• -Principes actifs: Cyproteroni acetas, Ethinylestradiolum.
• -Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Dragée à 2 mg d’acétate de cyprotérone et 0,035 mg d’éthinylestradiol.
• +Principes actifs
• +Cyproteroni acetas, Ethinylestradiolum.
• +Excipients
• +Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Dans la mesure où Holgyeme est également un contraceptif hormonal, il ne doit pas être utilisé en association avec d'autres contraceptifs hormonaux (voir chapitre «Contre-indications»).
• -Si l’hirsutisme n’est apparu que depuis peu ou s’il s’est considérablement aggravé ces derniers temps, les causes (tumeur sécrétant des androgènes ou déficit enzymatique d’origine surrénalienne) devront être recherchées par un diagnostic différentiel.
• +Dans la mesure où Holgyeme est également un contraceptif hormonal, il ne doit pas être pris en association avec d'autres contraceptifs hormonaux (voir chapitre «Contre-indications»).
• +Si l'hirsutisme n'est apparu que depuis peu ou s'il s'est considérablement aggravé récemment, les causes (tumeur sécrétant des androgènes ou déficit enzymatique d'origine surrénalienne) devront être recherchées par un diagnostic différentiel.
• -Holgyeme contient de l'acétate de cyprotérone. L'acétate de cyprotérone ne doit par principe être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si elles utilisent une protection anticonceptionnelle efficace. Il est donc impératif que Holgyeme soit utilisé régulièrement et conformément aux recommandations posologiques ci-dessous, afin de garantir une efficacité contraceptive adéquate.
• -Les dragées seront prises dans l’ordre indiqué sur l’emballage, si possible au même moment de la journée et de préférence avec un peu de liquide. Les contraceptifs hormonaux utilisés précédemment doivent être arrêtés. Pendant 21 jours consécutifs, on prend une dragée par jour. Puis on observe une pause de 7 jours sans prise de dragée avant d’entamer la plaquette suivante. Pendant ces 7 jours, il se produit généralement une hémorragie de privation, qui débute normalement 2–3 jours après la prise de la dernière dragée et qui peut se poursuivre jusqu’à ce que la plaquette suivante soit entamée.
• +Holgyeme contient de l'acétate de cyprotérone. L'acétate de cyprotérone ne doit par principe être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si elles utilisent une protection anticonceptionnelle efficace. Il est donc impératif que Holgyeme soit pris régulièrement et conformément aux recommandations posologiques ci-dessous, afin de garantir une efficacité contraceptive adéquate.
• +Les dragées seront prises dans l'ordre indiqué sur l'emballage, si possible au même moment de la journée et de préférence avec du liquide. Les contraceptifs hormonaux utilisés précédemment doivent être arrêtés. Pendant 21 jours consécutifs, on prend une dragée par jour. Puis on observe une pause de 7 jours sans prise de dragée avant d'entamer la plaquette suivante. Pendant ces 7 jours, il se produit généralement une hémorragie de privation, qui débute normalement 2–3 jours après la prise de la dernière dragée et qui peut se poursuivre jusqu'à ce que la plaquette suivante soit entamée.
• -Femmes n’ayant pas utilisé de contraceptif hormonal le mois précédent
• -Commencer la prise le 1er jour du cycle (= 1er jour des règles). Il est également possible de commencer entre le 2ème et le 5ème jour du cycle; il est alors recommandé, lors du premier cycle, de recourir durant les 7 premiers jours de la prise du comprimé, à des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales (à l’exclusion de la méthode d’abstinence périodique selon Ogino-Knaus et de la méthode des températures; p.ex. le préservatif).
• +Femmes n'ayant pas utilisé de contraceptif hormonal le mois précédent
• +Commencer la prise le 1er jour du cycle (= 1er jour des règles). Il est également possible de commencer entre le 2ème et le 5ème jour du cycle; il est alors recommandé, lors du premier cycle, de recourir durant les 7 premiers jours de la prisede la dragée, à des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales (p.ex. des préservatifs; mais pas la méthode d'abstinence périodique selon Ogino-Knaus ou la méthode des températures).
• -Remplacement par Holgyeme d'une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant, DIU diffuseur de progestatif):
• -Le passage de la minipilule à Holgyeme peut se faire n’importe quel jour; le remplacement de l’implant ou du DIU diffuseur de progestatif interviendra au plus tôt le jour de leur retrait; s’il s’agit d’une préparation injectable, son remplacement par Holgyeme aura lieu le jour où était prévue l’injection suivante. Dans tous ces cas, il faudra utiliser en plus, durant les 7 premiers jours de la prise de la dragée, une méthode de contraception non hormonale.
• +Remplacement par Holgyeme d'une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant, DIU diffuseur de progestatif)
• +Le passage de la minipilule à Holgyeme peut se faire n'importe quel jour; le remplacement de l'implant ou d'un DIU diffuseur de progestatif interviendra au plus tôt le jour de leur retrait; s'il s'agit d'une préparation injectable, son remplacement par Holgyeme aura lieu le jour où était prévue l'injection suivante. Dans tous ces cas, il faudra utiliser en plus, durant les 7 premiers jours de la prise de la dragée, une méthode contraceptive non hormonale.
• -Conduite à tenir en cas d’oubli de prise de la dragée
• -Si la patiente a oublié de prendre sa dragée quotidienne à l’heure habituelle et qu’elle s’en rend compte dans les 12 heures, elle devra prendre la dragée immédiatement. Les dragées suivantes seront à nouveau prises à l’heure habituelle. L’efficacité du contraceptif n’est alors pas altérée.
• -Si l’heure de prise habituelle est dépassée de plus de 12 heures, l’efficacité du contraceptif oral pourra être réduite.
• +Conduite à tenir en cas d'oubli de prise de la dragée
• +Si la patiente a oublié de prendre sa dragée quotidienne à l'heure habituelle et qu'elle s'en rend compte dans les 12 heures, elle devra prendre la dragée immédiatement. Les dragées suivantes seront à nouveau prises à l'heure habituelle. L'efficacité du contraceptif n'est alors pas altérée.
• +Si l'heure de prise habituelle est dépassée de plus de 12 heures, l'efficacité du contraceptif oral pourra être réduite.
• -1. La prise du contraceptif ne doit pas être interrompue pendant plus de 7 jours.
• -2. Une prise régulière sur au moins 7 jours est nécessaire pour freiner efficacement l’axe hypothalamohypophyso-ovarien.
• +1.La prise du contraceptif ne doit pas être interrompue pendant plus de 7 jours.
• +2.Une prise régulière sur au moins 7 jours est nécessaire pour freiner efficacement l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
• -La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l’heure habituelle. Pendant les 7 jours suivants, il lui faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale. S’il y a eu des rapports sexuels dans les 7 jours précédents, il faudra prendre en considération l’éventualité d’une grossesse. Plus le nombre de dragées oubliées est important et plus ces oublis sont proches de l’intervalle sans prise de dragées, plus le risque d’une grossesse est grand.
• +La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu'elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l'heure habituelle. Pendant les 7 jours suivants, il lui faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale. S'il y a eu des rapports sexuels dans les 7 jours précédents, il faudra prendre en considération l'éventualité d'une grossesse. Plus le nombre de dragées oubliées est important et plus ces oublis sont proches de l'intervalle sans prise de dragées, plus le risque d'une grossesse est grand.
• -La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l’heure habituelle. Aucune mesure contraceptive supplémentaire n’est nécessaire, à condition que la prise ait été régulière pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire ou si plus d’une dragée a été oubliée, il lui faudra utiliser en plus une méthode de contraception non hormonale durant les 7 jours suivants.
• +La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu'elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l'heure habituelle. Aucune mesure contraceptive supplémentaire n'est nécessaire, à condition que la prise ait été régulière pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire ou si plus d'une dragée a été oubliée, il lui faudra utiliser en plus une méthode de contraceptive non hormonale durant les 7 jours suivants.
• -Il y a un risque accru de grossesse dû à l’intervalle précédent sans prise de dragée. Pour autant que la prise de Holgyeme ait été régulière pendant les 7 jours précédents, la femme pourra choisir une des deux possibilités suivantes sans avoir à utiliser de méthode contraceptive supplémentaire. Sinon, elle devra suivre la première des deux possibilités et utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant les 7 jours suivants.
• -1. La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu’elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l’heure habituelle. Elle commencera la prise des dragées de la plaquette suivante immédiatement après la fin de la dernière plaquette, c.-à-d. sans observer la pause de 7 jours. Il est improbable qu’une hémorragie de privation se produise avant la fin de la 2ème plaquette, mais de petites pertes sanglantes (spotting) ou des métrorragies pourront se produire plus fréquemment.
• -2. La patiente cessera de prendre les dragées de la plaquette en cours. Après une pause de 7 jours au maximum (le jour de l’oubli de la dragée compris), la patiente commencera la plaquette suivante.
• -Si l’hémorragie de privation ne se produit pas lors de la prochaine pause sans dragée, il faudra prendre en compte I’éventualité d’une grossesse.
• +Il y a un risque accru de grossesse dû à l'intervalle à venir sans prise de dragée. Pour autant que la prise de Holgyeme ait été régulière pendant les 7 jours précédents, la femme pourra choisir une des deux possibilités suivantes sans avoir à utiliser de méthode contraceptive supplémentaire. Sinon, elle devra suivre la première des deux possibilités et utiliser une méthode contraceptive supplémentaire non hormonale pendant les 7 jours suivants.
• +a.La patiente devra prendre la dragée oubliée sitôt qu'elle se rend compte de son oubli, même si elle doit, de ce fait, prendre 2 dragées le même jour. Elle devra continuer à prendre quotidiennement les dragées suivantes à l'heure habituelle. Elle commencera la prise des dragées de la plaquette suivante immédiatement après la fin de la dernière plaquette, c.-à-d. sans observer la pause de 7 jours. Il est improbable qu'une hémorragie de privation se produise avant la fin de la 2ème plaquette, mais de petites pertes sanglantes (spotting) ou des métrorragies pourront se produire fréquemment.
• +b.La patiente cessera de prendre les dragées de la plaquette en cours. Après une pause de 7 jours au maximum (le jour de l'oubli de la dragée compris), la patiente commencera la plaquette suivante.
• +Si l'hémorragie de privation ne se produit pas lors de la prochaine pause sans dragée, il faudra prendre en compte I'éventualité d'une grossesse.
• -En cas de vomissements dans les 3–4 heures après la prise de la dragée se conformer aux règles de base mentionnées au paragraphe «Conduite à tenir en cas d’oubli de prise de la dragée». Afin que le schéma habituel de la prise puisse être conservé, la patiente devra prendre la dragée supplémentaire d’une plaquette de réserve.
• -Décalage des règles
• -Report des règles à une date ultérieure
• -La patiente prendra les dragées de la plaquette suivante sans observer de pause sans dragée. Elle pourra retarder ainsi ses règles aussi longtemps qu’elle le désire (mais au maximum jusqu’à la fin de cette deuxième plaquette). Pendant cette période, des petites pertes sanglantes (spotting) ou des métrorragies pourront se produire. La prise régulière de Holgyeme sera ensuite poursuivie à l’issue de la pause habituelle de 7 jours.
• -Avancée de la date des règles
• -La patiente peut avancer le début de ses règles à un autre jour de la semaine en abrégeant, selon son désir, la pause sans prise de dragée. Plus cette pause sera courte, moins une hémorragie de privation sera probable et plus les petites pertes sanglantes (spotting) ou les métrorragies pendant la prise de la plaquette suivante seront fréquents (comme lors d’un report des règles).
• -Conduite à tenir en cas d’irrégularité des saignements
• -Comme c’est le cas pour toutes les associations oestroprogestatives, des saignements irréguliers (spotting ou métrorragies) pourront se produire sous Holgyeme, surtout pendant les premiers mois de prise. C’est pourquoi un bilan diagnostique visant à rechercher la cause de saignements irréguliers ne se justifie qu’après une période d’adaptation de 3 cycles environ.
• -Si ces irrégularités se poursuivent ou si des saignements irréguliers apparaissent pour la première fois après plusieurs cycles de saignements réguliers, il faudrait également prendre en considération des causes non hormonales. Il est recommandé de recourir à des méthodes diagnostiques appropriées en vue d’exclure la possibilité d’une grossesse ou d’une affection maligne. Ces examens peuvent inclure un curetage.
• -L’hémorragie de privation pourra faire défaut au cours de la pause sans prise de dragées. Une grossesse est improbable si Holgyeme a été pris selon la posologie prescrite. Si toutefois Holgyeme n’a pas été pris conformément aux prescriptions avant l’absence de la première hémorragie de privation, ou en l’absence de deux hémorragies de privation, il faudra exclure l’éventualité d’une grossesse avant de poursuivre la prise de Holgyeme.
• -Emploi chez certains groupes de patientes
• +En cas de vomissements dans les 3–4 heures après la prise de la dragée se conformer aux règles de base mentionnées au paragraphe «Conduite à tenir en cas d'oubli de prise de la dragée». Afin que le schéma habituel de la prise puisse être conservé, la patiente devra prendre la dragée supplémentaire d'une plaquette de réserve.
• +Décalage de la menstruation
• +Report de la menstruation à une date ultérieure
• +La patiente prendra les dragées de la plaquette suivante sans observer de pause sans dragée. Elle pourra retarder ainsi la menstruation aussi longtemps qu'elle le désire (mais au maximum jusqu'à la fin de cette deuxième plaquette). Pendant cette période, des petites pertes sanglantes (spotting) ou des métrorragies pourront se produire. La prise régulière de Holgyeme sera ensuite poursuivie à l'issue de la pause habituelle de 7 jours.
• +Avancé de la date des menstruation
• +La patiente peut avancer le début de la menstruation à un autre jour de la semaine en abrégeant, selon son désir, la pause sans prise de dragée. Plus cette pause sera courte, moins une hémorragie de privation sera probable et plus les petites pertes sanglantes (spotting) ou les métrorragies pendant la prise de la plaquette suivante seront fréquentes (comme lors d'un report de la menstruation).
• +Conduite à tenir en cas d'irrégularité des saignements
• +Comme c'est le cas pour toutes les associations oestroprogestatives, des saignements irréguliers (spotting ou métrorragies) pourront se produire sous Holgyeme, surtout pendant les premiers mois de prise. C'est pourquoi un bilan diagnostique visant à rechercher la cause de saignements irréguliers ne se justifie qu'après une période d'adaptation de 3 cycles environ.
• +Si ces irrégularités se poursuivent ou si des saignements irréguliers apparaissent pour la première fois après plusieurs cycles de saignements réguliers, il faudrait également prendre en considération des causes non hormonales. Il est recommandé de recourir à des méthodes diagnostiques appropriées en vue d'exclure la possibilité d'une grossesse ou d'une affection maligne. Ces examens peuvent inclure un curetage.
• +L'hémorragie de privation pourra faire défaut au cours de la pause sans prise de dragées. Une grossesse est improbable si Holgyeme a été pris selon la posologie prescrite. Si toutefois Holgyeme n'a pas été pris conformément aux prescriptions avant l'absence de la première hémorragie de privation, ou en l'absence de deux hémorragies de privation, il faudra exclure l'éventualité d'une grossesse avant de poursuivre la prise de Holgyeme.
• +Instructions posologiques particulières
• -La sécurité et l'efficacité de la combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg ont essentiellement été examinées chez des patientes adultes. Il n'existe que des données limitées chez les patientes âgées notamment de moins de 16 ans. Chez les adolescentes (lorsqu'il est indiqué), la posologie recommandée de Holgyeme est la même que chez les adultes. Il n'existe aucune indication chez les jeunes filles avant la puberté.
• +La sécurité et l'efficacité de la combinaison d'éthinylestradiol 0.035 mg et d'acétate de cyprotérone 2 mg ont essentiellement été examinées chez des patientes adultes. Il n'existe que des données limitées chez les patientes âgées notamment de moins de 16 ans. Chez les adolescentes (lorsqu'il est indiqué), la posologie recommandée de Holgyeme est la même que chez les adultes. Il n'existe aucune indication chez les jeunes filles avant la puberté.
• -Holgyeme n'est pas recommandé après la ménopause.
• -Insuffisance hépatique
• -Holgyeme est contre-indiqué chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère.
• -Insuffisance rénale
• -Holgyeme n’a pas été étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale et aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ces patientes.
• +Holgyeme n'est pas recommandée après la ménopause.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Holgyeme ne doit pas être utilisée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Holgyeme n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale et aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ces patientes.
• -·présence de facteurs de risque sévères ou de plusieurs facteurs de risque d'événements thromboemboliques veineux ou artériels, tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions»);
• +·présence de facteurs de risque sévères ou présence simultanée de plusieurs facteurs de risque d'événements thromboemboliques veineux ou artériels, tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions»);
• -·migraine accompagnée;
• +·migraine avec signes neurologiques focaux (également dans les antécédents);;
• +·administration concomitante d'associations à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisés avec ou sans dasabuvir (médicaments utilisés dans le traitement de l'hépatite C). Il est possible de recommencer à prendre Holgyeme au plus tôt 2 semaines après l'arrêt de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
• -Holgyeme n’est pas indiqué pour le traitement de l’homme.
• +Holgyeme n'est pas indiqué pour le traitement de l'homme.
• -L'utilisation de Holgyeme augmente le risque de thromboembolies veineuses (TEV) et de thromboembolies artérielles (TEA) par rapport à la non-utilisation. Avant chaque prescription, il convient de tenir compte des mises en garde et précautions décrites ci-dessous (cf. «Risque de thromboembolies veineuses [TEV]» et «Risque de thromboembolies artérielles [TEA]»). Il est important d'attirer l'attention de la patiente sur les informations relatives aux événements thromboemboliques veineux et artériels, notamment sur les symptômes possibles de TEV et TEA, les facteurs de risque vasculaire connus et la conduite à tenir en cas de suspicion d'une thrombose (cf. «Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d'une TEA»).
• -Avant de décider de l'emploi de Holgyeme (voir aussi «Contre-indications»), il faut évaluer le rapport entre le bénéfice résultant de l'emploi de Holgyeme et les risques/maladies cités ci-après, tout en considérant la gravité de chaque facteur pris isolément ou de la coïncidence de plusieurs facteurs. Les résultats de cette évaluation seront discutés avec la patiente. Il faut en outre demander à la patiente de lire attentivement la notice d'emballage et de suivre les conseils qui y sont indiqués.
• +La prise de Holgyeme augmente le risque de thromboembolies veineuses (TEV) et de thromboembolies artérielles (TEA) par rapport à la non-utilisation. Avant chaque prescription, il convient de tenir compte des mises en garde et précautions décrites ci-dessous (cf. «Risque de thromboembolies veineuses [TEV]» et «Risque de thromboembolies artérielles [TEA]»). Il est important d'attirer l'attention de la patiente sur les informations relatives aux événements thromboemboliques veineux et artériels, notamment sur les symptômes possibles de TEV et TEA, les facteurs de risque vasculaire connus et la conduite à tenir en cas de suspicion d'une thrombose (cf. «Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d'une TEA»).
• +Avant de décider de la prise de Holgyeme (voir aussi «Contre-indications»), il faut évaluer le rapport entre le bénéfice résultant de la prise de Holgyeme et les risques/maladies cités ci-après, tout en considérant la gravité de chaque facteur pris isolément ou de la coïncidence de plusieurs facteurs. Les résultats de cette évaluation seront discutés avec la patiente. Il faut en outre demander à la patiente de lire attentivement la notice d'emballage et de suivre les conseils qui y sont indiqués.
• -L'utilisatrice doit être informée de la nécessité de consulter le plus rapidement possible un médecin en cas de survenue de l'une des contre-indications susmentionnées ainsi qu'en cas d'apparition de l'une des situations suivantes, afin que celui-ci décide si l'utilisation de Holgyeme peut être poursuivie:
• +L'utilisatrice doit être informée de la nécessité de consulter le plus rapidement possible un médecin en cas de survenue de l'une des contre-indications susmentionnées ainsi qu'en cas d'apparition de l'une des situations suivantes, afin que celui-ci décide si la prise de Holgyeme peut être poursuivie:
• +·états dépressifs sévères;
• +
• -L'utilisation de Holgyeme augmente le risque de TEV par rapport à la non-utilisation. La décision d'utiliser ce médicament ne devra être prise qu'après un entretien avec la patiente permettant de s'assurer qu'elle comprend les points suivants:
• -·Le risque de TEV associé à l'utilisation de Holgyeme.
• +La prise de Holgyeme augmente le risque de TEV par rapport à la non-utilisation. La décision de prendre ce médicament ne devra être prise qu'après un entretien avec la patiente permettant de s'assurer qu'elle comprend les points suivants:
• +·Le risque de TEV associé à la prise de Holgyeme.
• -·Le risque de TEV est maximal pendant la première année d'utilisation (en particulier pendant les 3 premiers mois).
• +·Le risque de TEV est maximal pendant la première année de prise (en particulier pendant les 3 premiers mois).
• -·En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, l'utilisatrice doit informer les médecins traitants de l'utilisation de Holgyeme.
• +·En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, l'utilisatrice doit informer les médecins traitants de la prise de Holgyeme.
• -Les études épidémiologiques ont montré que l'incidence des TEV est 1,5 à 2 fois plus élevée chez les utilisatrices d’une combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg, contenue dans Holgyeme, que chez les utilisatrices de CHC contenant du lévonorgestrel et pourrait être similaire au risque observé avec les CHC contenant du désogestrel/du gestodène/de la drospirénone.
• +Les études épidémiologiques ont montré que l'incidence des TEV est 1,5 à 2 fois plus élevée chez les utilisatrices de Holgyeme, que chez les utilisatrices de CHC contenant du lévonorgestrel et pourrait être similaire au risque observé avec les CHC contenant du désogestrel/du gestodène/de la drospirénone.
• -Chez les utilisatrices d’une combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg, contenue dans Holgyeme, des cas extrêmement rares de thromboses veineuses ont été rapportés en dehors des extrémités, p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
• +Chez les utilisatrices de Holgyeme, des cas extrêmement rares de thromboses veineuses ont été rapportés en dehors des extrémités, p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
• -Immobilisation prolongée, opérations majeures, toute intervention chirurgicale au niveau des jambes ou de la hanche, opération neurochirurgicale ou traumatisme sévère Dans ces cas, il est conseillé d'interrompre l'utilisation de Holgyeme (au moins quatre semaines avant une opération programmée) et de ne la reprendre que deux semaines après reprise d'une mobilisation complète. Si souhaité, une autre méthode contraceptive doit être utilisée afin d'éviter une grossesse non désirée.Une prophylaxie antithrombotique médicamenteuse doit être envisagée si Holgyeme n'a pas été arrêté au préalable.
• -Antécédents familiaux positifs (toute thromboembolie veineuse dans la fratrie ou chez un parent, notamment à un âge relativement jeune, p.ex. avant 50 ans) En cas de suspicion d'une prédisposition génétique, il convient d'adresser la patiente à un spécialiste pour un avis avant de prendre une décision concernant l'utilisation de Holgyeme.L'utilisation de Holgyeme est contre-indiquée si l'examen montre des indices de thrombophilie.
• +Immobilisation prolongée, opérations majeures, toute intervention chirurgicale au niveau des jambes ou de la hanche, opération neurochirurgicale ou traumatisme sévère Dans ces cas, il est conseillé d'interrompre la prise de Holgyeme (au moins quatre semaines avant une opération programmée) et de ne la reprendre que deux semaines après reprise d'une mobilisation complète. Si souhaité, une autre méthode contraceptive doit être utilisée afin d'éviter une grossesse non désirée. Une prophylaxie antithrombotique médicamenteuse doit être envisagée si Holgyeme n'a pas été arrêté au préalable.
• +Antécédents familiaux positifs (toute thromboembolie veineuse dans la fratrie ou chez un parent, notamment à un âge relativement jeune, p.ex. avant 50 ans) En cas de suspicion d'une prédisposition génétique, il convient d'adresser la patiente à un spécialiste pour un avis avant de prendre une décision concernant la prise de Holgyeme. La prise de Holgyeme est contre-indiquée si l'examen montre des indices de thrombophilie.
• -Le risque accru de TEV dans les suites de couches doit notamment être pris en considération lorsque l'utilisation de Holgyeme doit être (re)commencée après un accouchement (cf. «Grossesse/Allaitement»). Des données récentes indiquent que le risque peut être accru pendant 12 semaines au maximum après l'accouchement.
• +Le risque accru de TEV dans les suites de couches doit notamment être pris en considération lorsque La prise de Holgyeme doit être (re)commencée après un accouchement (cf. «Grossesse, Allaitement»). Des données récentes indiquent que le risque peut être accru pendant 12 semaines au maximum après l'accouchement.
• -Il faut conseiller à la patiente de contacter immédiatement un médecin et d'informer le personnel médical qu'elle utilise Holgyeme, en cas de survenue d'un ou de plusieurs des symptômes suivants.
• -Les symptômes d'une thrombose veineuse de la jambe peuvent être:
• +Il faut conseiller à la patiente de contacter immédiatement un médecin et d'informer le personnel médical qu'elle prend Holgyeme, en cas de survenue d'un ou de plusieurs des symptômes suivants.
• +·Les symptômes d'une thrombose veineuse de la jambe peuvent être:
• -Les symptômes d'une embolie pulmonaire peuvent être:
• +·Les symptômes d'une embolie pulmonaire peuvent être:
• -Des études épidémiologiques ont par ailleurs associé l'utilisation d’une combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg, contenue dans Holgyeme, à un risque accru d'événements thromboemboliques artériels (tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accidents ischémiques transitoires). Avant de décider de prescrire Holgyeme, il faut informer la patiente de ce risque et lui expliquer en particulier que la préexistence éventuelle de facteurs de risque personnels peut encore augmenter ce risque.
• -Chez les utilisatrices d’une combinaison d’éthinylestradiol 0.035mg et d’acétate de cyprotérone 2mg, contenue dans Holgyeme, des cas extrêmement rares de thromboses artérielles ont été rapportés au niveau d'autres vaisseaux sanguins (p.ex. artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
• +Des études épidémiologiques ont par ailleurs associé la prise de Holgyeme, à un risque accru d'événements thromboemboliques artériels (tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accidents ischémiques transitoires). Avant de décider de prescrire Holgyeme, il faut informer la patiente de ce risque et lui expliquer en particulier que la préexistence éventuelle de facteurs de risque personnels peut encore augmenter ce risque.
• +Chez les utilisatrices de Holgyeme, des cas extrêmement rares de thromboses artérielles ont été rapportés au niveau d'autres vaisseaux sanguins (p.ex. artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
• -Tabagisme Il faut conseiller aux patientes de ne pas fumer si elles désirent utiliser Holgyeme. Holgyeme est contre-indiqué chez les patientes de plus de 35 ans continuant de fumer.
• +Tabagisme Il faut conseiller aux patientes de ne pas fumer si elles désirent prendre Holgyeme. Holgyeme est contre-indiqué chez les patientes de plus de 35 ans continuant de fumer.
• -Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) Le risque augmente nettement avec l'IMC.Particulièrement important chez les patientes présentant des facteurs de risque supplémentaires.
• -Antécédents familiaux positifs (toute thromboembolie artérielle dans la fratrie ou chez un parent, notamment à un âge relativement jeune, p.ex. avant 50 ans) En cas de suspicion d'une prédisposition génétique, il convient d'adresser la patiente à un spécialiste pour un avis avant de prendre une décision concernant l'utilisation de Holgyeme.L'utilisation de Holgyeme est contre-indiquée si l'examen montre des indices de thrombophilie.
• -Migraine Une augmentation de la fréquence ou de la sévérité d'une migraine pendant l'utilisation de Holgyeme peut être un prodrome d'accident vasculaire cérébral et constituer un motif d'arrêt immédiat.
• +Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) Le risque augmente nettement avec l'IMC. Particulièrement important chez les patientes présentant des facteurs de risque supplémentaires.
• +Antécédents familiaux positifs (toute thromboembolie artérielle dans la fratrie ou chez un parent, notamment à un âge relativement jeune, p.ex. avant 50 ans) En cas de suspicion d'une prédisposition génétique, il convient d'adresser la patiente à un spécialiste pour un avis avant de prendre une décision concernant la prise de Holgyeme. La prise de Holgyeme est contre-indiquée si l'examen montre des indices de thrombophilie.
• +Migraine Une augmentation de la fréquence ou de la sévérité d'une migraine pendant la prise de Holgyeme peut être un prodrome d'accident vasculaire cérébral et constituer un motif d'arrêt immédiat.
• -Il faut conseiller à la patiente de contacter immédiatement un médecin et d'informer le personnel médical qu'elle utilise Holgyeme, en cas de survenue d'un ou de plusieurs des symptômes suivants.
• -Les symptômes d'un accident vasculaire cérébral peuvent être:
• +Il faut conseiller à la patiente de contacter immédiatement un médecin et d'informer le personnel médical qu'elle prend Holgyeme, en cas de survenue d'un ou de plusieurs des symptômes suivants.
• +·Les symptômes d'un accident vasculaire cérébral peuvent être:
• -Les symptômes d'un infarctus du myocarde peuvent être:
• +·Les symptômes d'un infarctus du myocarde peuvent être:
• -Une obstruction vasculaire peut encore se manifester par d'autres symptômes tels que:
• +·Une obstruction vasculaire peut encore se manifester par d'autres symptômes tels que:
• -Il convient de noter que la population de patientes chez lesquelles l'utilisation de Holgyeme est indiquée compte vraisemblablement aussi des patientes présentant déjà un risque cardiovasculaire accru dû, p. ex., à la présence d'un syndrome des ovaires polykystiques.
• +Il convient de noter que la population de patientes chez lesquelles la prise de Holgyeme est indiquée compte vraisemblablement aussi des patientes présentant déjà un risque cardiovasculaire accru dû, p. ex., à la présence d'un syndrome des ovaires polykystiques.
• -Quelques études épidémiologiques font état d’un risque accru de cancer du col à la suite de l’utilisation prolongée de CHC.
• -Le facteur de risque le plus important du cancer du col est l’infection persistante au papillomavirus humain (PVH). Quelques études épidémiologiques ont montré que l’utilisation prolongée de CHC pourrait contribuer à cette augmentation du risque. On ignore cependant dans quelle mesure d'autres facteurs contribuent également à cette augmentation du risque, p.ex. le dépistage cervical et le comportement sexuel y compris l'utilisation de contraceptifs de barrière.
• -Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes prenant un CHC était faiblement augmenté (RR = 1,24). Ce risque diminue de manière continue après arrêt du CHC et n’est plus décelable après 10 ans. Le cancer du sein étant rare avant l’âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui prennent, ou ont pris jusqu’à récemment, un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de CHC, soit aux effets biologiques des CHC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes sous CHC que chez celles qui n’avaient jamais pris de CHC.
• -Dans de rares cas, on a observé, suite à l’utilisation de principes actifs hormonaux tels que ceux contenus dans Holgyeme, des modifications hépatiques bénignes, plus rarement malignes, qui ont conduit dans des cas isolés à des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des symptômes d’hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faudra inclure I’éventualité d’un hépatome dans le diagnostic différentiel et, le cas échéant, envisager l’arrêt de la préparation et instaurer un traitement approprié.
• +Quelques études épidémiologiques font état d'un risque accru de cancer du col à la suite de l'utilisation prolongée de CHC.
• +Le facteur de risque le plus important du cancer du col est l'infection persistante au papillomavirus humain (PVH). Quelques études épidémiologiques ont indiqué que l'utilisation prolongée de CHC pourrait contribuer à cette augmentation du risque. On ignore cependant dans quelle mesure d'autres facteurs contribuent également à cette augmentation du risque, p.ex. le dépistage cervical et le comportement sexuel y compris l'utilisation de contraceptifs de barrière.
• +Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes utilisant un CHC était faiblement augmenté (RR = 1,24). Ce risque accru diminue de manière continue après l'arrêt du CHC et n'est plus décelable après 10 ans. Le cancer du sein étant rare avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui utilisent, ou ont utilisé jusqu'à récemment, un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de CHC, soit aux effets biologiques des CHC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes sous CHC que chez celles qui n'avaient jamais utilisé de CHC.
• +Dans de rares cas, on a observé, suite à l'utilisation de principes actifs hormonaux tels que ceux contenus dans Holgyeme, des modifications hépatiques bénignes, plus rarement malignes, qui ont conduit dans des cas isolés à des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des symptômes d'hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faudra inclure I'éventualité d'un hépatome dans le diagnostic différentiel et, le cas échéant, envisager l'arrêt de la préparation et instaurer un traitement approprié.
• +Troubles dépressifs
• +Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.
• +Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Holgyeme, la prise du médicament doit être arrêtée.
• +
• -Les patientes prenant Holgyeme ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l’efficacité. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
• -Chez les patientes souffrant d’hypertriglycéridémie ou chez qui une hypertriglycéridémie familiale est connue, la prise de Holgyeme peut augmenter le risque de pancréatite.
• -Chez certaines patientes, une aménorrhée ou une oligoménorrhée peuvent succéder à l’arrêt de Holgyeme, surtout si cet état existait déjà avant le début de la prise. La patiente doit être informée de cette possibilité.
• -Bien que l’on ait signalé assez fréquemment une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de CHC, des valeurs élevées ayant une signification clinique sont rares. Si la prise de Holgyeme produit une augmentation cliniquement pertinente de la tension artérielle (lors de mesures répétées), la préparation devra être arrêtée. Dans les cas où l’indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise de Holgyeme, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
• -Les affections suivantes sont susceptibles d’apparaître ou de s’aggraver pendant la grossesse ou sous traitement par un CHC; cependant, les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité avec l’utilisation d’un CHC:
• -ictère et/ou prurit cholestatique, cholélithiase, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestationis, surdité provoquée par l’otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à la survenue d'une maladie de Crohn (entérite régionale) ainsi que d'une colite ulcéreuse.
• -Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt de la prise de Holgyeme jusqu’à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
• -En cas de nouvelle survenue d’un ictère cholestatique étant apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d’une utilisation antérieure d’hormones sexuelles, la prise de Holgyeme doit être arrêtée.
• +Les patientes prenant Holgyeme ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l'efficacité. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
• +Chez les patientes souffrant d'hypertriglycéridémie ou chez qui une hypertriglycéridémie familiale est connue, la prise de Holgyeme peut augmenter le risque de pancréatite.
• +Bien que l'on ait signalé assez fréquemment une légère augmentation de la tension artérielle pendant l'utilisation de CHC, des valeurs élevées ayant une signification clinique sont rares. Si la prise de Holgyeme produit une augmentation cliniquement pertinente de la tension artérielle (lors de mesures répétées), la préparation devra être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise de Holgyeme, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
• +Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l'utilisation de CHC. Les diabétiques ainsi que les femmes présentant une réduction de la tolérance au glucose doivent donc être étroitement surveillées pendant la prise de Holgyeme. Mais un ajustement du traitement antidiabétique n'est généralement pas nécessaire.
• +Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt de la prise de Holgyeme jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +En cas de nouvelle survenue d'un ictère cholestatique étant apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure d'hormones sexuelles, la prise de Holgyeme doit être arrêtée.
• +Chez les patientes atteintes d'hépatite C, qui utilisaient un CHC contenant de l'éthinylestradiol et une association à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisée avec ou sans dasabuvir, une augmentation des ALAT (y compris les cas d'une augmentation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans des cas isolés dépassant de 20 fois la limite supérieure de la normale) a été observée à une fréquence significativement plus élevée que chez les patientes qui étaient traitées uniquement par des antiviraux (voir «Interactions»). La prise de Holgyeme doit donc être arrêtée avant l'instauration d'un traitement par cette association de principes actifs. À condition que les valeurs hépatiques se soient normalisées, il est possible de recommencer à prendre Holgyeme au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines après l'arrêt de l'association à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisée avec ou sans dasabuvir. Il faut toutefois tenir compte du fait qu'en cas d'intervalle inférieur à 4 semaines, l'efficacité contraceptive de Holgyeme peut être diminuée en raison des propriétés d'induction enzymatique du ritonavir et qu'une méthode barrière doit donc être utilisée provisoirement en complément afin de garantir une protection anticonceptionnelle suffisante (voir «Interactions/Inducteurs enzymatiques»).
• -Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l'utilisation de CHC. Les diabétiques ainsi que les femmes présentant une réduction de la tolérance au glucose doivent donc être étroitement surveillées pendant l'utilisation d'un CHC. Mais un ajustement du traitement antidiabétique n'est généralement pas nécessaire.
• +Chez certaines patientes, une aménorrhée ou une oligoménorrhée peuvent succéder à l'arrêt de Holgyeme, surtout si cet état existait déjà avant le début de la prise. La patiente doit être informée de cette possibilité.
• +Les affections suivantes sont susceptibles d'apparaître ou de s'aggraver pendant la grossesse ou sous traitement par un CHC; cependant, les données actuellement disponibles ne permettent pas de déduire clairement une relation de causalité avec l'utilisation d'un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique, cholélithiase, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestationis, surdité provoquée par l'otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à la survenue d'une maladie de Crohn (entérite régionale) ainsi que d'une colite ulcéreuse.
• -Chaque dragée de Holgyeme contient environ 29 mg de lactose. Les patientes qui sont atteintes d'une rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose et qui suivent un régime sans lactose doivent tenir compte de ces quantités.
• +Holgyeme contient environ 29 mg de lactose par dragée. Les patientes qui sont atteintes d'une rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose et qui suivent un régime sans lactose doivent tenir compte de ces quantités.
• +Afin de détecter un éventuel potentiel d'interactions, il convient également de consulter l'information professionnelle des médicaments administrés simultanément.
• +Inducteurs enzymatiques
• +
• -Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours et peut persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. Les patientes traitées par l'un de ces médicaments doivent utiliser provisoirement une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire. La méthode barrière doit être utilisée pendant l'utilisation concomitante du médicament et les 28 jours suivant l'arrêt du traitement. Si le traitement médicamenteux concomitant est poursuivi au-delà de la fin du cycle actuel de Holgyeme, le cycle de prise suivant doit être commencé sans interruption, c.-à-d. sans observer l'intervalle habituel sans prise de dragées.
• +Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours. L'induction enzymatique maximale est atteinte généralement après 2 à 3 semaines et peut persister pendant 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. Les patientes traitées par l'un de ces médicaments doivent utiliser provisoirement une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire. La méthode barrière doit être utilisée pendant l'utilisation concomitante du médicament et les 28 jours suivant l'arrêt du traitement. Si le traitement médicamenteux concomitant est poursuivi au-delà de la fin du cycle actuel de Holgyeme, le cycle de prise suivant doit être commencé sans interruption, c.-à-d. sans observer l'intervalle habituel sans prise de dragées.
• -Les médicaments inhibant les enzymes hépatiques (p.ex. antimycosiques azolés, antibiotiques du groupe des macrolides), ainsi que le jus de pamplemousse peuvent augmenter la concentration plasmatique d'œstrogènes ou de progestatifs et ainsi augmenter la fréquence des effets indésirables.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques du groupe des macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter la concentration plasmatique d'œstrogènes et/ou de progestatifs et ainsi augmenter la fréquence des effets indésirables.
• +Lorsqu'elles étaient administrées en même temps qu'un contraceptif hormonal combiné contenant 0.035 mg d'éthinylestradiol, des doses d'étoricoxib comprises entre 60 et 120 mg/jour ont entraîné une multiplication des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol par un facteur situé entre 1.4 et 1.6. La pertinence clinique de cette modification n'est pas connue.
• +Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase atorvastatine et rosuvastatine sont eux aussi susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles (augmentation d'environ 20 à 30% de l'AUC des composantes œstrogénique et progestative) et, dans certaines circonstances, d'accroître ainsi la survenue des effets indésirables.
• +
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur les éventuelles interactions en cas de co-administration prolongée avec des antibiotiques (p.ex. traitement d'une borréliose ou d'une ostéomyélite; tétracyclines pour le traitement de l'acné). Dans ce cas, l'utilisation supplémentaire d'une méthode barrière est recommandée pendant l'antibiothérapie ainsi que pendant les 7 jours suivants son arrêt.
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur les éventuelles interactions en cas de co-administration prolongée avec des antibiotiques (p.ex. traitement d'une borréliose ou d'une ostéomyélite; tétracyclines pour le traitement de l'acné). Dans ce cas, l'utilisation supplémentaire d'une méthode barrière est recommandée pendant l'antibiothérapie ainsi que pendant les 7 jours suivant son arrêt.
• -Les associations œstroprogestatives peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, la glucuronidation notamment. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent alors soit augmenter (ciclosporine p.ex.), soit baisser (lamotrigine p.ex., voir ci-dessous). Les contraceptifs oraux peuvent aussi influencer l'effet pharmacologique de certains médicaments comme les analgésiques, les antidépresseurs, les antidiabétiques, les antipaludéens, les benzodiazépines, les β-bloquants, les corticostéroïdes, les anticoagulants oraux et la théophylline.
• -
• +Les associations œstroprogestatives peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, la glucuronidation notamment. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent alors soit augmenter (ciclosporine p.ex.), soit baisser (lamotrigine p.ex., voir ci-dessous). Les contraceptifs oraux peuvent aussi influencer l'effet pharmacologique de certains médicaments comme les analgésiques, les antidépresseurs, les antidiabétiques, les antipaludéens, les benzodiazépines, les β-bloquants, les corticostéroïdes et les anticoagulants oraux.
• +In vitro, l'éthinylestradiol a révélé une inhibition des CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Dans des études cliniques, l'utilisation d'un contraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol a entraîné une augmentation modérée (p.ex. mélatonine et tizanidine) ou légère (p.ex. théophylline) des concentrations plasmatiques de substrats du CYP1A2, ainsi qu'une augmentation uniquement minime ou absente des concentrations plasmatiques de substrats du CYP3A4 (p.ex. midazolam).
• +Lamotrigine
• +
• -Important: Afin de détecter un éventuel potentiel d’interactions, il convient de consulter l’information professionnelle des médicaments administrés simultanément.
• -Grossesse/Allaitement
• +Interactions au mécanisme inconnu
• +Dans des études cliniques, l'administration concomitante de CHC contenant de l'éthinylestradiol et d'associations à base des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir utilisées avec ou sans dasabuvir dans le traitement des infections à VHC a entraîné, à une fréquence significativement plus élevée, une augmentation de la des ALAT par rapport aux patientes traitées uniquement avec des agents antiviraux (y compris les cas d'augmentation dépassant de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans des cas isolés dépassant de 20 fois la limite supérieure de la normale [LSN]). La prise de Holgyeme doit donc être arrêtée avant l'instauration d'un traitement par une association d'antiviraux de ce type (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• -La prise de Holgyeme est contre-indiquée au cours de la grossesse. Il convient d’exclure une grossesse avant le début du traitement. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l’utilisation de Holgyeme, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.
• +La prise de Holgyeme est contre-indiquée au cours de la grossesse. Il convient d'exclure une grossesse avant le début de la prise. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de la prise de Holgyeme, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.
• -Les effets indésirables les plus graves en relation avec l’utilisation de Holgyeme sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (cf. ce chapitre). Les effets indésirables graves sont notamment les thromboembolies veineuses et artérielles.
• -Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de la prise de Holgyeme:
• -Infections
• -Rare: augmentation des infections vaginales (notamment à Candida albicans).
• +Les effets indésirables les plus graves en relation avec la prise de Holgyeme sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (cf. ce chapitre). Les effets indésirables graves sont notamment les thromboembolies veineuses et artérielles.
• +Les effets indésirables observés lors de la prise de Holgyeme dans le cadre des études cliniques et de la surveillance postcommercialisation sont résumés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Rares: augmentation des infections vaginales (notamment à Candida albicans).
• -Rare: réactions d'hypersensibilité.
• +Rares: réactions d'hypersensibilité.
• -Fréquent: prise pondérale.
• -Occasionnel: rétention de sodium et de liquide.
• +Fréquents: prise pondérale.
• +Occasionnels: rétention de sodium et de liquide.
• -Occasionnel: diminution de la libido.
• -Rare: augmentation de la libido.
• +Occasionnels: diminution de la libido.
• +Rares: augmentation de la libido.
• -Fréquent: céphalées.
• -Occasionnel: migraine.
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: migraine.
• -Rare: mauvaise tolérance des lentilles de contact.
• -Affections de l'oreille
• -Très rare: troubles auditifs.
• -Affections cardiaques et vasculaires
• +Rares: mauvaise tolérance des lentilles de contact.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Très rares: troubles auditifs.
• +Affections cardiaques/vasculaires
• -Affections de la peau
• -Fréquent: éruptions cutanées.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruptions cutanées.
• -Affections musculo-squelettiques
• -Rare: crampes aux mollets.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: crampes aux mollets.
• -Occasionnels: augmentation de volume des seins, saignements intermenstruels, aménorrhée.
• +Occasionnels: augmentation de volume du sein, saignements intermenstruels, aménorrhée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -On ne dispose pas de rapports sur des conséquences sévères d’un surdosage. Les symptômes d’un surdosage sont: nausées, vomissements, ainsi qu’un léger saignement vaginal chez les jeunes filles. Un traitement symptomatique éventuel est indiqué.
• +On ne dispose pas de rapports sur des conséquences sévères d'un surdosage. Les symptômes d'un surdosage sont: nausées, vomissements, et saignement vaginal. Un saignement vaginal peut se produire après l'ingestion accidentelle du médicament également chez les jeunes filles avant la ménarche
• +Il n'existe aucun antidote spécifique. Un traitement symptomatique est éventuellement requis.
• -Code ATC: G03HB01
• -Mécanisme d’action et pharmacodynamie
• -Holgyeme contient une association d’éthinylestradiol et d’acétate de cyprotérone. Cette dernière hormone possède une action progestative et antiandrogène.
• -L’inhibition compétitive des androgènes exercée par l’acétate de cyprotérone sur les récepteurs des organes-cibles a pour conséquence une régression progressive de l’androgénisation, que ce trouble ait pour cause un accroissement des taux d’androgènes ou une hypersensibilité périphérique. Cet effet antigonadotrope est renforcé par l’éthinylestradiol, vu que celui-ci provoque une hausse de la concentration plasmatique de la SHGB (sexual hormone-binding globulin). Ceci réduit la quantité d’androgènes libres biodisponibles dans la circulation. La baisse de la concentration en androgènes exerce un effet thérapeutique supplémentaire. L’hyperfonctionnement des glandes sébacées que l’on rencontre dans l’acné et la séborrhée, ainsi que la pilosité pathologique caractérisant l’hirsutisme, sont influencés de façon favorable.
• +Code ATC
• +G03HB01
• +Mécanisme d'action
• +Holgyeme contient une association d'éthinylestradiol et d'acétate de cyprotérone. Cette dernière hormone possède une action progestative et antiandrogène.
• +L'inhibition compétitive des androgènes exercée par l'acétate de cyprotérone sur les récepteurs des organes-cibles a pour conséquence une régression progressive des manifestations d'androgénisation, que ce trouble ait pour cause un accroissement des taux d'androgènes ou une hypersensibilité périphérique. Cet effet antigonadotrope est renforcé par l'éthinylestradiol, vu que celui-ci provoque une hausse de la concentration plasmatique de la SHGB (sexual hormone-binding globulin). Ceci réduit la quantité d'androgènes libres biodisponibles dans la circulation. Cette baisse de la concentration en androgènes exerce un effet thérapeutique supplémentaire. L'hyperfonctionnement des glandes sébacées que l'on rencontre dans l'acné et la séborrhée, ainsi que la pilosité pathologique caractérisant l'hirsutisme, sont influencés de façon favorable.
• +Pharmacodynamique
• +Voir rubrique «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Voir rubrique «Mécanisme d'action».
• +
• -Après administration orale, l’ACP est résorbé rapidement et complètement. Des taux plasmatiques maximaux de 15 ng/ml sont atteints 1,6 heure après la prise de Holgyeme. La biodisponibilité absolue de l’ACP est de 88%.
• +Après administration orale, l'ACP est résorbé rapidement et complètement. Des taux plasmatiques maximaux de 15 ng/ml sont atteints 1,6 heure après la prise de Holgyeme. La biodisponibilité absolue de l'ACP est de 88%.
• -Dans le sérum, l’ACP se trouve presque exclusivement (96–97%) sous forme liée à l’albumine. Env. 3,5–4% se trouvent sous forme libre. La hausse, induite par l’éthinylestradiol, de la concentration de SHBG n’a pas d’effet sur le taux de liaison de l’ACP aux protéines sériques. Le volume de distribution de l’ACP est d’environ 986 ± 437 l.
• -Etat d’équilibre (steady state)
• -La pharmacocinétique de l’ACP n’est pas influencée par les concentrations de SHBG. Pris quotidiennement, l’ACP voit ses concentrations sériques multipliées par 2,5 et l’état d’équilibre est atteint dans la deuxième moitié du cycle de traitement.
• +Dans le sérum, l'ACP se trouve presque exclusivement (96–97%) sous forme liée à l'albumine. Env. 3,5–4% se trouvent sous forme libre. La hausse, induite par l'éthinylestradiol, de la concentration de SHBG n'a pas d'effet sur le taux de liaison de l'ACP aux protéines sériques. Le volume de distribution de l'ACP est d'environ 986+/-437 l.
• +Etat d'équilibre (steady state)
• +La pharmacocinétique de l'ACP n'est pas influencée par les concentrations de SHBG. Pris quotidiennement, l'ACP voit ses concentrations sériques multipliées par 2,5 et l'état d'équilibre est atteint dans la deuxième moitié du cycle de traitement.
• -L’acétate de cyprotérone est presque complètement métabolisé. Son principal métabolite dans le plasma est l’acétate de 15β-hydroxycyprotérone, qui est produit par l’entremise de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
• -Elimination
• -Les concentrations sériques de l’acétate de cyprotérone diminuent sur un mode biphasique, avec des demi-vies de 0,8 heures et 2,3–3,3 jours. La clairance est de 3,6 ml × min–1 × kg–1. L’acétate de cyprotérone est éliminé principalement sous forme de métabolites par les reins et la bile dans un rapport de 1:2. Leur demi-vie est de 1,8 jours. Une partie de la dose administrée d’ACP est éliminée sous forme inchangée par la bile.
• +L'acétate de cyprotérone est presque complètement métabolisé. Son principal métabolite dans le plasma est l'acétate de 15β-hydroxy-cyprotérone, qui est produit par l'entremise de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
• +Élimination
• +Les concentrations sériques de l'acétate de cyprotérone diminuent sur un mode biphasique, avec des demi-vies de 0,8 heures et 2,3–3,3 jours. La clairance est de 3,6 ml min–1 kg–1. L'acétate de cyprotérone est éliminé principalement sous forme de métabolites par les reins et la bile dans un rapport de 1:2. Leur demi-vie est de 1,8 jour. Une partie de la dose administrée d'ACP est éliminée sous forme inchangée par la bile.
• -L’EE2 est résorbé rapidement et complètement après administration orale. Des taux plasmatiques maximaux de 71 pg/ml d’EE2 sont atteints 1,6 heure après une prise unique de Holgyeme.
• -La biodisponibilité absolue est d’environ 45% (avec des variations de 20–65%) en raison d’un métabolisme présystémique (effet de premier passage) important.
• +L'EE2 est résorbé rapidement et complètement après administration orale. Des taux plasmatiques maximaux de 71 pg/ml d'EE2 sont atteints 1,6 heure après une prise unique de Holgyeme.
• +La biodisponibilité absolue est d'environ 45% (avec des variations de 20–65%) en raison d'un métabolisme présystémique (effet de premier passage) important.
• -L’éthinylestradiol est lié très fortement, mais de manière non spécifique, à l’albumine sérique (98%) et induit une augmentation de la concentration sérique de la SHBG.
• -Le volume de distribution de l’EE2 est d’environ 2,8–8,6 l/kg.
• -Etat d’équilibre (steady state)
• -La demi-vie terminale variable de l’éthinylestradiol fait que les concentrations sériques à l’état d’équilibre sont atteintes dans la deuxième moitié du cycle. Les concentrations sériques à l’état d’équilibre sont augmentées d’env. 60% par rapport à celles produites par une dose unique.
• +L'éthinylestradiol est lié très fortement, mais de manière non spécifique, à l'albumine sérique (98%) et induit une augmentation de la concentration sérique de la SHBG.
• +Le volume de distribution de l'EE2 est d'environ 2,8–8,6 l/kg.
• +Etat d'équilibre (steady state)
• +La demi-vie terminale variable de l'éthinylestradiol fait que les concentrations sériques à l'état d'équilibre sont atteintes dans la deuxième moitié du cycle. Les concentrations sériques à l'état d'équilibre sont augmentées d'env. 60% par rapport à celles produites par une dose unique.
• -L’éthinylestradiol subit un métabolisme présystémique aussi bien dans la muqueuse du grêle que dans le foie. Le cytochrome 3A4 participe au métabolisme.
• -Dans la muqueuse intestinale grêle, l’éthinylestradiol est conjugué et dans le foie, il est dégradé par un métabolisme de phase I (métabolites principaux: 2-hydroxy-éthinylestradiol et 2-méthoxy-éthinylestradiol) et une conjugaison. Les glucuronoconjugués et sulfoconjugués de l’éthinylestradiol, ainsi que les métabolites de la phase I subissent une circulation entéro-hépatique.
• -Elimination
• -Les taux sériques d’éthinylestradiol diminuent de manière biphasique, avec une demi-vie terminale de 10–20 heures. La clairance totale est d’env. 2,3–7 ml/min/kg. L’éthinylestradiol est entièrement métabolisé et ses métabolites, qui sont éliminés par l’urine et la bile dans un rapport de 4:6, ont une demi-vie d’env. 24 heures.
• -Cinétique chez certains groupes de patientes
• -On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l’acétate de cyprotérone et de l’éthinylestradiol chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique. Le tabagisme n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'ACP.
• +L'éthinylestradiol subit un métabolisme présystémique aussi bien dans la muqueuse du grêle que dans le foie. Le cytochrome 3A4 participe au métabolisme.
• +Dans la muqueuse intestinale grêle, l'éthinylestradiol est conjugué et dans le foie, il est dégradé par un métabolisme de phase I (métabolites principaux: 2-hydroxy-éthinylestradiol et 2-méthoxy-éthinylestradiol) et une conjugaison. Les glucuronoconjugués et sulfoconjugués de l'éthinylestradiol, ainsi que les métabolites de la phase I subissent une circulation entéro-hépatique.
• +Élimination
• +Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent de manière biphasique, avec une demi-vie terminale de 10–20 heures. La clairance totale est d'env. 2,3–7 ml/min/kg. L'éthinylestradiol est entièrement métabolisé et ses métabolites, qui sont éliminés seulement par l'urine et la bile dans un rapport de 4:6, ont une demi-vie d'env. 24 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patientes
• +On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l'acétate de cyprotérone et de l'éthinylestradiol chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale ou hépatique. Le tabagisme n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'ACP.
• -Des études précliniques sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérogène des associations oestroprogestatives n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’être humain, bien que des études épidémiologiques aient pu démontrer un risque accru de carcinomes hépatiques, surtout observé chez des femmes ne souffrant pas de cirrhose hépatique, VHB et VHC négatives et ayant pris le médicament à long terme (>6 ans).
• +Des études précliniques sur la toxicité après administration répétée, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérogène des associations oestroprogestatives n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'être humain, bien que des études épidémiologiques aient pu démontrer un risque accru de carcinomes hépatiques, surtout observé chez des femmes ne souffrant pas de cirrhose hépatique, VHB et VHC négatives et ayant pris le médicament à long terme (>6 ans).
• -Dans l’expérimentation animale, l’éthinylestradiol a déployé à une posologie relativement basse déjà un effet embryolétal considéré comme spécifique à l’espèce; on a observé des malformations du système urogénital et la féminisation des foetus mâles. Le transfert chez l’être humain de ces résultats issus de l’expérimentation animale est contesté.
• +Dans l'expérimentation animale, l'éthinylestradiol a déployé à une posologie relativement basse déjà un effet embryolétal considéré comme spécifique à l'espèce; on a observé des malformations du système urogénital et la féminisation des foetus mâles. Le transfert chez l'être humain de ces résultats issus de l'expérimentation animale est contesté.
• -Lors des études habituelles de toxicité chronique, les données précliniques n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’être humain.
• +Lors des études habituelles de toxicité chronique, les données précliniques n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'être humain.
• -Les études sur l’embryotoxicité de l’association des deux substances n’ont pas révélé d’effets indiquant un effet tératogène en cas de traitement pendant l’organogenèse avant le développement des organes génitaux externes. L’administration d’acétate de cyprotérone à hautes doses pendant la phase de différentiation hormonosensible a conduit à des signes de féminisation des foetus mâles. Aucun signe de féminisation n’a été observé chez des nouveau-nés mâles qui avaient été exposés in utero à l’acétate de cyprotérone. Génotoxicité et carcinogénicité
• -Des tests reconnus de génotoxicité de première ligne ont donné des résultats négatifs pour l’acétate de cyprotérone. D’autres tests ont cependant montré que cette substance pouvait provoquer dans les hépatocytes de rats et de singes ainsi que dans des hépatocytes humains fraîchement isolés la formation de produits d’addition de l’ADN (ainsi qu’une hausse de l’activité de réparation de l’ADN), le taux de produits d’addition de l’ADN dans les hépatocytes de chiens était extrêmement bas.
• -Cette formation de produits d’addition de l’ADN est survenue lors d’expositions systémiques qui étaient prévisibles aux schémas posologiques recommandés pour l’acétate de cyprotérone. Les conséquences in vivo du traitement par l’acétate de cyprotérone ont été une fréquence accrue des lésions hépatiques focales, éventuellement prénéoplasiques, comprenant une modification des enzymes cellulaires chez les rattes, ainsi qu’une augmentation de la fréquence de mutation chez les rats transgéniques porteurs d’un gène bactérien comme cible de mutation.
• -Considérés dans leur ensemble, les résultats ne suscitent aucune objection à l’utilisation de Holgyeme chez l’être humain, pour autant que le médicament soit utilisé conformément aux prescriptions (indication et posologie).
• +Les études sur l'embryotoxicité de l'association des deux substances n'ont pas révélé d'effets indiquant un effet tératogène en cas de traitement pendant l'organogenèse avant le développement des organes génitaux externes. L'administration d'acétate de cyprotérone à hautes doses pendant la phase de différentiation hormonosensible a conduit à des signes de féminisation des foetus mâles. Aucun signe de féminisation n'a été observé chez des nouveau-nés mâles qui avaient été exposés in utero à l'acétate de cyprotérone.
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +Des tests reconnus de génotoxicité de première ligne ont donné des résultats négatifs pour l'acétate de cyprotérone. D'autres tests ont cependant montré que cette substance pouvait provoquer dans les hépatocytes de rats et de singes ainsi que dans des hépatocytes humains fraîchement isolés la formation de produits d'addition de l'ADN (ainsi qu'une hausse de l'activité de réparation de l'ADN), le taux de produits d'addition de l'ADN dans les hépatocytes de chiens était extrêmement bas.
• +Cette formation de produits d'addition de l'ADN est survenue lors d'expositions systémiques qui étaient prévisibles aux schémas posologiques recommandés pour l'acétate de cyprotérone. Les conséquences in vivo du traitement par l'acétate de cyprotérone ont été une fréquence accrue des lésions hépatiques focales, éventuellement prénéoplasiques, comprenant une modification des enzymes cellulaires chez les rattes, ainsi qu'une augmentation de la fréquence de mutation chez les rats transgéniques porteurs d'un gène bactérien comme cible de mutation.
• +Considérés dans leur ensemble, les résultats ne suscitent aucune objection à l'utilisation de Holgyeme chez l'être humain, pour autant que le médicament soit utilisé conformément aux prescriptions (indication et posologie).
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver Holgyeme à température ambiante (15–25 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de portée des enfants.
• -Juin 2015.
• +Août 2019