• -Ces patients à haut risque doivent recevoir des doses plus faibles (voir sous «Posologie/Mode d'emploi») et rester constamment sous surveillance afin que d'éventuelles modifications de leurs fonctions vitales puissent être décelées le plus rapidement possible.
• +Ces patients à haut risque doivent recevoir des doses plus faibles (voir «Posologie/Mode d'emploi») et rester constamment sous surveillance afin que d'éventuelles modifications de leurs fonctions vitales puissent être décelées le plus rapidement possible.
• -Une certaine perte d'efficacité a été observée lors de l'utilisation de Midazolam Actavis à titre de sédatif de longue durée en unité de soins intensifs (SI).
• +Une certaine perte d'efficacité à été observée lors de l'utilisation de Midazolam Actavis à titre de sédatif de longue durée en unité de soins intensifs (SI).
• -Le mode d'administration du midazolam a également une influence sur l'intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A: a. La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d'une administration intraveineuse de midazolam que lors d'une prise orale, car la modulation du CYP3A a une incidence non seulement sur la clairance systémique mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale. b. Il n'existe pas d'études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d'utilisation rectale et comme l'expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d'administration rectale qu'en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s'attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l'administration intraveineuse de midazolam. En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu'après administration d'une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l'action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d'action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l'intensité que la durée de l'action sont augmentées en présence d'une inhibition du CYP3A.
• +Le mode d'administration du midazolam a également une influence sur l'intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:
• +a.La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d'une administration intraveineuse de midazolam que lors d'une prise orale, car la modulation du CYP3A a une incidence non seulement sur la clairance systémique mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.
• +b.Il n'existe pas d'études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d'utilisation rectale et comme l'expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d'administration rectale qu'en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s'attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l'administration intraveineuse de midazolam.
• +c.En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu'après administration d'une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l'action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d'action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l'intensité que la durée de l'action sont augmentées en présence d'une inhibition du CYP3A.
• -Réactions d'hypersensibilité générales (réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasmes), choc anaphylactique.
• +Réactions d'hypersensibilité générales (réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasmes), angiœdème, choc anaphylactique.
• -Il a été prouvé que, chez l'être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu'il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d'une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demivie d'élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l'organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel.
• +Il a été prouvé que, chez l'être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu'il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d'une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d'élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l'organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel.
• -Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l'urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l'urine et le plasma est l'α-hydroxymidazolam. La concentration plasmatique d'α-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d'extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L'α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ). Il n'existe aucun indice de polymorphisme génétique en ce qui concerne le métabolisme oxydatif du midazolam (voir sous «Interactions»).
• +Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l'urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l'urine et le plasma est l'α-hydroxymidazolam. La concentration plasmatique d'α-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d'extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L'α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ). Il n'existe aucun indice de polymorphisme génétique en ce qui concerne le métabolisme oxydatif du midazolam (voir «Interactions»).
• -Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination se situe entre une heure et demie et trois heures et demie. La clairance plasmatique est de l'ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d'α-hydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus.
• +Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination se situe entre une heure et demie et deux heures et demie. La clairance plasmatique est de l'ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d'α-hydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus.
• -Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-vie d'élimination est de 6-12 heures en moyenne, vraisemblablement par suite de l'immaturité du foie; la clairance est diminuée (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-vie d'élimination est de 6-12 heures en moyenne, vraisemblablement par suite de l'immaturité du foie; la clairance est diminuée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez le patient cirrhotique, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que chez le sujet sain (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Chez le patient cirrhotique, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez l'insuffisant cardiaque, la demi-vie d'élimination est plus longue que chez le sujet sain (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Chez l'insuffisant cardiaque, la demi-vie d'élimination est plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.
• -Les solutions pour perfusion (voir sous «Remarques concernant la manipulation») demeurent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Les solutions pour perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») demeurent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante.
• -Février 2013.
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• +Février 2015.
• +Numéro de version interne: 2.1
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