg/ml: +.
• +Résistant: CMI90 > 10 µg/ml: o.
• +Genre Nombre de souches CMI90 µg/ml Sensibilité
• -Microsporum spp 50 0,1 ++
• +Microsporum spp. 50 0,1 ++
• -Autres
• -Trichophyton spp. 36 0,1 ++
• -Levures
• -
• +Autres Trichophyton spp. 36 0,1 ++
• -Autres Candida spp.(17 espèces) 1592 1 ++
• -Cryptococcus neoformans 27 0,1 ++
• -Pityrosporum pachydermatis 18 0,01 ++
• -Pityrosporum ovale 22 0,1 ++
• -Champignons dimorphes
• -
• +Autres Candida spp. (17 espèces) 1592 1 ++
• +Malassezia furfur 22 0,1 ++
• -Chromoblastomycoses (1) 16 0,1 ++
• -Moisissures/Eumycètes
• -
• +Chromoblastomycoses (1) 16 0,1 ++
• -Autres
• -Aspergillus spp. 16 1 ++
• -Dematiaceae (2) 14 0,1 ++
• -Fusarium spp. 8 >100 o
• -
• +Autres Aspergillus spp. 16 1 ++
• +Dematiaceae (2) 14 0,1 ++
• -Mucor spp. 3 100 o
• -Rhizopus spp. 3 100 o
• -Scopulariopsis brevicaulis 14 >100 o
• +Scopulariopsis brevicaulis 14 > 100 o
• -Actinomycètes
• -Actinomadura spp. 2 100 o
• -Actinomyces israelii 2 >100 o
• -Nocardia spp. 3 >100 o
• -Divers spp. 10 >100 o
• -(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Aureobasidium pullulans, Alternaria alternata, Helminthosporium solani, Curvularia spp., Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
• -Développement d’une résistance
• -On a observé des souches d’aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole. La connaissance des mécanismes et de la formation de résistances aux azolés ainsi que de la multiplication des micro-organismes résistants comporte encore de nombreuses lacunes.
• -Une résistance aux agents azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Des mécanismes tels qu’une surexpression du gène ERG11 responsable de la synthèse de l’enzyme cible 14αdéméthylase ont été décrits. Des mutations ponctuelles du gène ERG11 induisant une diminution de l’affinité de l’enzyme cible et/ou une surexpression du gène transporteur, entraînent un efflux élevé. Une résistance croisée entre les azolés a été observée pour l’espèce candida. Une résistance à un fongicide de la classe des azolés n’implique cependant pas obligatoirement une résistance aux autres fongicides azolés. On a observé des souches d’Aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole.
• +(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis
• +Développement de résistances
• +On a observé des souches d’Aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole.
• +La connaissance des mécanismes et de la formation de résistances aux azolés ainsi que de la propagation des micro-organismes résistants comporte encore de nombreuses lacunes. Une résistance aux azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Des mécanismes tels qu’une surexpression du gène ERG11 codant pour l’enzyme cible 14αdéméthylase ont été décrits. Des mutations ponctuelles du gène ERG11 induisant une diminution de l’affinité de l’enzyme cible et/ou une surexpression du gène transporteur, entraînent un efflux élevé. Une résistance croisée entre les azolés a été observée pour l’espèce Candida spp. Une résistance à un fongicide de la classe des azolés n’implique cependant pas obligatoirement une résistance aux autres fongicides azolés. On a observé des souches d’Aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole.
• +Efficacité clinique
• +Non applicable.
• +
• -L’itraconazole est rapidement résorbé après administration des capsules Itracim. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 5 heures après la prise. La pharmacocinétique de l’itraconazole n’est pas linéaire.
• -La biodisponibilité absolue de l’itraconazole s’élève à environ 55%. La biodisponibilité est la plus grande lorsque les capsules sont prises immédiatement après un repas complet. La biodisponibilité absolue diminue de moitié en cas de prise à jeun.
• -Une accumulation a lieu dans le plasma après une prise multiple. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax (concentration plasmatique maximale) s’élevant à 0,5 µg/ml, 1,1 μg/ml resp. 2,0 μg après la prise orale de 100 mg 1× par jour, 200 mg 1× par jour, resp. 200 mg 2× par jour.
• -L’absorption des capsules d’itraconazole est diminuée chez les patients dont l’acidité gastrique est réduite, p.ex. les patients traités par des médicaments qui inhibent la sécrétion d’acide gastrique (p.ex. antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou les patients souffrant d’achlorhydrie suite à certaines maladies. Chez ces patients, l’absorption de l’itraconazole est améliorée à jeun, quand les capsules Itracim sont prises avec une boisson au pH <3,0 (p.ex. une boisson à base de cola non light).
• -Iracim et un itraconazole solution buvable ne sont pas bioéquivalents.
• -L'exposition à l'itraconazole est plus faible après administration des capsules qu'après administration de la même dose sous forme de solution buvable.
• +L’itraconazole est résorbé rapidement après la prise d’Itracim Capsules. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 5 heures après la prise. La pharmacocinétique de l’itraconazole n’est pas linéaire.
• +La biodisponibilité absolue de l’itraconazole est d’environ 55 %. La biodisponibilité orale en cas de prise des capsules est la plus grande immédiatement après un repas complet. La biodisponibilité absolue diminue de moitié en cas de prise à jeun.
• +Il se produit une accumulation dans le plasma après une prise multiple. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax (concentration plasmatique maximale) respectivement de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml et 2,0 µg/ml après prise orale de 100 mg une fois par jour, 200 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour.
• +L’absorption des capsules d’itraconazole est diminuée chez les patients dont l’acidité gastrique est réduite, p. ex. les patients traités par des médicaments qui inhibent la sécrétion d’acide gastrique (p. ex. antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou les patients souffrant d’achlorhydrie suite à certaines maladies. Chez ces patients, l’absorption de l’itraconazole est améliorée à jeun, quand Itracim Capsules est pris avec une boisson au pH < 3,0 (p. ex. une boisson à base de cola non light).
• +Itracim et les solutions buvables d’itraconazole buvable ne sont pas bioéquivalents.
• +L’exposition à l’itraconazole est plus faible après administration des capsules qu’après administration de la même dose sous forme de solution buvable.
• -Le volume de distribution moyen de l’itraconazole est de >700 l), ce qui indique une large distribution dans les tissus.
• +Le volume de distribution moyen de l’itraconazole est de > 700 l, ce qui montre sa distribution abondante dans les tissus.
• -Les concentrations dans le LCR sont nettement plus faibles (≤2 ng/ml) que dans le plasma. L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel.
• +Les concentrations dans le LCR sont nettement plus faibles (≤2 ng/ml) que dans le plasma.
• +L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel.
• -L’itraconazole est soumis à une métabolisation hépatique intensive conduisant la formation d’un grand nombre de métabolites. Des études in vitro ont montré que CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme en tant qu’enzyme principal.
• -Le métabolite principal est l’hydroxyitraconazole dont l’activité antifongique in vitro est comparable à celle de l’itraconazole. Les taux plasmatiques de l’hydroxy-métabolite sont environ deux fois supérieurs à ceux de l’itraconazole.
• -Elimination
• -L’itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d’environ 35% dans l’urine et à peu près 54% dans les selles. L’élimination rénale de l’itraconazole et de son métabolite actif hydroxyitraconazole représente moins de 1 % d’une dose intraveineuse. 3 à 18 % de la substance mère sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.
• -La clairance totale après l’administration i.v. est de 278 ml/min. La clairance diminue en cas de posologie plus élevée, étant donné que la métabolisation de l’itraconazole dans le foie est limitée par saturation.
• -La demi-vie terminale de l’itraconazole est d’environ 16-28 heures après une dose unique et passe à 34-42 heures après une administration répétée.
• +L’itraconazole est fortement métabolisé par le foie et transformé en un grand nombre de métabolites. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l’enzyme la plus importante impliquée dans le métabolisme de l’itraconazole.
• +Le métabolite principal est l’hydroxyitraconazole, dont l’activité antimycosique in vitro est comparable à celle de l’itraconazole. Le taux plasmatique de l’hydroxy-métabolite est environ deux fois plus élevé que celui de l’itraconazole.
• +Élimination
• +L’itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d’environ 35 % dans l’urine et à peu près 54 % dans les selles. L’élimination rénale de l’itraconazole et de son métabolite actif hydroxyitraconazole représente moins de 1 % d’une dose intraveineuse. 3 à 18 % de la substance mère sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.
• +La clairance totale de l’itraconazole après une administration intraveineuse est de 278 ml/min. La clairance de l’itraconazole diminue avec un dosage plus élevé parce que sa métabolisation de l’itraconazole dans le foie est limitée par saturation.
• +La demi-vie terminale de l’itraconazole varie généralement de 16 aÌ€ 28 heures après une dose unique et augmente aÌ€ 34 aÌ€ 42 heures lors de doses répétées.
• -Insuffisance hépatique
• -On ne dispose d’aucune donnée concernant l’administration multiple d’itraconazole ni concernant l’administration au long cours chez les patients souffrant de cirrhose.
• -Une dose unique orale (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose hépatique et 6 patients sains. La Cmax moyenne de l’itraconazole était significativement diminuée (de 47%) chez les patients atteints de cirrhose hépatique. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, l’exposition à l’itraconazole (ASC) était comparable chez les patients atteints de cirrhose hépatique et chez les sujets sains.
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction hépatique
• +On ne dispose d’aucune donnée après administration répétée d’itraconazole chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou lors d’une administration à long terme dans une telle population.
• +Une dose unique orale (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose hépatique et 6 sujets sains. Chez les patients cirrhotiques, la Cmax moyenne de l’itraconazole a été significativement réduite (de 47 %). Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, l’exposition (AUC) à l’itraconazole a été comparable chez les patients cirrhotiques et chez les patients sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Après une dose unique administrée par voie intraveineuse, les demi-vies terminales chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 50-79 ml/min.), moyenne (CrCl 20-49 ml/min.) et sévère (CrCl <20 ml/min.) étaient avec 48 heures semblables aux valeurs de patients en bonne santé (domaine moyen de 42-49 heures). L’exposition totale à l’itraconazole (ASC) était diminuée de 30%, resp. de 40% chez les patients présentant une insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.
• -On ne dispose pas de données concernant une utilisation à long terme de l’itraconazole chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale.
• +Après l’administration d’une dose intraveineuse unique, les valeurs de la demi-vie d’élimination terminale des patients souffrant d’insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 79 ml/min), moyenne (ClCr de 20 à 49 ml/min), et sévère (ClCr < 20 ml/min) ont été comparables aux valeurs trouvées chez les patients en bonne santé (48 heures versus une moyenne de 42 à 49 heures). L’exposition globale (AUC) à l’itraconazole a été diminuée de 30 % à 40 % chez les patients souffrant d’insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
• +On ne dispose d’aucune donnée relative à une utilisation à long terme de l’itraconazole chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale.
• -Une étude menée chez au total n = 19 patients souffrant d’insuffisance rénale grave n’a montré aucune influence significative de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale continue ambulatoire sur la Cmax et l’ASC de l’itraconazole. Globalement, la pharmacocinétique de l’itraconazole présente une grande variabilité interindividuelle chez ces patients.
• -Enfants/adolescents
• -La pharmacocinétique de l’itraconazole après administration d’une dose intraveineuse unique de 2,5 mg/kg a été examinée dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez n = 33 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 16 ans. Aucun rapport de dépendance entre l’âge et l’ASC ou la clairance totale de l’itraconazole n’a été observé, mais un faible lien entre l’âge et le volume de distribution, la Cmax et la demi-vie terminale a été mis en évidence. La clairance apparente et le volume de distribution apparent semblaient être en rapport avec le poids corporel.
• +Une étude menée chez au total n=19 patients souffrant d’insuffisance rénale grave n’a montré aucune influence significative de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale continue ambulatoire sur la Cmax et l’AUC de l’itraconazole. Globalement, la pharmacocinétique de l’itraconazole montre une grande variabilité interindividuelle chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l’itraconazole après administration d’une dose intraveineuse unique de 2,5 mg/kg a été examinée dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez n=33 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 16 ans. Aucun rapport de dépendance entre l’âge et l’AUC ou la clairance totale de l’itraconazole n’a été observé, mais un faible lien entre l’âge et le volume de distribution, la Cmax et la demi-vie terminale a été mis en évidence. La clairance apparente et le volume de distribution apparent semblaient être en rapport avec le poids corporel.
• -Aucun indice ne parle pour un potentiel mutagène de l’itraconazole.
• -Bien que l’itraconazole ne soit pas un cancérigène primaire chez le rat et la souris, l’administration au long cours de 25 mg/kg/jour (le triple de la dose maximale recommandée chez l’humain, DMRH) chez des rats mâles a été associée à une incidence accrue de sarcomes des parties molles. Cette observation s’explique par l’augmentation des réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques au niveau du tissu conjonctif, résultant d’un taux augmenté de cholestérol et de son dépôt dans le tissu conjonctif.
• -Il n’existe pas d’indice suggérant une influence primaire de la prise d’itraconazole sur la fertilité de rats mâles ou femelles à une dose allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (5 fois la DMRH). Des doses plus élevées (5 à 20 fois la DMRH) d’itraconazole ont entraîné des effets embryotoxiques et tératogènes tant chez la souris que chez le rat. Chez les rats, la tératogénicité a consisté en d’importantes malformations du squelette et chez les souris en des encéphalocèles et des macroglossies.
• +Il n’existe aucun indice de potentiel mutagène de l’itraconazole.
• +Bien que chez les rats et les souris l’itraconazole ne soit pas un produit cancérigène primaire, chez les rats mâles l’incidence de sarcome des parties molles a été augmentée lors de l’administration au long cours de 25 mg/kg/jour (le triple de la dose maximale recommandée chez l’humain, DMRH). Ceci s’explique avec l’accroissement des réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques du tissu conjonctif dues à une augmentation du taux de cholestérol et à un dépôt de cholestérol dans le tissu conjonctif.
• +Il n’existe pas d’indice en faveur de l’influence primaire de la prise d’itraconazole sur la fertilité de rats mâles ou femelles à une dose allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (5 fois la DMRH). Des doses plus élevées (5 à 20 fois la DMRH) d’itraconazole ont entraîné des effets embryotoxiques et tératogènes tant chez la souris que chez le rat. Chez les rats, la tératogénicité a consisté en d’importantes malformations du squelette et chez les souris en des encéphalocèles et des macroglossies.
• -Chez le jeune chien après une administration prolongée d’itraconazole, une diminution de la minéralisation des os sur l’ensemble du squelette a été observée. Lors de 3 études de toxicité menées chez le rat, l’itraconazole (2,5 fois la DMRH) a induit des défauts osseux avec une réduction d’activité des os plats, une raréfaction de la substance compacte des os longs et une augmentation de leur fragilité.
• +Chez de jeunes chiens, une diminution de la minéralisation des os sur l’ensemble du squelette a été observée après une administration prolongée d’itraconazole. Lors de trois études de toxicité sur des rats, l’itraconazole (2,5 fois la DMRH) a induit des défauts osseux avec une réduction d’activité des os plats, raréfaction de la substance compacte des os longs et augmentation de leur fragilité.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver les capsules au-delà de 25 °C dans l’emballage d’origine, protégées de l’humidité et hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver les capsules au-dessus de 25 °C. Conserver les capsules dans l’emballage d’origine pour les protéger de l’humidité et hors de portée des enfants.
• -57’544 (Swissmedic)
• +57544 (Swissmedic)
• -Août 2015
• +Décembre 2018