• -Sirop: Ethanolum 42,4% v/v, Saccharinum, aromatica: Vanillinum, excip. ad solutionem.
• +Sirop: Ethanolum 42,4 % v/v (correspondant à 3,4 g en dose quotidienne maximale), macrogolglyceroli hydroxystearas 10,2 mg/ml, natrii chloridum, natrii citras dihydricus, saccharinum natricum, acesulfamum kalicum (E950), acidum citricum anhydricum, propylenglycolum (E1520) 152,7 mg/ml (correspondant à 21,8 mg/kg/j en dose quotidienne maximale), povidonum K29-32, glycerolum (E422), maydis liquidum (teneur en fructose 101,2 mg/ml, teneur en glucose 59,01 mg/ml), aqua purificata, levomentholum, ammonii glycyrrhizas, menthae piperitae aetheroleum, arôme de vanille (contient du natrii benzoate (E211), glucosum), arôme de barbe à papa, teneur totale en sodium 2,41 mg/ml.
• -En association avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, Kaletra ne doit pas être administré 1× par jour.
• +En association avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, Kaletra ne doit pas être administré 1x par jour (voir aussi «Interactions»).
• -Enfants de moins de 6 mois: l'administration de Kaletra n'est pas recommandée chez le petit enfant de moins de 6 mois en raison des données limitées de tolérance et d'efficacité.
• -Insuffisance hépatique: la prudence est recommandée lors de l'administration de Kaletra aux patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré. Si possible, la posologie sera contrôlée par dosage plasmatique du lopinavir (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Kaletra ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir aussi «Contre-indications»).
• -Insuffisance rénale: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale. La prudence est recommandée lors de l'administration de Kaletra aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants de moins de 6 mois
• +L'administration de Kaletra n'est pas recommandée chez le petit enfant de moins de 6 mois en raison des données limitées de tolérance et d'efficacité.
• +Insuffisance hépatique
• +La prudence est recommandée lors de l'administration de Kaletra aux patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré. Si possible, la posologie sera contrôlée par dosage plasmatique du lopinavir (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Kaletra ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir aussi «Contre-indications»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale. La prudence est recommandée lors de l'administration de Kaletra aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Influence du lopinavir/ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +
• -·La ranolazine (anti-angineux)
• +·La ranolazine (anti-angineux);
• +·Le nératinib, l'apalutamide (agents anticancéreux);
• -·L'amiodarone, l'astémizole, la quinidine, le cisapride et la terfénadine, car ces substances ont une marge thérapeutique étroite et car des augmentations de leurs concentrations plasmiques peuvent entraîner des allongements de l'intervalle QTc et des torsades de pointes;
• -·La lurasidone, le pimozide (antipsychotiques);
• +·L'amiodarone, l'astémizole, la quinidine, le cisapride et la terfénadine, car ces substances ont une marge thérapeutique étroite et car des augmentations de leurs concentrations plasmiques peuvent entraîner des allongements de l'intervalle QTc et des torsades de pointes (toutes ces substances sont non autorisées en Suisse, à l'exception de l'amiodarone);
• +·La lurasidone, le pimozide (non autorisé en Suisse) (antipsychotiques);
• -·Lovastatine, simvastatine et salmétérol;
• +·Agents modifiant les lipides;
• +·Lovastatine, simvastatine (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase);
• +·Lomitapide (non autorisé en Suisse) (inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT));
• +·Salmétérol;
• -·Colchicine chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques.
• +·Colchicine chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (non autorisé en Suisse).
• -L'administration concomitante de sildénafil, vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée.
• +L'administration concomitante de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée. L'administration concomitante de vardénafil ou d'avanafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir
• +Le lopinavir/ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A. L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et d'inducteurs du CYP3A peut abaisser les concentrations plasmatiques de lopinavir et réduire l'effet thérapeutique.
• +L'apalutamide peut réduire l'exposition à Kaletra et entraîner une éventuelle perte de réponse virologique (voir aussi «Interactions»).
• +
• -Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d’un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être dus en partie au contrôle de la maladie et aux habitudes du patient. Pour les lipides sanguins, il existe dans certains cas des données montrant que les changements sont dus au traitement. Il n’existe par contre pas de preuves solides d’un rapport entre le traitement par certains médicaments et une prise de poids. Consulter les directives établies pour le traitement VIH au sujet de la surveillance des lipides sanguins et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités de façon cliniquement adaptée.
• +Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être dus en partie au contrôle de la maladie et aux habitudes du patient. Pour les lipides sanguins, il existe dans certains cas des données montrant que les changements sont dus au traitement. Il n'existe par contre pas de preuves solides d'un rapport entre le traitement par certains médicaments et une prise de poids. Consulter les directives établies pour le traitement VIH au sujet de la surveillance des lipides sanguins et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités de façon cliniquement adaptée.
• -Inhibiteurs de la PDE5: L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et d'avanafil n'est pas recommandée. Une surveillance particulière est recommandée lors de la prescription de sildénafil, tadalafil ou vardénafil () contre une dysfonction érectile chez les patients traités par Kaletra. L'administration concomitante de ces médicaments et de Kaletra peut entraîner une augmentation substantielle des concentrations de sildénafil, de tadalafil resp. de vardénafil une augmentation des effets secondaires associés au sildénafil, au tadalafil resp. au vardénafil tels qu'une hypotension, une syncope, des troubles de la vision et une érection prolongée. L'administration concomitante de sildénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée chez les patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir aussi «Interactions» et «Contre-Indications»).
• +Inhibiteurs de la PDE5: Une surveillance particulière est recommandée lors de la prescription de sildénafil ou tadalafil contre une dysfonction érectile chez les patients traités par Kaletra. L'administration concomitante de ces médicaments et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une augmentation substantielle des concentrations de ces médicaments et une augmentation des effets secondaires associés au sildénafil ou au tadalafil tels qu'une hypotension, une syncope, des troubles de la vision et une érection prolongée. L'administration concomitante de vardénafil et d'avanafil avec du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée. L'administration concomitante de sildénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée chez les patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir aussi «Interactions» et «Contre-Indications»).
• -Une prudence particulière est recommandée lors de l'association de Kaletra à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (comme la chlorphénamine, la quinidine, l'érythromycine, la clarithromycine). En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations des médicaments associés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Parce que des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques, un effet cardiaque potentiel de Kaletra ne peut pas être actuellement exclus (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• -La rifampicine ne doit pas être administrée en même temps que Kaletra car cette association peut entraîner une diminution des concentrations de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir (voir aussi «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Une co-administration de bédaquiline et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut faire augmenter l’exposition systémique à la bédaquiline. Cet effet peut de sa part éventuellement accroître le risque d’effets indésirables de la bédaquiline (voir «Interactions»). Une prudence particulière est recommandée lors d’une utilisation de bédaquiline en association avec le lopinavir/ritonavir; une telle association n’est acceptable que si les avantages prédominent les risques.
• +Une prudence particulière est recommandée lors de l'association de Kaletra à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (comme la chlorphénamine, la quinidine (non autorisée en Suisse), l'érythromycine, la clarithromycine). En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations des médicaments associés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Parce que des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques, un effet cardiaque potentiel de Kaletra ne peut pas être actuellement exclus (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• +Une co-administration de bédaquiline et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut faire augmenter l'exposition systémique à la bédaquiline. Cet effet peut de sa part éventuellement accroître le risque d'effets indésirables de la bédaquiline (voir «Interactions»). Une prudence particulière est recommandée lors d'une utilisation de bédaquiline en association avec le lopinavir/ritonavir; une telle association n'est acceptable que si les avantages prédominent les risques.
• -Des effets systémiques des corticostéroïdes, notamment syndrome de Cushing et inhibition surrénale, ont été rapportés en cas d’administration de lopinavir/ritonavir en association avec la fluticasone ou le budésonide administrés en inhalation ou par voie intranasale ou en association avec la triamcinolone administrée par injection. L’administration de lopinavir/ritonavir en association avec l’administration – en inhalation, par voie intranasale ou par injection – de fluticasone, de budésonide, de triamcinolone ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par la CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice éventuel d’un traitement prédomine sur le risque d’effets systémiques éventuels des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction adrénale (voir aussi «Interactions»).
• +Des effets systémiques des corticostéroïdes, notamment syndrome de Cushing et inhibition surrénale, ont été rapportés en cas d'administration de lopinavir/ritonavir en association avec la fluticasone ou le budésonide administrés en inhalation ou par voie intranasale ou en association avec la triamcinolone administrée par injection. L'administration de lopinavir/ritonavir en association avec l'administration – en inhalation, par voie intranasale ou par injection – de fluticasone, de budésonide, de triamcinolone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par la CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice éventuel d'un traitement prédomine sur le risque d'effets systémiques éventuels des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction adrénale (voir aussi «Interactions»).
• +Kaletra sirop contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 5 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Kaletra sirop. Kaletra sirop contient 506 mg de fructose par dose de 5 ml, ce qui correspond à 101,2 mg/ml. Le fructose et le glucose peuvent abîmer les dents.
• +Kaletra sirop contient 42,4 % v/v d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu'à 1,7 g par dose de 5 ml, ce qui équivaut à 42,5 ml de bière, 17,7 ml de vin par dose de 5 ml. Risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme. Il faudra en tenir compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, ainsi que chez les enfants et chez les patients présentant un risque élevé en raison d'une hépatopathie ou d'une épilepsie.
• +Kaletra sirop contient 763,5 mg de propylène glycol par dose de 5 ml, équivalent à 152,7 mg/ml.
• +Kaletra sirop contient 0,0635 mg de benzoate de sodium par dose de 5 ml, équivalent à 0,0127 mg/ml.
• +Kaletra sirop contient du ricinoléate de macrogolglycérol et peut causer des maux d'estomac et la diarrhée.
• +
• -Une posologie efficace et sûre de Kaletra Sirop n'a pas été établie chez les prématurés. Kaletra Sirop contient de l'alcool (42,4%) et du propylène glycol (15,3%) en tant qu'exipients. Kaletra Sirop ne doit pas être administré aux prématurés dans la phase post-natale immédiate à cause d'une éventuelle toxicité (voir également «Surdosage»). L'éthanol inhibe la métabolisation du propylène glycol, lorsque ces deux molécules sont administrées simultanément, ce qui peut conduire à une augmentation de la concentration de ce dernier. Les prématurés peuvent être soumis à un risque augmenté d'effets indésirables associés au propylène glycol en raison de la diminution de leur capacité à métaboliser le propylène glycol. Ce phénomène conduit à une accumulation et à des effets indésirables possibles. Il convient de faire attention à la quantité totale d'alcool et de propylène glycol dans les médicaments, y compris Kaletra Sirup, administrés aux enfants afin de prévenir la toxicité de cet exipient. Les enfants en bas âge doivent être surveillés étroitement à la recherche de tout signe d'augmentation de l'osmolalité sérique, de la créatinine sérique et de toxicité en relation avec Kaletra Sirop, qui comprend les manifestations suivantes: hyperosmolalité (avec ou sans acidose lactique), néphrotoxicité, dépression du SNC (y compris stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotension, arrhytmies cardiaques et modifications sur l'ECG, hémolyse. Après la mise sur le marché, des cas mortels de toxicité cadiaque (y compris bloc AV total, bradychardie et cardiomyopathie), d'acidose lactique, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires ont été rapportés, surtout chez des prématurés.
• -Les patients traités par Kaletra sirop, particulièrement ceux présentant un trouble de la fonction rénale ou une accentuation du métabolisme du propylèneglycol (par ex. les patients d'origine asiatique) doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylèneglycol (par ex. convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, défaillance rénale, hémolyse) (voir «Contre-indications»).
• -En plus du propylèneglycol, Kaletra sirop contient de l'alcool (42,4% v/v) potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. L'éthanol peut modifier ou augmenter les effets d'autres médicaments. Kaletra sirop contient jusqu'à 0,8 g de fructose par dose s'il est administré selon les recommandations posologiques et peut ne pas convenir en cas d'intolérance héréditaire au fructose. Kaletra sirop contient jusqu'à 0,3 g de glycérol par dose. En cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. L'huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le potassium sont également présents dans Kaletra sirop et peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux lors de doses importantes prises par inadvertance. La prudence est recommandée chez les patients suivant un régime pauvre en potassium.
• -
• +Une posologie efficace et sûre de Kaletra Sirop n'a pas été établie chez les prématurés. Kaletra Sirop contient de l'alcool (42,4 %) et du propylène glycol (15,3 %) en tant qu'exipients. Kaletra Sirop ne doit pas être administré aux prématurés dans la phase post-natale immédiate à cause d'une éventuelle toxicité (voir également «Surdosage»). L'éthanol inhibe la métabolisation du propylène glycol, lorsque ces deux molécules sont administrées simultanément, ce qui peut conduire à une augmentation de la concentration de ce dernier. Les prématurés peuvent être soumis à un risque augmenté d'effets indésirables associés au propylène glycol en raison de la diminution de leur capacité à métaboliser le propylène glycol. Ce phénomène conduit à une accumulation et à des effets indésirables possibles. Il convient de faire attention à la quantité totale d'alcool et de propylène glycol dans les médicaments, y compris Kaletra Sirup, administrés aux enfants afin de prévenir la toxicité de cet exipient. Les enfants en bas âge doivent être surveillés étroitement à la recherche de tout signe d'augmentation de l'osmolalité sérique, de la créatinine sérique et de toxicité en relation avec Kaletra Sirop, qui comprend les manifestations suivantes: hyperosmolalité (avec ou sans acidose lactique), néphrotoxicité, dépression du SNC (y compris stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotension, arrhytmies cardiaques et modifications sur l'ECG, hémolyse. Après la mise sur le marché, des cas mortels de toxicité cadiaque (y compris bloc AV total, bradychardie et cardiomyopathie), d'acidose lactique, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires ont été rapportés, surtout chez des prématurés.
• -Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d'augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra inhibe in vitro le CYP2D6 moins fortement que le CYP3A. La pertinence clinique de cette inhibition n'a pas été étudiée. C'est pourquoi Kaletra ne doit pas être associé aux substances dont la marge thérapeutique est étroite et dont le métabolisme dépend principalement du CYP2D6 (par ex. la flécaïnide et la propafénone). Kaletra n'inhibe pas les isoformes CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir aussi «Contre-indications»).
• +Le lopinavir/ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une forte affinité avec le CYP2C9.
• +En raison de ces caractéristiques, ces substances actives présentent un important potentiel d'interactions et il n'est pas possible de désigner ici tous ses interacteurs potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc de consulter l'information professionnelle de ces médicaments afin de se renseigner sur ses voies métaboliques et potentielles interactions de même que sur les risques et ajustements posologiques (ou autres mesures) nécessaires qui peuvent en résulter.
• +Influence de l'administration d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir
• +Le métabolisme du lopinavir/ritonavir peut être influencé par l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 de même que de médicaments également métabolisés par le CYP3A4. L'efficacité peut ainsi être réduite ou le risque d'effets indésirables augmenté.
• +Il convient d'observer, concernant les médicaments susceptibles d'influencer la pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir, que leur propre pharmacocinétique peut également être influencée par l'administration concomitante de lopinavir/ritonavir. Voir à ce sujet «Influence du lopinavir/ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments».
• +Inducteurs du CYP3A
• +Mécanisme d'interaction: induction du métabolisme du lopinavir/ritonavir
• +Effets cliniques: l'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de puissants inducteurs du CYP3A4 est susceptible de réduire la biodisponibilité et l'efficacité du lopinavir/ritonavir.
• +Mesures nécessaires: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et du lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée. Si l'on ne peut éviter cette administration concomitante, l'évolution clinique doit faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif durant la comédication.
• +Voici quelques exemples de substances actives dont l'administration concomitante avec le lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée:
• +Tableau 3: Influence de l'administration d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du lopinavir/ritonavir
• +Le tableau 3 indique le ratio des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 90 %.
• +Médicament concomitamment administré Dose de lopinavir/ritonavir Influence sur l'exposition au médicament (intervalle de confiance (IC) de 90 %) Commentaire clinique
• +Cmax ASC Cmin
• +Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) -- Les anticonvulsivants induisent la biotransformation du CYP3A, et peuvent ainsi réduire la concentration de lopinavir. Non recommandé
• +Rifampicine 600 mg une fois par jour 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir 0,45 (0,40, 0,51) Lopinavir 0,25 (0,21, 0,29) Lopinavir 0,01 (0,01, 0,02) Contre-indiqué
• +800/200 mg deux fois par jour Lopinavir 1,02 (0,85, 1,23) Lopinavir 0,84 (0,64, 1,10) Lopinavir 0,43 (0,19, 0,96)
• +400/100 mg deux fois par jour Lopinavir 0,93 (0,81, 1,07) Lopinavir 0,98 (0,81, 1,17) Lopinavir 1,03 (0,68, 1,56)
• +Éfavirenz1 600 mg une fois par jour 500/125 mg deux fois par jour Lopinavir 1,12 (1,02, 1,23) Lopinavir 1,06 (0,96, 1,17) Lopinavir 0,90 (0,78, 1,04) Il convient d'envisager une augmentation de la dose de Kaletra à 500/125 mg deux fois par jour (2 comprimés de 200/50 mg plus 1 comprimé de 100/25 mg) en cas d'administration concomitante d'éfavirenz, de névirapine ou de nelfinavir chez les patients précédemment traités chez qui une réponse réduite au lopinavir est suspectée (sur la base des antécédents médicaux ou des résultats de laobratoire).
• +600/150 mg deux fois par jour Lopinavir 1,36 (1,28, 1,44) Lopinavir 1,36 (1,28, 1,44) Lopinavir 1,32 (1,21, 1,44)
• +La concentration plasmatique de ritonavir a été augmentée d'environ 56 % à 92 %
• + 1 La référence de comparaison est lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x par jour sans éfavirenz.
• +Névirapine 200 mg deux fois par jour 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir 0,81 (0,62, 1,05) Lopinavir 0,73 (0,53, 0,98) Lopinavir 0,49 (0,28, 0,74)
• +Nelfinavir (non autorisé en Suisse) 1000 mg deux fois par jour 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir 0,79 (0,70, 0,89) Lopinavir 0,73 (0,53, 0,98) Lopinavir 0,62 (0,49, 0,78)
• +Tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir 0,53 (0,40, 0,69) Lopinavir 0,45 (0,32, 0,63) Lopinavir 0,30 (0,17, 0,51) Non recommandé
• +Millepertuis -- Les taux sériques du lopinavir et du ritonavir peuvent être réduites en cas d'administration concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction des enzymes du métabolisme du médicament par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être associées au lopinavir ni au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, il convient de l'arrêter et, le cas échéant, d'évaluer la charge virale. Les taux de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter en cas d'arrêt de la prise de millepertuis. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de Kaletra. L'effet d'induction peut se prolonger au moins deux semaines après la fin du traitement à base de millepertuis (voir «Contre-indications»). Contre-indiqué
• +Dexaméthasone -- Les concentrations sont potentiellement réduites en raison de l'induction du CYP3A par la dexaméthasone. En cas d'utilisation concomitante avec Kaletra, une surveillance de l'efficacité antivirale est recommandée.
• +Amprénavir (non autorisé en Suisse) (750 mg deux fois par jour) 400/100 mg deux fois par jour -- Lopinavir ↓ 0,62 -- Il convient d'envisager une augmentation de la dose de Kaletra à 500/125 mg deux fois par jour (2 comprimés de 200/50 mg plus 1 comprimé de 100/25 mg) en cas d'administration concomitante d'amprénavir chez les patients précédemment traités chez qui une réponse réduite au lopinavir est suspectée (sur la base des antécédents médicaux ou des résultats de laboratoire) (voir ci-dessus «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ritonavir (100 mg deux fois par jour) 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir ↑ 1,28 (0,94, 1,76) Lopinavir ↑ 1,46 (1,04, 2,06) Lopinavir ↑ 2,16 (1,29, 3,62) n.a.
• +Bocéprévir (non autorisé en Suisse) (800 mg trois fois par jour pendant 6 jours) 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir ↓ 0,70 (0,65, 0,77) Lopinavir ↓ 0,66 (0,60, 0,72) Lopinavir ↓ 0,57 (0,49, 0,65) Non recommandé
• +Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir (non autorisé en Suisse) (25/150/100 mg une fois par jour+ 400 mg deux fois par jour) 400/100 mg deux fois par jour Ritonavir ↑ 1,55 (1,16, 2,09) Ritonavir ↑ 2,05 (1,49, 2,81) Ritonavir ↑ 5,25 (3,33, 8,28) Non recommandé
• +
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Mécanisme d'interaction: inhibition du métabolisme du lopinavir/ritonavir
• +Effets cliniques: la biodisponibilité peut être augmentée
• +Mesures nécessaires: il convient de se montrer prudent en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.
• +Voici quelques exemples de substances actives dont l'administration concomitante avec le lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée: ritonavir (voir le tableau des interactions)
• +Influence du lopinavir/ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Substrats du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9 et/ou de la glycoprotéine p (P-gp)
• +Le ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une affinité avec le CYP2C9. Le métabolisme des médicaments auquel participe le CYP3A4 peut donc se voir considérablement ralenti en cas d'administration concomitante du ritonavir. Les concentrations plasmatiques de ces principes actifs peuvent ainsi augmenter et leurs effets désirables ou indésirables se voir renforcés et allongés. Les conséquences qui en résultent dépendent du principe actif concerné et de son marge thérapeutique. L'inhibition du transporteur nommé peut également augmenter les concentrations plasmatiques correspondantes.
• +Concernant les médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que promédicament et transformé en principe actif en grande partie grâce au CYP3A4, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le ritonavir peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques du principe actif et donc une moindre efficacité.
• +Au terme du traitement, les concentrations plasmatiques de ritonavir chutent, selon la dose et la durée du traitement, en une journée pour parvenir à des concentrations à peine décelables. Par la suite, les valeurs plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés concomitamment diminuent également peu à peu. En cas d'administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller également leurs taux plasmatiques après l'arrêt du ritonavir et, le cas échéant, d'en ajuster la dose.
• +In vitro, Kaletra inhibe le CYP2D6 dans une mesure moindre que le CYP3A. La pertinence clinique de cette inhibition n'a pas été étudiée. C'est pourquoi les agents dont le marge thérapeutique est étroit et dont le métabolisme dépend principalement du CYP2D6 (par ex. la flécaïnide et la propafénone) ne doivent pas être administrés en même temps que Kaletra. En concentrations significatives d'un point de vue clinique, Kaletra n'inhibe pas le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2E1, le CYP2B6 ni le CYP1A2 (voir également «Contre-indications»).
• -Les médicaments spécifiquement contre-indiqués en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont cités sous «Contre-indications».
• -Médicaments antirétroviraux
• -Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTI):
• -Stavudine et lamivudine: au cours des essais cliniques, aucune modification de la pharmacocinétique du lopinavir n'a été observée lorsque Kaletra a été administré seul ou en association à la stavudine ou la lamivudine.
• -Didanosine: il est recommandé d'administrer la didanosine à jeun. C'est pourquoi la didanosine doit être administrée à jeun avec les comprimés filmés Kaletra, ou bien une heure avant ou deux heures après la prise du sirop Kaletra (qui doit être pris pendant les repas). La forme gastro-résistante de la didanosine doit être administrée au plus tôt 2 heures après un repas.
• -Ténofovir: une étude a montré que Kaletra augmente la concentration de ténofovir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Chez les patients prenant Kaletra et du ténofovir, il convient de surveiller la survenue d'effets secondaires associés au ténofovir.
• -Zidovudine et abacavir: Kaletra induit la glucuronoconjugaison et peut ainsi diminuer les concentrations plasmatiques de la zidovudine et de l'abacavir. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.
• -Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI):
• -Névirapine: aucune modification de la pharmacocinétique du lopinavir n'a été observée chez les volontaires sains lors de l'association de Kaletra et de névirapine. Les résultats d'une étude clinique réalisée chez les enfants séropositifs pour le VIH ont mis en évidence une réduction des concentrations de lopinavir lors de l'association à la névirapine. Un résultat similaire en cas d'association à la névirapine chez les patients adultes séropositifs pour le VIH est attendu et les concentrations de lopinavir peuvent diminuer. La pertinence clinique de cette interaction pharmacocinétique est inconnue. Aucune recommandation sur l'adaptation posologique ne peut être donnée lors de l'association de Kaletra à la névirapine. Kaletra en posologie une fois par jour ne doit pas être administré en cas d'association avec la névirapine.
• -Efavirenz: Une augmentation de la dose de comprimés filmés Kaletra à 500/125 mg deux fois par jour a entraînée des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes recevant des comprimés filmés Kaletra 400/100 mg 2 fois par jour sans éfavirenz.
• -Une augmentation de la dose de comprimés filmés Kaletra à 500/125 mg (2 comprimés filmés 200/50 mg et 1 comprimé filmé 100/25 mg) deux fois par jour en cas d'administration concomitante d'éfavirenz a augmenté significativement les concentrations plasmiques maximales de lopinavir de 12% en comparaison avec Kaletra 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz.
• -Une augmentation de la dose de comprimés filmés Kaletra à 600/150 mg (3 comprimés filmés) deux fois par jour en cas d'administration concomitante d'éfavirenz a augmenté significativement la concentration plasmatique de lopinavir d'environ 36% et la concentration plasmatique de ritonavir d'environ 56% à 92% en comparaison avec Kaletra 400/100 mg deux fois par jour sans d'éfavirenz (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Kaletra en posologie une fois par jour ne doit pas être administré en cas d'association avec l'éfavirenz.
• -Rilpivirine: L’administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de rilpivirine entraîne une concentration plasmatique accrue de rilpivirine qui n’exige toutefois aucun ajustement posologique. Veuillez consulter l’information professionnelle de la rilpivirine.
• -Étravirine: L’administration concomitante de lopinavir/ritonavir et d’étravirine entraîne une concentration plasmatique réduite d’étravirine qui n’exige toutefois aucun ajustement posologique. Veuillez consulter l’information professionnelle de l’étravirine.
• -Co-médication par d'autres inhibiteurs de protéase (IP):
• -Lors d'études contrôlées menées à l'état d'équilibre chez des volontaires sains, Kaletra (400/100 mg 2× par jour) en association à amprénavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir à posologies réduites a été comparé à un inhibiteur de protéase administré seul à posologie clinique sans l'adjonction de ritonavir. De même, des comparaisons existent entre les données pharmacocinétiques publiées et les régimes thérapeutiques par amprénavir potentialisé par le ritonavir et les traitements par saquinavir. En outre, l'effet d'une adjonction de ritonavir sur la pharmacocinétique du lopinavir est discuté. Il convient de noter que les comparaisons historiques faites avec les régimes thérapeutiques par inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir doivent être interprétés avec prudence (détails plus bas sur ces associations). Aucune recommandation posologique tenant compte de la sécurité d'emploi et de l'efficacité n'existe actuellement pour l'association d'inhibiteurs de protéase à Kaletra. C'est pourquoi une surveillance étroite est nécessaire lors de l'administration de Kaletra en association à d'autres IP.
• -Amprénavir: comparé à l'administration seule d'amprénavir 1200 mg 2× par jour, l'administration simultanée de Kaletra et d'amprénavir 750 mg 2× par jour entraîne une augmentation de l'AUC de l'amprénavir de 70% et une hausse de sa Cmin d'un facteur 4,6. Inversement, l'AUC du lopinavir baisse de 38%. Une augmentation posologique de Kaletra peut s'avérer nécessaire, peut toutefois influencer encore plus les concentrations d'amprénavir.
• -En association à Kaletra, les concentrations d'amprénavir étaient plus basses (d'environ 30%) que lors de l'administration seule 2× par jour d'amprénavir potentialisé (amprénavir 600 mg/ritonavir 100 mg). Kaletra en posologie une fois par jour ne doit pas être administré en cas d'association avec l'amprénavir.
• -Indinavir: comparé à l'administration seule d'indinavir 800 mg 3× par jour, l'administration d'indinavir 600 mg 2× par jour en association à Kaletra entraîne une AUC similaire de l'indinavir, une augmentation de sa Cmin (d'un facteur 3,5) et une baisse de sa Cmax. Sur la base d'une comparaison avec les données historiques obtenues lors de l'administration de Kaletra seul, les concentrations de lopinavir ne semblent pas influencées lorsque les 2 médicaments, Kaletra et indinavir, sont associés.
• -Nelfinavir: comparé à l'administration seule de nelfinavir 1250 mg 2× par jour, l'administration de nelfinavir 1000 mg 2× par jour en association à Kaletra entraîne une AUC et une Cmin similaires de l'indinavir et une augmentation de sa Cmax. De plus, la concentration du métabolite actif M8 du nelfinavir est augmentée.
• -Inversement, l'AUC du lopinavir diminue de 27% lors de l'association de nelfinavir à Kaletra. Une augmentation posologique du nelfinavir peut s'avérer nécessaire, peut toutefois influencer encore plus les concentrations de nelfinavir et de son métabolite actif. Des posologies plus élevées de Kaletra n'ont pas fait l'objet d'études. Kaletra en posologie une fois par jour ne doit pas être administré en cas d'association avec le nelfinavir.
• -Saquinavir: comparé à l'administration seule de saquinavir 1200 mg 3× par jour, l'administration de saquinavir 800 mg 2× par jour en association à Kaletra entraîne une augmentation de l'AUC de saquinavir d'un facteur 9,6.
• -Comparé à l'administration de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2× par jour, l'administration de saquinavir 800 mg 2× par jour en association à Kaletra entraîne une augmentation de l'AUC de saquinavir d'environ 30% et conduit à des taux plasmatiques similaires à ceux observés lors de l'administration de saquinavir/ritonavir 400/400 mg 2× par jour.
• -Aucune augmentation supplémentaire des concentrations n'a été observée lors de l'administration de saquinavir 1200 mg 2× par jour en association à Kaletra. De plus, sur la base d'une comparaison avec les données historiques obtenues lors de l'administration de Kaletra seul, les concentrations de lopinavir ne semblent pas influencées lorsque les 2 médicaments, Kaletra et saquinavir, sont associés.
• -Télaprévir: l'administration concomitante de télaprévir et de lopinavir/ritonavir a diminué l'ASC du télaprévir à l'état d'équilibre, alors que l'ASC du lopinavir à l'état d'équilibre n'a pas été influencée.
• -Antiviraux anti hépatite C à action directe
• -Bocéprévir: l'administration concomitante de bocéprévir et de lopinavir/ritonavir a diminué l'ASC du bocéprévir à l'état d'équilibre et également celle du lopinavir. Il n'est pas recommandé d'administrer concomitamment du lopinavir/ritonavir et du bocéprévir.
• -Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir: l'administration concomitante avec le lopinavir/ritonavir peut entraîner des concentrations accrues d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir; elle n'est donc pas recommandée.
• -Siméprévir: L’administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de siméprévir peut entraîner une concentration plasmatique accrue de siméprévir. L’administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de siméprévir n’est pas recommandée.
• -Maraviroc: l'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de maraviroc augmente les taux plasmatiques de maraviroc. La dose de maraviroc devrait être réduite durant l'administration concomitante de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle de maraviroc.
• -Ritonavir: comparé à l'administration de Kaletra seul, l'adjonction de ritonavir 100 mg 2× par jour entraîne une hausse de l'AUC du lopinavir de 33% et une augmentation de sa Cmin de 64%.
• -Tipranavir: au cours d'une étude clinique portant sur un traitement combiné doublement boosté par inhibiteurs de la protéase chez des adules séropositifs pour le VIH précédemment traités plusieurs fois, le tipranavir (500 mg deux fois par jour) associé à lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC du lopinavir de 55% et sa Cmin de 70%. L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de tipranavir n'est donc pas recommandée.
• -Fosamprénavir: une étude a montré que l'administration simultanée de Kaletra et de fosamprénavir s'associe à une diminution des concentrations d'amprénavir et de lopinavir. Des doses adaptées pour assurer la sécurité et l'efficacité en cas d'association de fosamprénavir et de Kaletra n'ont pas été établies.
• -Autres médicaments:
• -Analgésiques: fentanyl: le lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A4, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques de fentanyl plus élevées. Une surveillance étroite des taux plasmatiques thérapeutiques et des effets secondaires (dépression respiratoire comprise) est recommandée lors de l'utilisation concomitante de lopinavir/ritonavir et de fentanyl.
• -Antiarythmiques (bépridil, dronédarone (voir «Contre-indications») lidocaïne par voie systémique, quinidine): l'association à Kaletra peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques. La prudence est de mise et si possible, la surveillance par des dosages plasmatiques thérapeutiques est recommandée.
• -Digoxine: un rapport publié dans la littérature a montré que l'administration simultanée de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et d'une dose unique de 0,5 mg IV de digoxine (substrat de la glycoprotéine p) entraîne un accroissement significatif de la concentration de digoxine (AUC +86%, volume de distribution +77%, demi-vie plasmatique +156%). L'utilisation simultanée du ritonavir et de la digoxine exige beaucoup de prudence et une surveillance adaptée de la concentration sérique.
• -Cytostatiques (p. ex. dasatinib, ibrutinib, nilotinib, vénétoclax, vincristine et vinblastine): les concentrations sériques des cytostatiques peuvent augmenter lorsqu’ils sont administrés en même temps que Kaletra, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables de ces cytostatiques. L'administration concomitante de vénétoclax ou d’ibrutinib avec de lopinavir/ritonavir peut entraîner une exposition accrue au vénétoclax ou à l’ibrutinib, causant éventuellement un risque sérieux de syndrome de lyse tumorale. Concernant les informations correspondantes, veuillez consulter l'information professionnelle du vénétoclax, de l’ibrutinib, du dastinib ou du nilotinib.
• -Afatinib: les concentrations sériques sont éventuellement accrues suite à l’inhibition de la protéine BCRP (protéine de résistance du cancer du sein/ABCG2) et de la P-gp par Kaletra. Le degré de l’augmentation dépend de l’écart temporel de la prise de ritonavir. La prudence est de rigueur lors d’une co-administration d’afatinib et de Kaletra. Pour les recommandations concernant les ajustements posologiques, voir l’information professionnelle de l’afatinib. Il faut être attentif aux effets indésirables associés à l’afatinib.
• -Céritinib: les concentrations sériques sont éventuellement accrues suite à l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par Kaletra. La prudence est de rigueur lors d’une co-administration de céritinib et de Kaletra. Voir l’information professionnelle du céritinib pour les recommandations concernant les ajustements posologiques. Il faut être attentif aux effets indésirables associés au céritinib.
• -Anticoagulants: les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas d'association à Kaletra. Une surveillance de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandée.
• -Rivaroxaban: l'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de rivaroxaban peut entraîner une exposition accrue au rivaroxaban et, par conséquent, une augmentation du risque d'hémorragies.
• -Vorapaxar: les concentrations sériques sont éventuellement accrues suite à l’inhibition du CYP3A par Kaletra. La co-administration de vorapaxar et de Kaletra n’est pas recommandée.
• -Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine): ces médicaments induisent la biotransformation par le CYP3A4 et peuvent entraîner une baisse des concentrations de lopinavir.
• -De plus, l'administration concomitante de phénytoïne et de Kaletra a entraîné une chute modérée des concentrations de phénytoïne à l'équilibre. Il convient donc de surveiller la concentration de phénytoïne lorsque la phénytoïne est administrée en même temps que Kaletra. En combinaison avec carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne Kaletra ne doit pas administrer d'une dose unique par jour.
• -Lamotrigine et valproate: l'utilisation concomitante de lopinavir/ritonavir et l'un de ces médicaments a été lié à une diminution de l'ASC de l'anticonvulsivant; une réduction de 50% a été rapportée pour la lamotrigine. La prudence est de rigueur lors de l'administration. Une augmentation de la dose d'anticonvulsivant peut être nécessaire lors de la co-administration avec du lopinavir/ritonavir et la surveillance de la concentration thérapeutique de l'anticonvulsivant peut être indiquée, particulièrement pendant la titration de la dose.
• -Antidépresseurs (trazodone): l'utilisation simultanée de ritonavir et de trazodone peut accroître la concentration de trazodone: nausées, somnolence, hypotension et syncopes ont été observées. L'administration simultanée de trazodone et d'un inhibiteur de CYP3A4 comme le ritonavir exige la plus grande prudence et l'utilisation d'une dose réduite de trazodone doit être envisagée.
• -Un rapport publié dans la littérature a montré que l'administration à court terme de ritonavir fait plus que doubler l'AUC et la demi-vie d'une dose unique de trazodone 50 mg.
• -Neuroleptiques (quétiapine): On doit supposer que l'inhibition du CYP3A par le lopinavir/ritonavir conduit à des concentrations accrues de quétiapine. L'utilisation concomitante de lopinavir/ritonavir et de quétiapine est contre-indiquée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Inhibiteurs calciques dihydropyridiniques (par ex. félodipine, nifédipine, nicardipine): leur concentration sérique peut être augmentée par Kaletra.
• -Disulfirame, métronidazole: Kaletra sirop contient de l'alcool qui peut produire des réactions «disulfirame like» lors d'une administration simultanée avec le disulfirame ou un autre médicament.
• -Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase: une augmentation marquée des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase comme la lovastatine et la simvastatine, principalement métabolisés par le CYP3A4, est escomptée lors de leur association à Kaletra. Parce que l’augmentation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase peut provoquer des myopathies y compris des rhabdomyolyses, leur association à Kaletra est contre-indiquée. Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du CYP3A4. Une augmentation moyenne de la Cmax de l’atorvastatine d’un facteur 4,7 et une hausse moyenne de sa AUC d’un facteur 5,9 ont été observées lors de l’association de Kaletra et d’atorvastatine. En cas d’association à Kaletra, la dose d'atorvastatine la plus faible possible doit être administrée. Bien que la rosuvastatine soit faiblement métabolisée par voie du CYP3A4, une augmentation de la Cmax et de l’AUC de la rosuvastatine au quintuple et au double respectivement a été observée. Le mécanisme de cette interaction résulte éventuellement de l’inhibition de protéines de transport. La prudence est de rigueur et une plus faible dose doit être envisagée lorsque Kaletra est utilisé en association avec la rosuvastatine. Consulter l’information professionnelle de la rosuvastatine. Une étude d'interaction entre Kaletra et la pravastatine n'a révélé aucune interaction de pertinence clinique. Parce que les métabolismes de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépendent pas du CYP3A4, aucune interaction médicamenteuse n’est attendue avec Kaletra. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées.
• -Dexaméthasone: peut induire la biotransformation par le CYP3A4 et diminuer les concentrations de lopinavir.
• -Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)
• -Avanafil: L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et d'avanafil n'est pas recommandée en raison d'une forte augmentation attendue de l'exposition à avanafil (voir «Mises en garde et précautions – Interactions médicamenteuses»).
• -Sildénafil: l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de sildénafil avec ritonavir 500 mg 2× par jour à l'état d'équilibre entraîne une augmentation de 1000% de l'AUC plasmatique du sildénafil. Compte tenu de ces informations, l'administration concomitante de sildénafil et de Kaletra n'est pas recommandée. Lors du traitement de la dysfonction érectile, la posologie initiale de sildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg dans les 48 heures (voir aussi «Mises en garde et précautions»). L'association de sildénafil avec Kaletra est contre-indiquée chez les patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir aussi «Contre-indications»).
• -Tadalafil: le tadalafil doit être administré avec prudence et à une dose réduite, ne dépassant pas 10 mg toutes les 72 heures. La surveillance des effets secondaires doit être renforcée. La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil (dose unique) a entraîné un accroissement de l'AUC du tadalafil de 124%. Lorsque le tadalafil est administré pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) simultanément à Kaletra, il faut consulter l'information sur le tadalafil.
• -Vardénafil: le ritonavir entraîne une multiplication par 49 de l'AUC du vardénafil. La Cmax du vardénafil est multipliée par 13 par le ritonavir. C'est pourquoi l'utilisation simultanée de lopinavir/ritonavir et de vardénafil est contre-indiquée.
• -Ciclosporine, sirolimus (rapamycine) et tacrolimus: les taux sanguins peuvent augmenter en cas d'association à Kaletra. Un contrôle plus fréquent des concentrations thérapeutiques est recommandé aussi longtemps que les taux sanguins de ces substances ne sont pas stabilisés.
• -Kétoconazole et itraconazole: leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter en cas d'association à Kaletra. C'est pourquoi les posologies élevées de kétoconazole et itraconazole (>200 mg/jour) ne sont pas recommandées.
• -Voriconazole: une étude a montré que l'administration simultanée de 400 mg de ritonavir toutes les 12 heures réduit l'AUC à l'état d'équilibre du voriconazole de 82%.
• -Une autre étude a montré que l'administration simultanée de 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures réduit l'ASC à l'état d'équilibre du voriconazole de 39% en moyenne. Il convient donc d'éviter d'associer le voriconazole et Kaletra, sauf si cette association se justifie par l'évaluation du rapport bénéfice-risque.
• -Colchicine: une augmentation des concentrations de colchicine sont à craindre lorsqu’une administration simultanée de Kaletra a lieu. Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et la ritonavir (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Clarithromycine: une augmentation modérée de l'AUC de la clarithromycine est escomptée en cas d'association à Kaletra. Une diminution posologique de la clarithromycine doit être envisagée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Méthadone: une diminution des concentrations plasmatiques de la méthadone par Kaletra a été démontrée. C'est pourquoi une surveillance des concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.
• -Contraceptifs oraux ou transdermiques: parce que les concentrations d'éthinylestradiol peuvent être réduites en cas d'association à Kaletra, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises en cas d'administration concomitante de contraceptifs oraux ou transdermiques estrogéniques.
• -Vasodilatateurs: en cas d'administration concommittante de bosentan et de Kaletra, les concentrations maximales à l'équilibre (Cmax) du bosentan et l'ASC ont été augmentées de respactivement 6 et 5 fois. Il faut consulter l'information sur le bosentan.
• -Riociguat: les concentrations sériques sont éventuellement accrues suite à l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par Kaletra. La co-administration de riociguat et de Kaletra n’est pas recommandée. Consulter l’information professionnelle du riociguat.
• -Rifabutine: lors de l'association de rifabutine et de Kaletra pendant 10 jours, une augmentation de la Cmax de la rifabutine (substance mère et métabolite actif 25-O-désacétyl) d'un facteur 3,5 ainsi qu'une hausse de son AUC d'un facteur 5,7 ont été observées. Sur la base de ces informations, une diminution de la posologie de rifabutine de 75% (soit 150 mg un jour sur deux ou 3× par semaine) est recommandée en cas d'association à Kaletra. Des réductions posologiques supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires.
• -Rifampicine: parce qu'une baisse sévère des concentrations de lopinavir est escomptée, la rifampicine ne doit pas être associée à la dose standard de Kaletra (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Comparativement à l'administration de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour seul, l'administration simultanée de rifampicine et de lopinavir/ritonavir 800/200 mg deux fois par jour a entraîné une diminution du lopinavir jusqu'à 57% de l'ASC et jusqu'à 7% avec lopinavir/ritonavir 400/400 mg deux fois par jour. Au cours d'études portant sur des doses plus fortes de lopinavir/ritonavir, une augmentation de l'ALT et de l'AST a été observée en cas d'administration simultanée de rifampicine. Ces augmentations peuvent dépendre de la séquence d'administration. Si l'administration simultanée de Kaletra et de rifampicine est envisagée, il convient de commencer l'administration de la dose standard de Kaletra environ 10 jours avant le début du traitement par la rifampicine. La dose de Kaletra sera ensuite augmentée. Les paramètres de la fonction hépatique doivent être étroitement surveillés.
• -Bédaquiline: Dans une étude sur les interactions, dans laquelle des volontaires sains ont reçu une dose unique de 400 mg de bédaquiline et deux administrations par jour de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir pendant 24 jours, l’exposition à la bédaquiline (ASC) était augmentée de 22%. Une prudence particulière est recommandée lors d’une utilisation de bédaquiline en association avec le lopinavir/ritonavir; une telle association n’est acceptable que si les avantages prédominent les risques (voir «Mises en garde et précautions: Interactions médicamenteuses»).
• -Délamanide: Dans une étude clinique sur les interactions, réalisée auprès de volontaires sains, le délamanide (100 mg deux fois par jour) et le lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) ont été co-administrés pendant 14 jours. L’exposition au délamanide et à son métabolite DM-6705 était légèrement accrue. En raison du risque d’allongement du QTc en rapport avec le DM-6705, il est recommandé d’effectuer des contrôles réguliers par ECG pendant toute la durée du traitement par le délamanide si l’utilisation concomitante de délamanide et de lopinavir/ritonavir est jugée nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Millepertuis: les taux sériques de lopinavir et de ritonavir peuvent être diminués lors de l'administration concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au lopinavir ni au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être interrompue et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les taux de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Kaletra peut s'avérer nécessaire. L'effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (voir aussi «Contre-indications»).
• -Sur la base des profils métaboliques connus, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre Kaletra et la fluvastatine, la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l'azithromycine ou le fluconazole.
• -Des études d'interaction n'ont révélé aucune interaction significative entre Kaletra et la désipramine (étude sur la CYP2D), l'oméprazole ou la ranitidine.
• -Des études cliniques n'on montré aucune interaction clinique significative entre Kaletra et le raltégravir.
• -Fluticasone, budésonide ou triamcinolone administrés en inhalation, par voie intranasale ou par injection: l’administration concomitante de lopinavir/ritonavir et de glucocorticoïdes qui sont métabolisés par la CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice éventuel d’un traitement prédomine sur le risque d’effets systémiques éventuels des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction adrénale. Des alternatives à la fluticasone, au budésonide et aux injections de triamcinolone doivent être envisagées, en particulier en cas d’utilisation de longue durée (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Bupropion: lors de l'administration simultanée de bupropion et de lopinavir/ritonavir une diminution de 50% de la concentration plasmique du bupropion ainsi que de son métabolite (l’hydroxybupropion) est attendue.
• -Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine.
• -La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par ritonavir.
• +Les recommandations indiquées dans le tableau suivant sont (sauf indication explicite contraire) définies comme suit:
• +·«contre-indiqué»: le médicament ne doit en aucun cas être administré concomitamment au lopinavir/ritonavir.
• +·«non recommandé»: il convient de ne pas administrer le médicament en même temps ou dans les deux semaines qui suivent l'arrêt du traitement par lopinavir/ritonavir dans la mesure où les bénéfices ne sont pas supérieurs aux risques potentiellement accrus. Si une administration concomitante ne peut être évitée, il convient de surveiller le patient et, le cas échéant, d'ajuster la dose du médicament administré en même temps. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques.
• +Ceci vaut pour les médicaments dont le marge thérapeutique est étroit.
• +·«utiliser avec prudence»: si le médicament est administré en même temps que le lopinavir/ritonavir, il est recommandé de suivre étroitement et attentivement le patient. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Le cas échéant, la dose du médicament administré en même temps doit être ajustée.
• +Tableau 4: Influence du lopinavir/ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Le tableau 4 indique le ratio des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 90 %. L'orientation de la flèche indique, dans chaque cas, l'orientation de la modification de l'exposition (Cmax, ASC et Cmin) (↑ = augmentation supérieure à 25 %, ↓ = diminution supérieure à 20 %, ↔ = absence de modification (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation inférieure ou égale à 25 %)).
• +Médicament selon indication thérapeutique/mécanisme d'interaction possible Dose de lopinavir/ ritonavir (mg) Influence sur le taux de médicament Commentaire clinique
• +Principe actif Cmax ASC Cmin
• +Antiarythmiques
• +Digoxine (dose unique de 0,5 mg i.v.) Ritonavir 300 mg toutes les 12 h pendant 3 jours ↑ Digoxine --- ↑ 1,86 --- Utiliser avec prudence
• +Lidocaïne (voie systémique), quinidine, bépridil (la quinidine et le bépridil ne sont pas autorisés en Suisse) -- Non étudié. L'utilisation concomitante de lopinavir/ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques et il est recommandé, lorsque cela est possible, de surveiller les concentrations plasmatiques thérapeutiques. Utiliser avec prudence
• +Amiodarone, dronédarone -- Non étudié. Les concentrations sont potentiellement augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Antagoniste des récepteurs adrénergiques alpha1
• +Alfuzosine -- Non étudié. On s'attend à des concentrations d'alfuzosine accrues en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Analgésiques
• +Fentanyl -- Non étudié. Le lopinavir/ritonavir inhibe le CYP3A4, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de fentanyl. Utiliser avec prudence
• +Méthadonea (dose unique de 5 mg) 500 mg toutes les 12 h ↓ Méthadone ↓ 0,62 (0,54, 0,72) ↓ 0,64 (0,48, 0,84) -- Utiliser avec prudence. En cas d'administration concomitante avec le lopinavir/ritonavir, une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en fonction de la réaction du patient.
• +Agents anti-angineux
• +Ranolazine -- Non étudié. On s'attend à des concentrations de ranolazine accrues en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Anticancéreux
• +Abémaciclib -- Non étudié. Les concentrations sériques d'abémaciclib peuvent être augmentées. Non recommandé
• +Afatinib Ritonavir 200 mg toutes les 12 h/ 1 heure avant ↑ Afatinib (dose unique de 20 mg) ↑ 1,39 ↑ 1,48 -- Utiliser avec prudence. Des effets indésirables associés à l'afatinib doivent être observés.
• +Ritonavir 200 mg toutes les 12 h/ prise concomitante ↔ Afatinib (dose unique de 40 mg) ↑ 1,04 ↑ 1,19 --
• +Ritonavir 200 mg toutes les 12 h/ 6 heures après ↔ Afatinib (dose unique de 40 mg) ↑ 1,05 ↑ 1,11 --
• +Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP/ABCG2) ainsi que de l'inhibition aiguë de la P-gp par le ritonavir. L'importance de l'augmentation dépend de l'intervalle de temps par rapport à la prise du ritonavir.
• +Apalutamide -- Non étudié. L'apalutamide peut réduire l'exposition au Kaletra et entraîner une éventuelle perte de réponse virologique. La prise concomitante d'apalutamide et de Kaletra peut entraîner en outre une exposition supérieure à l'apalutamide et, ainsi, un risque accru de voir survenir des effets indésirables, notamment des convulsions. Contre-indiqué
• +Céritinib -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le lopinavir/ritonavir. Utiliser avec prudence
• +Dasatinib -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'augmenter si ces cytostatiques sont administrés en même temps que le lopinavir/ritonavir. L'administration concomitante d'encorafénib ou d'ivosidénib avec le lopinavir/ritonavir peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'encorafénib ou à l'ivosidénib, voire augmenter le risque d'effets indésirables graves tels qu'un allongement de l'intervalle QT. Non recommandé
• +Encorafénib -- Non recommandé
• +Ibrutinib -- Non recommandé
• +Ivosidénib -- Non recommandé
• +Nératinib -- Contre-indiqué
• +Nilotinib -- Non recommandé
• +Vénétoclax -- Non recommandé
• +Vincristine -- Non recommandé
• +Vinblastine -- Non recommandé
• +Antidépresseurs
• +Trazodone (dose unique de 50 mg) Ritonavir 200 mg toutes les 12 h, 4 doses ↑ Trazodone ↑ 1,34 ↑ 2,4 -- Utiliser avec prudence. Il convient d'envisager une réduction de la dose de trazodone.
• +Anticoagulants
• +Rivaroxaban (dose unique de 10 mg) Ritonavir 600 mg toutes les 12 h pendant 8 jours ↑ Rivaroxaban ↑ 1,55 (1,41, 1,69) ↑ 2,53 (2,34, 2,74) -- Non recommandé
• +Warfarine -- Non étudié. En cas d'administration concomitante de lopinavir/ritonavir, la concentration de warfarine peut être modifiée en raison de l'induction du CYP2C9. Il est recommandé de surveiller l'INR (Rapport normalisé international).
• +Vorapaxar (non autorisé en Suisse) -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Non recommandé
• +Anticonvulsivants
• +Phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine -- L'administration concomitante de phénytoïne et de lopinavir/ritonavir a entraîné une chute modérée de la concentration à l'état d'équilibre de la phénytoïne. Il convient de surveiller la concentration de phénytoïne lorsqu'elle est administrée en même temps que le lopinavir/ritonavir. En association avec la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne, le lopinavir/ritonavir ne doit pas être dosé une fois par jour. Utiliser avec prudence.
• +Lamotrigine et valproate 400/100 mg deux fois par jour ↓ Lamotrigine ↓ Valproate Lamotrigine: ↓ 0,54 Lamotrigine: ↓ 0,50 Lamotrigine: ↓ 0,44 Utiliser avec prudence.
• +Médicaments contre la goutte
• +Colchicine (non autorisé en Suisse) (dose unique) Ritonavir 200 mg deux fois par jour Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Antihistaminiques
• +Astémizole, terfénadine -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Anti-infectieux
• +Clarithromycine -- Non étudié. En cas d'administration concomitante de Kaletra, on peut s'attendre à une augmentation modérée de l'ASC de la clarithromycine. Utiliser avec prudence.
• +Bédaquiline (dose unique de 400 mg) 400/100 mg deux fois par jour pendant 24 jours ↑ Bédaquiline ↔ 0,99 (0,89, 1,12) ↑ 1,22 (1,11, 1,34) -- Utiliser avec prudence.
• +Délamanide (non autorisé en Suisse) (100 mg deux fois par jour) 400/100 mg deux fois par jour ↑ Délamanide ↑ DM-6705 (métabolite actif du délamanide) -- ↑ 1,22 ↑ 1,30 -- Utiliser avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Kétoconazole, itraconazole -- Non étudié. En association avec Kaletra, le kétoconazole et l'itraconazole peuvent entraîner des concentrations plasmatiques accrues. En conséquence, les doses élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées. Non recommandé
• +Acide fusidique -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Rifabutine (150 mg une fois par jour vs 300 mg une fois par jour) 400/100 mg deux fois par jour ↑ Rifabutine et son métabolite actif, le 25-O- désacétyl ↑ 3,46 (3,07, 3,91) ↑ 5,73 (5,08, 6,46) 9,53 (7,56, 12,01) Utiliser avec prudence. En cas d'association avec Kaletra, il est recommandé de réduire la dose de rifabutine de 75% (c.-à-d. tous les 2 jours ou 3x par semaine 150 mg). Des réductions supplémentaires de la dose peuvent s'avérer nécessaires.
• +Voriconazole (400 mg deux fois par jour pendant un jour, puis 200 mg deux fois par jour pendant 8 jours) Ritonavir 400 mg deux fois par jour pendant 9 jours ↓ Voriconazole ↓ 0,32 (0,27, 0,38) ↓ 0,17 (0,14, 0,20) -- Non recommandé
• +Ritonavir 100 mg deux fois par jour ↓ 0,76 (0,64, 0,91) ↓ 0,61 (0,48, 0,78) --
• +Antipsychotiques
• +Quétiapine -- Étant donné l'inhibition du CYP3A par le lopinavir/ritonavir, on peut s'attendre à une augmentation de la concentration de quétiapine. Contre-indiqué
• +Lurasidone, pimozide (non autorisé en Suisse) -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Agents antiviraux
• +Étravirine (200 mg deux fois par jour) 400/100 mg deux fois par jour ↓ Étravirine ↓ 0,70 (0,64, 0,78) ↓ 0,65 (0,59, 0,71) ↓ 0,55 (0,49, 0,62) Aucun ajustement de dose nécessaire
• +Elbasvir/grazoprévir (50/200 mg une fois par jour) 400/100 mg deux fois par jour ↑ Elbasvir ↑ 2,87 (2,29, 3,58) ↑ 3,71 (3,05, 4,53) ↑ 4,58 (3,72, 5,64) Contre-indiqué
• +↑ Grazoprévir ↑ 7,31 (5,65, 9,45) ↑ 12,86 (10,25, 16,13) ↑ 21,70 (12,99, 36,25)
• +Fosamprénavir 400/ 100 mg deux fois par jour Une étude a montré que, en cas d'administration concomitante de Kaletra et de fosamprénavir, les concentrations d'amprénavir et de lopinavir étaient abaissées. Des doses adaptées pour assurer la sécurité et l'efficacité en cas d'association de fosamprénavir et de Kaletra n'ont pas été établies. Non recommandé
• +Amprénavir (non autorisé en Suisse) (750 mg deux fois par jour) ↑ Amprénavir -- ↑ 1,7* ↑ 4,6* Une augmentation de la dose de Kaletra peut s'avérer nécessaire, cependant cela peut également affecter d'autant plus les concentrations d'amprénavir. En combinaison avec l'amprénavir, Kaletra ne doit pas être dosé une fois par jour.
• +*par rapport à une seule administration d'amprénavir 1200 mg deux fois par jour.
• +↓ Amprénavir Les concentrations d'amprénavir étaient inférieures (env. 30 %) en combinaison avec Kaletra
• +*par rapport à l'amprénavir boosté (600 mg d'amprénavir, 100 mg de ritonavir) deux fois par jour.
• +Indinavir (non autorisé en Suisse) (600 mg deux fois par jour) Indinavir ↓* ↔* ↑ 3,5* La dose appropriée pour cette combinaison concernant l'efficacité et la sécurité n'a pas pu être déterminée.
• +* par rapport à une seule administration d'indinavir 800 mg trois fois par jour
• +Lopinavir: ↔ (sur la base d'une comparaison avec les données historiques concernant l'administration seule de Kaletra)
• +Glécaprévir/pibrentasvir -- Non étudié. L'administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir et de lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée car une augmentation du risque d'élévation des valeurs ALT est associée à une augmentation de l'exposition au glécaprevir. Non recommandé
• +Maraviroc (300 mg deux fois par jour) 400/ 100 mg deux fois par jour ↑ Maraviroc ↑ 1,97 (1,66, 2,34) ↑ 3,95 (3,43, 4,56) ↑ 9,24 (7,98, 10,7) Utiliser avec prudence. Il est recommandé de réduire la dose de Maraviroc à 150 mg deux fois par jour.
• +Raltégravir 400/ 100 mg deux fois par jour ↔ Raltégravir ↔ ↔ -- Aucun ajustement de dose nécessaire
• +Rilpivirine (150 mg une fois par jour) 400/ 100 mg deux fois par jour ↑ Rilpivirine ↑ 1,29 (1,18, 1,40) ↑ 1,52 (1,36, 1,70) ↑ 1,74 (1,46, 2,08) Aucun ajustement de dose nécessaire
• +Saquinavir (1000 mg deux fois par jour) 400/ 100 mg deux fois par jour ↔ Saquinavir Des données issues de plusieurs études cliniques indiquent que les concentrations de saquinavir atteintes par l'administration de saquinavir 1000 mg + lopinavir/ ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, sont similaires à celles atteintes par l'administration de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour. Aucun ajustement de dose nécessaire
• +Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir -- Non étudié. En cas d'utilisation concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir et de lopinavir/ritonavir, une augmentation de la toxicité est possible. Celle-ci pourrait influencer négativement l'observance. Non recommandé
• +Lamivudine 400/ 100 mg deux fois par jour ↔ Lopinavir -- -- -- Aucun ajustement de dose nécessaire
• +Stavudine (non autorisé en Suisse) -- ↔ Lopinavir -- -- -- Aucun ajustement de dose nécessaire
• +Didanosine (non autorisé en Suisse) -- Non étudié. La didanosine, qui doit être prise à jeun, doit être prise en même temps que Kaletra comprimés filmés à jeun, ou 1 heure avant ou 2 heures après la prise de Kaletra sirop (qui doit être pris au cours d'un repas). La forme galénique à enrobage gastro-résistante de la didanosine doit être prise au plus tôt deux heures après un repas.
• +Télaprévir (non autorisé en Suisse) (750 mg toutes les 8 heures pendant 10 jours) 400/ 100 mg deux fois par jour pendant 20 jours ↓ Télaprévir ↓ 0,47 (0,41, 0,52) ↓ 0,46 (0,41, 0,52) ↓ 0,48 (0,40, 0,56) Non recommandé
• +↔ Lopinavir ↔ 0,96 (0,87, 1,05) ↔ 1,06 (0,96, 1,17) ↔ 1,14 (0,96, 1,36)
• +Bocéprévir (non autorisé en Suisse) (800 mg trois fois par jour pendant 6 jours) 400/ 100 mg deux fois par jour pendant 22 jours ↓ Bocéprévir ↓ 0,50 (0,45, 0,55) ↓ 0,55 (0,49, 0,61) ↓ 0,43 (0,36, 0,53) Non recommandé
• +Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir (non autorisé en Suisse) (25/150/100 mg une fois par jour+ 400 mg deux fois par jour) 400/ 100 mg deux fois par jour ↑ Paritaprévir ↑ 2,04 (1,30, 3,20) ↑ 2,17 (1,63, 2,89) ↑ 2,36 (1,00, 5,55) Non recommandé
• +↑ Ombitasvir ↑ 1,14 (1,01, 1,28) ↑ 1,17 (1,07, 1,28) ↑ 1,24 (1,14, 1,34)
• +Siméprévir (non autorisé en Suisse) (200 mg une fois par jour) Ritonavir 100 mg deux fois par jour ↑ Siméprévir ↑ 4.70 (3.84, 5.76) ↑ 7.18 (5.63, 9.15) ↑ 14.35 (10.29, 20.01) Non recommandé
• +Ténofovir disoproxil fumarate (300 mg une fois par jour) 400/ 100 mg deux fois par jour ↑↔ Ténofovir ↔ 1,32 (1,26, 1,38) 1,51 (1,32, 1,66) Aucun ajustement de dose nécessaire. Utiliser avec prudence.
• +Zidovudine et abacavir -- Non étudié. Kaletra induit la glucuronoconjugaison et peut par conséquent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de zidovudine et d'abacavir. La signification clinique de cette interaction n'est pas encore connue. n.a.
• +Agoniste des récepteurs bêta2 adrénergiques (à action prolongée)
• +Salmétérol -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Benzodiazépines
• +Midazolam, triazolam -- Non étudié. ↑ Midazolam ↑ Triazolam Triazolam: contre-indiqué Midazolam, administré par voie orale: contre-indiqué Midazolam, administré par voie parentérale: Utiliser avec prudence.
• +Inhibiteurs des canaux calciques
• +Félodipine, nifédipine, nicardipine (non autorisé en Suisse) -- Non étudié. Les concentrations sériques de ces substances sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A par le lopinavir/ritonavir. Utiliser avec prudence.
• +Antagonistes de l'endothéline
• +Bosentan 400/ 100 mg deux fois par jour ↑ Bosentan ↑ 6,12 (4,24, 8,82) ↑ 5,22 (3,84, 7,10) Augmentation d'environ 48 fois Utiliser avec prudence. En cas d'utilisation concomitante de Kaletra et de bosentan, il est conseillé de surveiller l'efficacité du traitement contre le VIH et d'observer étroitement les patients afin de détecter toute survenue éventuelle de la toxicité associée au bosentan, en particulier au cours des premières semaines de l'administration concomitante.
• +Les concentrations plasmatiques de lopinavir/ritonavir sont susceptibles d'être diminuées à cause de l'induction du CYP3A4 par le bosentan.
• +Riociguat -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le lopinavir/ritonavir. Non recommandé
• +Ergotamine
• +Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Agents de la motilité gastro-intestinale
• +Cisapride -- Non étudié. Les concentrations sériques sont susceptibles d'être augmentées à cause de l'inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir. Contre-indiqué
• +Antagonistes de la GnRH
• +Elagolix (non autorisé en Suisse) -- L'administration concomitante d'elagolix et de lopinavir/ritonavir peut augmenter l'exposition à l'elagolix du fait de l'inhibition des OATP, du CYP3A et de la P-gp. On compte parmi les effets indésirables graves connus de l'elagolix des idées suicidaires et l'élévation des transaminases hépatiques. L'elagolix est, en outre, un inducteur faible/modéré du CYP3A. Ceci peut réduire l'exposition au lopinavir/ritonavir. Non recommandé
• +Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
• +Simvastatine -- Non étudié. En cas d'association de Kaletra avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, tels que la lovastatine et la simvastatine, qui sont principalement métabolisés par le CYP3A, on s'attend à une nette augmentation de leur concentration plasmatique. Étant donné que des concentrations accrues d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sont susceptibles d'entraîner des myopathies, et notamment la rhabdomyolyse, leur association avec Kaletra est contre-indiquée. Contre-indiqué
• +Atorvastatine ↑ Atorvastatine ↑ 4,7 ↑ 5,9 -- Utiliser avec prudence.
• +Rosuvastatine (20 mg une fois par jour) ↑ Rosuvastatine ↑ 5 ↑ 2 -- Utiliser avec prudence.
• +Pravastatine, fluvastatine Aucune interaction significative d'un point de vue clinique n'est attendue. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A. Si le traitement par des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées.
• +Contraceptifs hormonaux
• +ÉthinylÅ“stradiol (dose unique de 35 µg) 400/ 100 mg deux fois par jour ↓ ÉthinylÅ“stradiol ↓ 0,59 (0,52, 0,66) ↓ 0,58 (0,54, 0,62) ↓ 0,42 (0,36, 0,49) Non recommandé
• +En cas de thérapie combinée avec Kaletra, étant donné que les taux d'éthinylÅ“stradiol peuvent être diminués, des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être envisagées en cas d'utilisation de contraceptifs oraux ou transdermiques contenant des Å“strogènes.
• +Immunosuppresseurs
• +Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus --- Non étudié. En cas de prise concomitante de Kaletra, les taux sanguins peuvent être augmentés. Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les concentrations thérapeutiques, et ce jusqu'à ce que les taux sanguins de ces produits soient stabilisés. n.a
• +Inhibiteurs de kinases
• +Fostamatinib -- Non étudié. L'administration concomitante de fostamatinib et de lopinavir/ritonavir peut augmenter l'exposition au métabolite du fostamatinib R406, ce qui peut entraîner des effets indésirables dose-dépendants tels qu'une hépatotoxicité et une neutropénie. Non recommandé
• +Médicaments modifiant le métabolisme lipidique
• +Lomitapide -- Non étudié. Le lomitapide est un substrat sensible du métabolisme du CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition au lomitapide. Les puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition près de 27 fois. Contre-indiqué
• +Inhibiteurs de la PDE5
• +Avanafil (dose unique de 50 mg) Ritonavir 600 mg toutes les 12 h ↑ Avanafil ↑ 2,4 ↑ 13 -- Contre-indiqué
• +Sildénafil (dose unique de 100 mg) Ritonavir 500 mg toutes les 12 h ↑ Sildénafil ↑ 3,9 (3,2, 4,9) ↑ 11 (9,0, 12,0) --- Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire: Contre-indiqué. Dysfonction érectile: Il convient d'être particulièrement prudent. En cas d'administration concomitante de Kaletra, la dose de sildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg en 48 heures.
• +Tadalafil (dose unique de 20 mg) Ritonavir 200 mg toutes les 12 h ↑ Tadalafil -- ↑ 2,24 -- Il convient d'être particulièrement prudent. La dose de tadalafil ne doit pas dépasser 10 mg toutes les 72 h.
• +Vardénafil (5 mg) Ritonavir 600 mg toutes les 12 h ↑ Vardénafil ↑ 13 ↑ 49 -- Contre-indiqué
• +Sevrage tabagique
• +Bupropion (dose unique de 150 mg) 400/ 100 mg deux fois par jour ↓ Bupropion et son métabolite actif, l'hydroxybupropion Réduction d'environ 50 % Réduction d'environ 50 % -- Utiliser avec prudence.
• +Stéroïdes
• +Fluticasone, budésonide, triamcinolone par voies inhalée, nasale ou injectable --- Non étudié. L'administration concomitante de lopinavir/ritonavir et d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice d'un traitement surpasse le risque d'éventuels effets des corticostéroïdes systémiques, notamment d'un syndrome de Cushing et d'inhibition de la fonction surrénalienne. Il convient d'envisager des alternatives à la fluticasone, au budésonide ainsi qu'à l'injection de triamcinolone, en particulier en cas d'administration au long cours. Non recommandé
• +Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne
• +Lévothyroxine -- Non étudié. On a rapporté des cas, après la commercialisation du produit, suggérant une interaction potentielle entre les médicaments contenant du ritonavir et la lévothyroxine. Chez les patients traités par lévothyroxine, il convient de contrôler la thyréostimuline (TSH), au moins durant le mois qui suit le début et/ou la fin du traitement par ritonavir. Utiliser avec prudence.
• +Autres médicaments
• +D'après le profil métabolique connu, on ne s'attend à aucune interaction cliniquement significative entre Kaletra et la fluvastatine, la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l'azithromycine et le fluconazole. Les études d'interaction ne montrent aucune interaction cliniquement significative entre Kaletra et la désipramine (étude sur le CYP2D), l'oméprazole ou la ranitidine. Kaletra sirop contient de l'alcool qui, en cas d'administration concomitante de disulfirame ou d'autres médicaments, peut entraîner des réactions de type disulfirame. a IC 95 %
• +
• +Pendant la thérapie combinée avec Kaletra, étant donné que les taux d'éthinylÅ“stradiol peuvent être diminués, des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être envisagées en cas d'utilisation de contraceptifs oraux ou transdermiques à base d'Å“strogènes.
• -Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d’un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques de phase II/III, les effets indésirables suivants d’intensité moyenne à sévère ont été rapportés avec une imputabilité probable ou possible à Kaletra. Les rapports citent très fréquemment (≥1/10) la diarrhée (16,3%), fréquemment (≥1/100 à <1/10) les nausées, vomissements, douleurs abdominales, faiblesse générale, céphalées, exanthème, acné, transpiration, selles anormales, dyspepsie, flatulence, troubles gastro-intestinaux et insomnie.
• -Les effets indésirables occasionnels (≥1/1000 à <1/100) sont listés selon les systèmes d’organes:
• +Dans les études cliniques de phase II/III, les effets indésirables suivants d'intensité moyenne à sévère ont été rapportés avec une imputabilité probable ou possible à Kaletra. Les rapports citent très fréquemment (≥1/10) la diarrhée (16,3%), fréquemment (≥1/100 à <1/10) les nausées, vomissements, douleurs abdominales, faiblesse générale, céphalées, exanthème, acné, transpiration, selles anormales, dyspepsie, flatulence, troubles gastro-intestinaux et insomnie.
• +Les effets indésirables occasionnels (≥1/1000 à <1/100) sont listés selon les systèmes d'organes:
• -Affections psychiatriques: confusion, dépression, labilité émotionnelle, variations d’humeur, désorientation, agitation et amnésie.
• -Affections du système nerveux: ataxie, troubles de l’équilibre, dyskinésie, encéphalopathie, paralysie faciale, hypertonie, nervosité, paresthésie, névrite périphérique, somnolence, altérations du goût, pensée incohérente et syndrome extrapyramidal.
• +Affections psychiatriques: confusion, dépression, labilité émotionnelle, variations d'humeur, désorientation, agitation et amnésie.
• +Affections du système nerveux: ataxie, troubles de l'équilibre, dyskinésie, encéphalopathie, paralysie faciale, hypertonie, nervosité, paresthésie, névrite périphérique, somnolence, altérations du goût, pensée incohérente et syndrome extrapyramidal.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe: otite moyenne, hyperacousie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe: otite moyenne, hyperacousie.
• -Affections gastro-intestinales: malaise, ulcère, anorexie, cholécystite, dysphagie, entérocolite, éructations, oesophagite, colite hémorragique, augmentation de l’appétit, sialadénite et parodontite.
• +Affections gastro-intestinales: malaise, ulcère, anorexie, cholécystite, dysphagie, entérocolite, éructations, oesophagite, colite hémorragique, augmentation de l'appétit, sialadénite et parodontite.
• -Affections du rein et des voies urinaires: éjaculation anormale, augmentation du volume des seins, gynécomastie, hypogonadisme (chez l’homme), odeur inhabituelle de l’urine, calculs rénaux, urines anormales, albuminurie, hypercalciurie et hyperuricémie.
• -Affections des organes de reproduction et du sein: troubles de l’éjaculation.
• +Affections du rein et des voies urinaires: éjaculation anormale, augmentation du volume des seins, gynécomastie, hypogonadisme (chez l'homme), odeur inhabituelle de l'urine, calculs rénaux, urines anormales, albuminurie, hypercalciurie et hyperuricémie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein: troubles de l'éjaculation.
• -Les rapports sur les modifications majeures des valeurs cliniques de laboratoire (grade 3 ou 4) chez l’adulte comprennent très souvent une augmentation des triglycérides, du cholestérol total et des gamma GT. De même, les rapports font souvent cas d’hyperglycémie, d’hyperamylasémie, d’augmentation des SGOT/ASAT, d’augmentation des SGPT/ALAT (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»). Des cas d’hyperbilirubinémie ont été occasionnellement observés.
• +Les rapports sur les modifications majeures des valeurs cliniques de laboratoire (grade 3 ou 4) chez l'adulte comprennent très souvent une augmentation des triglycérides, du cholestérol total et des gamma GT. De même, les rapports font souvent cas d'hyperglycémie, d'hyperamylasémie, d'augmentation des SGOT/ASAT, d'augmentation des SGPT/ALAT (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»). Des cas d'hyperbilirubinémie ont été occasionnellement observés.
• -Chez l’enfant de plus de 2 ans, le profil d’effets indésirables est similaire à celui observé chez l’adulte. Chez les enfants sous traitement associé à Kaletra pendant 48 semaines, des exanthèmes ont été fréquemment rapportés (>1/100 mais <1/10) et classés comme effet indésirable d’intensité moyenne à sévère lié au médicament. D’autres effets indésirables fréquents comprennent des réactions allergiques, la constipation, la peau sèche, la fièvre, une hépatomégalie, une pancréatite (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»), l'altération du goût, des infections virales et des vomissements.
• -Les rapports sur les modifications majeures des valeurs cliniques de laboratoire (grade 3 ou 4) chez l’enfant comprennent souvent: hypernatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hyperbilirubinémie, augmentation des SGOT/ASAT, augmentation des SGPT/ALAT, augmentation du cholestérol total, augmentation des triglycérides, hyperamylasémie, hyperuricémie, augmentation du temps partiel de thromboplastine, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l’hémoglobine, numération plaquettaire basse et neutropénie.
• +Chez l'enfant de plus de 2 ans, le profil d'effets indésirables est similaire à celui observé chez l'adulte. Chez les enfants sous traitement associé à Kaletra pendant 48 semaines, des exanthèmes ont été fréquemment rapportés (>1/100 mais <1/10) et classés comme effet indésirable d'intensité moyenne à sévère lié au médicament. D'autres effets indésirables fréquents comprennent des réactions allergiques, la constipation, la peau sèche, la fièvre, une hépatomégalie, une pancréatite (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Augmentation de la lipidémie» dans «Mises en garde et précautions»), l'altération du goût, des infections virales et des vomissements.
• +Les rapports sur les modifications majeures des valeurs cliniques de laboratoire (grade 3 ou 4) chez l'enfant comprennent souvent: hypernatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hyperbilirubinémie, augmentation des SGOT/ASAT, augmentation des SGPT/ALAT, augmentation du cholestérol total, augmentation des triglycérides, hyperamylasémie, hyperuricémie, augmentation du temps partiel de thromboplastine, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'hémoglobine, numération plaquettaire basse et neutropénie.
• -Les effets indésirables suivants comprennent d’autres effets indésirables dus au traitement (avec lien éventuel ou probable) d’intensité moyenne à sévère qui sont survenus chez >0,1% des patients adultes après la prise de lopinavir/ritonavir. Les données proviennent d’études combinées de phase II-IV (n=2612).
• +Les effets indésirables suivants comprennent d'autres effets indésirables dus au traitement (avec lien éventuel ou probable) d'intensité moyenne à sévère qui sont survenus chez >0,1% des patients adultes après la prise de lopinavir/ritonavir. Les données proviennent d'études combinées de phase II-IV (n=2612).
• -Très fréquents: infections de l’appareil respiratoire supérieur.
• -Fréquents: infections de l’appareil respiratoire inférieur, infections cutanées, y compris cellulite, folliculite et furoncle.
• +Très fréquents: infections de l'appareil respiratoire supérieur.
• +Fréquents: infections de l'appareil respiratoire inférieur, infections cutanées, y compris cellulite, folliculite et furoncle.
• -Fréquents: troubles de la régulation du glucose sanguin, y compris diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholesterolémie, perte de poids, diminution de l’appétit.
• -Occasionnels: prise de poids, augmentation de l’appétit, acidose lactique.
• +Fréquents: troubles de la régulation du glucose sanguin, y compris diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholesterolémie, perte de poids, diminution de l'appétit.
• +Occasionnels: prise de poids, augmentation de l'appétit, acidose lactique.
• -Occasionnels: événements cérébrovasculaires, convulsions, perte de l’acuité gustative, tremblement.
• +Occasionnels: événements cérébrovasculaires, convulsions, perte de l'acuité gustative, tremblement.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquents: pancréatite (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Poids corporel et paramètres métaboliques» dans «Mises en garde et précautions»), vomissements, symptômes de reflux gastro-Å“sophagien (GERD), gastro-entérite et colite, troubles épigastriques et du bas-ventre, augmentation de volume de l’abdomen, dyspepsie, hémorroïdes, ballonnements.
• +Fréquents: pancréatite (voir aussi les rubriques «Pancréatite» et «Poids corporel et paramètres métaboliques» dans «Mises en garde et précautions»), vomissements, symptômes de reflux gastro-Å“sophagien (GERD), gastro-entérite et colite, troubles épigastriques et du bas-ventre, augmentation de volume de l'abdomen, dyspepsie, hémorroïdes, ballonnements.
• -Affections hépatobiliaires: Des cas d’hépatite ont été observés chez des patients traités par Kaletra également sans facteurs de risque identifiables d’hépatite.
• -Chez les patients atteints d’hépatite B ou C, le risque d’effets indésirables hépatiques y compris hépatite et modifications des valeurs biologiques de laboratoire était environ 4 fois supérieur à celui des personnes infectées par le VIH avec un foie sain.
• +Affections hépatobiliaires: Des cas d'hépatite ont été observés chez des patients traités par Kaletra également sans facteurs de risque identifiables d'hépatite.
• +Chez les patients atteints d'hépatite B ou C, le risque d'effets indésirables hépatiques y compris hépatite et modifications des valeurs biologiques de laboratoire était environ 4 fois supérieur à celui des personnes infectées par le VIH avec un foie sain.
• -Il a été montré que la réponse virologique à Kaletra est affectée par la présence de trois ou plus des substitutions d'acides aminés suivantes dans la protéase au début du traitement: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T et I84V. Le tableau 3 présente la réponse virologique (nombre d'exemplaires d'ARN du VIH <400/ml) à la semaine 48 en fonction du nombre de mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase mentionnées ci-dessus au début du traitement, pour les études 888, 765 et 957.
• -Tableau 3: réponse virologique (nombre d'exemplaires de l'ARN du VIH <400/ml) à la semaine 48 selon la sensibilité à Kaletra au début du traitement et le nombre de mutations de résistance présentes dans la protéase en rapport avec une diminution de la réponse à Kaletra
• +Il a été montré que la réponse virologique à Kaletra est affectée par la présence de trois ou plus des substitutions d'acides aminés suivantes dans la protéase au début du traitement: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T et I84V. Le tableau 5 présente la réponse virologique (nombre d'exemplaires d'ARN du VIH <400/ml) à la semaine 48 en fonction du nombre de mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase mentionnées ci-dessus au début du traitement, pour les études 888, 765 et 957.
• +Tableau 5: réponse virologique (nombre d'exemplaires de l'ARN du VIH <400/ml) à la semaine 48 selon la sensibilité à Kaletra au début du traitement et le nombre de mutations de résistance présentes dans la protéase en rapport avec une diminution de la réponse à Kaletra
• -Le tableau 4 indique la réponse virologique (ARN VIH-1 <50 copies/ml) à la semaine 48 de l'étude 802 en fonction du nombre en début de traitement de mutations de résistance à l'inhibiteur de la protéase citées dans le tableau 3. La situation actuelle des données ne peut soutenir la posologie d'une fois par jour du lopinavir/ritonavir chez les adultes en présence de plus de 3 mutations de résistance à l'inhibiteur de la protéase associées au lopinavir.
• -Tableau 4: réponse virologique (ARN VIH-1 <50 copies/ml) à la semaine 48 en fonction des substitutions de la protéase en début de traitement en rapport avec une moindre réponse au lopinavir/ritonavir
• +Le tableau 6 indique la réponse virologique (ARN VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 48 de l'étude 802 en fonction du nombre en début de traitement de mutations de résistance à l'inhibiteur de la protéase citées dans le tableau 5. La situation actuelle des données ne peut soutenir la posologie d'une fois par jour du lopinavir/ritonavir chez les adultes en présence de plus de 3 mutations de résistance à l'inhibiteur de la protéase associées au lopinavir.
• +Tableau 6: réponse virologique (ARN VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 48 en fonction des substitutions de la protéase en début de traitement en rapport avec une moindre réponse au lopinavir/ritonavir
• -Sélection de résistances virales pendant un traitement par Kaletra: au cours des études de phase II menées chez 227 patients naïfs d'antirétroviraux et prétraités par des inhibiteurs de protéase, des isolats issus de 4 patients présentant une charge virale détectable (>400 copies/ml) après un traitement par Kaletra supérieur ou égal à 12 semaines montraient une diminution significative de la sensibilité au lopinavir en comparaison aux isolats viraux initiaux correspondants. La CE50 moyenne du lopinavir pour 4 isolats initiaux était 2,8 fois (0,7 à 5,2 fois) supérieure à la CE50 pour les souches VIH de type sauvage, et chacun des 4 isolats présentait au moins 4 mutations au niveau de la protéase du VIH associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase. Après un traitement par Kaletra de ces 4 patients, la CE50 moyenne du lopinavir a augmenté de 55 fois (entre 9,4 et 99 fois) par rapport aux souches VIH de type sauvage, et 2 à 3 mutations supplémentaires au niveau des acideaminés en position 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 et/ou 82 ont été observées.
• +Sélection de résistances virales pendant un traitement par Kaletra: au cours des études de phase II menées chez 227 patients naïfs d'antirétroviraux et prétraités par des inhibiteurs de protéase, des isolats issus de 4 patients présentant une charge virale détectable (>400 copies/ml) après un traitement par Kaletra supérieur ou égal à 12 semaines montraient une diminution significative de la sensibilité au lopinavir en comparaison aux isolats viraux initiaux correspondants. La CE50 moyenne du lopinavir pour 4 isolats initiaux était 2,8 fois (0,7 à 5,2 fois) supérieure à la CE50 pour les souches VIH de type sauvage, et chacun des 4 isolats présentait au moins 4 mutations au niveau de la protéase du VIH associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase. Après un traitement par Kaletra de ces 4 patients, la CE50 moyenne du lopinavir a augmenté de 55 fois (entre 9,4 et 99 fois) par rapport aux souches VIH de type sauvage, et 2 à 3 mutations supplémentaires au niveau des acide-aminés en position 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 et/ou 82 ont été observées.
• -L'étude M05-730 est une étude ouverte, randomisée, multicentrique menée chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant une dose de 800/200 mg de Kaletra une fois par jour en association avec le ténofovir DF et avec l'emtricitabine comparée à une dose de 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour en association avec le ténofovir DF et avec l'emtricitabine. Les patients ont été randomisés en proportion 1/1 pour recevoir soit un traitement de 800/200 mg de Kaletra 1 fois par jour (n=333) ou 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour (n=331). Chaque groupe de traitement a été également stratifié en proportion 1/1 (comprimé contre capsule molle). Pendant 8 semaines, les patients on reçu soit les comprimés soit les capsules molles, ensuite tous les patients ont reçu 1× par jour ou 2× par jour les comprimés pour la durée restante de l'étude. 200 mg d'emtricitabine 1× par jour et 300 mg de ténofovir DF 1× par jour ont été administrés aux patients. La moyenne d'âge des patients inclus dans l'étude était de 39 ans (de 19 à 71); dont 75% étaient des caucasiens et 78% du sexe masculin. Le taux initial de cellules CD4 était de 216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial d'ARN du VIH était de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml). Le taux de réponse et les résultats du traitement randomisé après 48 semaines sont résumés au tableau 5.
• -Tableau 5: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (Etude 730)
• +L'étude M05-730 est une étude ouverte, randomisée, multicentrique menée chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant une dose de 800/200 mg de Kaletra une fois par jour en association avec le ténofovir DF et avec l'emtricitabine comparée à une dose de 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour en association avec le ténofovir DF et avec l'emtricitabine. Les patients ont été randomisés en proportion 1/1 pour recevoir soit un traitement de 800/200 mg de Kaletra 1 fois par jour (n=333) ou 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour (n=331). Chaque groupe de traitement a été également stratifié en proportion 1/1 (comprimé contre capsule molle). Pendant 8 semaines, les patients on reçu soit les comprimés soit les capsules molles, ensuite tous les patients ont reçu 1× par jour ou 2× par jour les comprimés pour la durée restante de l'étude. 200 mg d'emtricitabine 1× par jour et 300 mg de ténofovir DF 1× par jour ont été administrés aux patients. La moyenne d'âge des patients inclus dans l'étude était de 39 ans (de 19 à 71); dont 75% étaient des caucasiens et 78% du sexe masculin. Le taux initial de cellules CD4 était de 216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial d'ARN du VIH était de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml). Le taux de réponse et les résultats du traitement randomisé après 48 semaines sont résumés au tableau 7.
• +Tableau 7: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (Etude 730)
• -1 Patients avec obtention et maintien confirmé de ARN VIH-1 <50 copies/ml jusqu'en semaine 48
• +1 Patients avec obtention et maintien confirmé de ARN VIH-1<50 copies/ml jusqu'en semaine 48
• -Le tableau 6 résume les taux de réponse et les résultats du traitement randomisé après 48 semaines.
• -Tableau 6: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (étude 802)
• +Le tableau 8 résume les taux de réponse et les résultats du traitement randomisé après 48 semaines.
• +Tableau 8: Résultats du traitement randomisé après 48 semaines (étude 802)
• -1 Patients avec obtention et maintien confirmé de ARN VIH-1 <50 copies/ml jusqu'en semaine 48
• +1 Patients avec obtention et maintien confirmé de ARN VIH-1<50 copies/ml jusqu'en semaine 48
• -Étude KONCERT/PENTA 18: étude randomisée sur la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité du lopinavir/ritonavir administré aux doses adaptées au poids sous forme de comprimés en 2 prises par jour versus 1 prise par jour dans le cadre d’une polythérapie antirétrovirale chez des enfants infectés par le VIH-1/Réseau pédiatrique européen pour le traitement du sida
• -L’étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, pour examiner le profil pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité du lopinavir/ritonavir administré aux doses adaptées au poids sous forme de comprimés de 100/25 mg en 2 prises par jour versus 1 prise par jour dans le cadre d’une polythérapie antirétrovirale (cART) chez des enfants infectés par le VIH-1 (n=173). Pour une inclusion à l’étude, les enfants devaient avoir moins de 18 ans, peser au moins 15 kg, recevoir un traitement cART comprenant du lopinavir/ritonavir, présenter moins de 50 copies d’ARN (acide ribonucléique) du VIH-1 par ml depuis au moins 24 semaines et être capables d’avaler des comprimés. À 24 semaines, l’efficacité et la sécurité des comprimés de lopinavir/ritonavir de 100/25 mg administrés en 2 prises par jour correspondaient chez la population pédiatrique ainsi traitée (n=87) à l’efficacité et à la sécurité observées dans les études précédentes chez les patients adultes et pédiatriques recevant du lopinavir/ritonavir deux fois par jour. Le pourcentage de patients qui présentaient moins de 50 copies d’ARN (acide ribonucléique) du VIH-1 par ml à 24 semaines était plus faible chez les enfants ayant pris le lopinavir/ritonavir une seule fois par jour que chez les enfants ayant pris le lopinavir/ritonavir en 2 prises par jour (88,2% vs 96,6%, p=0,040). Les données d’efficacité sont en faveur d’une administration en 2 prises par jour. L’administration 2× par jour est également encouragée par des différences observées au niveau des paramètres pharmacocinétiques, qui sont significativement en faveur de 2 prises par jour (voir «Pharmacocinétique»). Une moins bonne observance du traitement a été observée dans le groupe traité 1× par jour.
• +Étude KONCERT/PENTA 18: étude randomisée sur la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité du lopinavir/ritonavir administré aux doses adaptées au poids sous forme de comprimés en 2 prises par jour versus 1 prise par jour dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale chez des enfants infectés par le VIH-1/Réseau pédiatrique européen pour le traitement du sida
• +L'étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, pour examiner le profil pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité du lopinavir/ritonavir administré aux doses adaptées au poids sous forme de comprimés de 100/25 mg en 2 prises par jour versus 1 prise par jour dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale (cART) chez des enfants infectés par le VIH-1 (n=173). Pour une inclusion à l'étude, les enfants devaient avoir moins de 18 ans, peser au moins 15 kg, recevoir un traitement cART comprenant du lopinavir/ritonavir, présenter moins de 50 copies d'ARN (acide ribonucléique) du VIH-1 par ml depuis au moins 24 semaines et être capables d'avaler des comprimés. À 24 semaines, l'efficacité et la sécurité des comprimés de lopinavir/ritonavir de 100/25 mg administrés en 2 prises par jour correspondaient chez la population pédiatrique ainsi traitée (n=87) à l'efficacité et à la sécurité observées dans les études précédentes chez les patients adultes et pédiatriques recevant du lopinavir/ritonavir deux fois par jour. Le pourcentage de patients qui présentaient moins de 50 copies d'ARN (acide ribonucléique) du VIH-1 par ml à 24 semaines était plus faible chez les enfants ayant pris le lopinavir/ritonavir une seule fois par jour que chez les enfants ayant pris le lopinavir/ritonavir en 2 prises par jour (88,2% vs 96,6%, p=0,040). Les données d'efficacité sont en faveur d'une administration en 2 prises par jour. L'administration 2× par jour est également encouragée par des différences observées au niveau des paramètres pharmacocinétiques, qui sont significativement en faveur de 2 prises par jour (voir «Pharmacocinétique»). Une moins bonne observance du traitement a été observée dans le groupe traité 1× par jour.
• -Les données pharmacocinétiques des femmes séropositives pour le VIH qui ont reçu des comprimés de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour sont indiquées dans le Tableau 7.
• -Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) du lopinavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH
• +Les données pharmacocinétiques des femmes séropositives pour le VIH qui ont reçu des comprimés de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour sont indiquées dans le Tableau 9.
• +Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) du lopinavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH
• -Kaletra sirop contient 1,78 g d'alcool par dose recommandée (400 mg de lopinavir, 100 mg de ritonavir = 5 ml de sirop).
• +Kaletra sirop contient 1,7 g d'alcool par dose recommandée (400 mg de lopinavir, 100 mg de ritonavir = 5 ml de sirop).
• -Administration du sirop à l’aide d’une sonde d’alimentation
• -La dose prescrite de sirop de lopinavir/ritonavir peut être administrée à l’aide d’une sonde d’alimentation. Dans un tel cas, il faut suivre le mode d’emploi de la sonde d’alimentation lors de l’administration du médicament. Les préparations contenant de l’alcool comme le sirop de lopinavir/ritonavir peuvent ne pas être compatibles avec les sondes d’alimentation en polyuréthane et ne doivent donc pas être administrées à l’aide de ce type de sondes.
• +Administration du sirop à l'aide d'une sonde d'alimentation
• +La dose prescrite de sirop de lopinavir/ritonavir peut être administrée à l'aide d'une sonde d'alimentation. Dans un tel cas, il faut suivre le mode d'emploi de la sonde d'alimentation lors de l'administration du médicament. Les préparations contenant de l'alcool comme le sirop de lopinavir/ritonavir peuvent ne pas être compatibles avec les sondes d'alimentation en polyuréthane et ne doivent donc pas être administrées à l'aide de ce type de sondes.
• -Mai 2020.
• +Décembre 2020