• -Principe actif: Sunitinibum ut sunitinibi malas.
• +Principes actifs
• +Sunitinibum ut sunitinibi malas.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules en gélatine dure à 12.5, 25 et 50 mg.
• -Capsule à 12.5 mg: capsule en gélatine dure de couleur orange foncé, portant l'inscription «Pfizer/STN12.5mg» en blanc.
• -Capsule à 25 mg: capsule en gélatine dure de couleur caramel et orange foncé, portant l'inscription «Pfizer/STN25mg» en blanc.
• -Capsule à 50 mg: capsule en gélatine dure de couleur caramel, portant l'inscription «Pfizer/STN50mg» en blanc.
• -La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivie d'une pause de 2 semaines.
• +La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivie d'une pause de 2 semaines (schéma 4/2).
• -La dose pourra être légèrement modifiée en raison d'interactions médicamenteuses (voir aussi «Interactions»).
• +La dose pourra être légèrement modifiée en raison d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -·Administration chez l'enfant et l'adolescent: la sécurité d'emploi et l'efficacité de Sutent n'ont pas été étudiées en pédiatrie.
• -·Administration chez le patient âgé: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (plus de 65 ans).
• -·Administration chez les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique: aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation du sunitinib chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) ou modérés (Child-Pugh B) de la fonction hépatique. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) et ne devra donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.
• -·Administration chez les patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère ainsi que chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale. L'exposition est diminuée de moitié env. chez les patients dialysés. L'efficacité clinique n'a pas été étudiée dans ce groupe de patients.
• -·Administration en cas de prise simultanée d'inducteurs/d'inhibiteurs du CYP3A4: ajustement de la dose, voir «Interactions».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation du sunitinib chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) ou modérés (Child-Pugh B) de la fonction hépatique. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) et ne devra donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère ainsi que chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale. L'exposition est diminuée de moitié env. chez les patients dialysés. L'efficacité clinique n'a pas été étudiée dans ce groupe de patients.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sutent n'ont pas été suffisamment étudiées chez les patients de <18 ans. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +Administration en cas de prise simultanée d'inducteurs/d'inhibiteurs du CYP3A4
• +Ajustement de la dose, voir «Interactions».
• -Hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• -Des événements cardiovasculaires, parfois d'issue fatale, dont une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Chez les patients présentant un risque de tels événements ou ayant des antécédents correspondant à ces événements, le sunitinib doit être utilisé avec prudence. Chez environ 2% des patients atteints de GIST, une diminution cliniquement pertinente de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG ≥20% avec baisse en dessous des limites normales) a été observée. Dans l'étude sur le carcinome rénal, 27% des patients sous Sutent et 15% des patients sous interféron alpha ont présenté une FEVG en dessous des limites normales. Cette baisse n'a en général pas nécessité l'interruption du traitement et la situation s'est souvent rétablie à la poursuite du traitement. La cause à l'origine de la baisse de la FEVG est pour l'instant inconnue.
• +Des événements cardiovasculaires, parfois d'issue fatale, dont une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Chez les patients présentant un risque de tels événements ou ayant des antécédents correspondant à ces événements, le sunitinib doit être utilisé avec prudence. Chez environ 2% des patients atteints de GIST, une diminution cliniquement pertinente de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG ≥20% avec baisse en dessous des limites normales) a été observée. Dans l'étude sur le carcinome rénal, 27% des patients sous Sutent et 15% des patients sous interféron alpha [IFN-α] ont présenté une FEVG en dessous des limites normales. Cette baisse n'a en général pas nécessité l'interruption du traitement et la situation s'est souvent rétablie à la poursuite du traitement. La cause à l'origine de la baisse de la FEVG est pour l'instant inconnue.
• -Selon des données provenant d'études cliniques et non cliniques (in vitro et in vivo) utilisant des doses supérieures aux doses humaines recommandées, des indices montrent que le sunitinib a le potentiel d'inhiber la repolarisation cardiaque (allongement de l'intervalle QTc). Sur 450 patients présentant des tumeurs solides, un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec s'est produit chez 0.5% des patients et des modifications supérieures à 60 msec chez 1.1%. Ces deux paramètres ont été considérés comme potentiellement significatifs. Le sunitinib a allongé l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) à une concentration égale environ au double de la concentration thérapeutique. Une augmentation du rapport QT/QTc de grade supérieur au grade 2 n'a été observée chez aucun patient. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. À ce jour, un seul cas de torsade de pointes a été observé chez un patient traité par le sunitinib. La prudence est de rigueur lors du traitement par le sunitinib chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT à l'anamnèse, une affection cardiaque préexistante significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques et en cas de comédication par des antiarrythmiques ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• +Selon des données provenant d'études cliniques et non cliniques (in vitro et in vivo) utilisant des doses supérieures aux doses humaines recommandées, des indices montrent que le sunitinib a le potentiel d'inhiber la repolarisation cardiaque (allongement de l'intervalle QTc).
• +Sur 450 patients présentant des tumeurs solides, un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec s'est produit chez 0.5% des patients et des modifications supérieures à 60 msec chez 1.1%. Ces deux paramètres ont été considérés comme potentiellement significatifs. Le sunitinib a allongé l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) à une concentration égale environ au double de la concentration thérapeutique. Une augmentation du rapport QT/QTc de grade supérieur au grade 2 n'a été observée chez aucun patient. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. À ce jour, un seul cas de torsade de pointes a été observé chez un patient traité par le sunitinib. La prudence est de rigueur lors du traitement par le sunitinib chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT à l'anamnèse, une affection cardiaque préexistante significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques et en cas de comédication par des antiarrythmiques ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• -Des hémorragies ont été observées chez 18% des patients prenant du sunitinib en tant que traitement des GIST et chez 17% des patients sous placebo. 39% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un carcinome rénal ont présenté des hémorragies, contre 11% des patients sous interféron alpha. Dix-sept (4.5%) patients sous sunitinib ont présenté des hémorragies de grade 3-4, contre cinq (1.7%) sous interféron. 21.7% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un pancreatic NET ont présenté des hémorragies (sans tenir compte des épistaxis), contre 9.85% des patients sous placebo.
• +Des hémorragies ont été observées chez 18% des patients prenant du sunitinib en tant que traitement des GIST et chez 17% des patients sous placebo. 39% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un carcinome rénal ont présenté des hémorragies, contre 11% des patients sous IFN-α. Dix-sept (4.5%) patients sous sunitinib ont présenté des hémorragies de grade 3-4, contre cinq (1.7%) sous IFN-α. 21.7% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un pancreatic NET ont présenté des hémorragies (sans tenir compte des épistaxis), contre 9.85% des patients sous placebo.
• +Anévrismes et dissections artérielles
• +Chez les patients avec ou sans hypertension, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Sutent, il convient d'évaluer ce risque avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• +
• -Au cours d’études cliniques et pendant l’expérience post-marketing, une microangiopathie thrombotique, y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique ont été observés dans de rares cas au cours du traitement par le sunitinib (en monothérapie ou en association avec du bévacizumab). Ceux-ci ont parfois mené à une insuffisance rénale ou ont eu une issue fatale. Le traitement par le sunitinib doit être interrompu chez des patients qui développent une microangiopathie thrombotique. Une disparition des effets d’une microangiopathie thrombotique a été observée après l’arrêt du traitement. La reprise du traitement après la disparition des troubles est laissée à l’appréciation du médecin traitant.
• +Au cours d'études cliniques et pendant l'expérience post-marketing, une microangiopathie thrombotique, y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique ont été observés dans de rares cas au cours du traitement par le sunitinib (en monothérapie ou en association avec du bévacizumab). Ceux-ci ont parfois mené à une insuffisance rénale ou ont eu une issue fatale. Le traitement par le sunitinib doit être interrompu chez des patients qui développent une microangiopathie thrombotique. Une disparition des effets d'une microangiopathie thrombotique a été observée après l'arrêt du traitement. La reprise du traitement après la disparition des troubles est laissée à l'appréciation du médecin traitant.
• -Les effets indésirables suivants proviennent d'études cliniques menées chez plus de 7'000 patients (RCC, GIST, pancreatic NET).
• +Les effets indésirables suivants proviennent d'études cliniques menées chez plus de 7'000 patients (RCC, GIST, pancreatic NET) ainsi que de l'expérience post-marketing.
• -Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.
• -Les effets indésirables apparus au cours des programmes d'études cliniques RCC, GIST et pancreatic NET (en monothérapie) sont répertoriées ci-dessous, indépendamment de leur cause, selon les classes d'organes et la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.
• +Les effets indésirables apparus au cours des programmes d'études cliniques RCC, GIST et pancreatic NET (en monothérapie) sont répertoriées ci-dessous, indépendamment de leur cause, selon les classes d'organes et la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Expérience post-marketing: rares cas de fasciite nécrosante (y compris des cas impliquant le périnée), dont quelques-uns d'évolution fatale (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Expérience post-marketing: rares cas de fasciite nécrosante (y compris des cas impliquant le périnée), dont quelques-uns d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: hyperthyroïdie (voir aussi «Mises en garde et précautions»), TSH sanguine augmentée.
• +Occasionnels: hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»), TSH sanguine augmentée.
• -Rares: syndrome de lyse tumorale (dont quelques-uns d'évolution fatale, voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: syndrome de lyse tumorale (dont quelques-uns d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: accident cérébrovasculaire (y compris des cas d'évolution fatale), accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale (y compris des cas d'évolution fatale, voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: accident cérébrovasculaire (y compris des cas d'évolution fatale), accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir aussi «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.
• +Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.
• -Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle.
• +Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), anévrismes et dissections artérielles.
• +Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir aussi «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).
• -Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir aussi «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.
• +Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir aussi «Mises en garde et précautions»), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir «Mises en garde et précautions»), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).
• -Occasionnels: atteinte de la fonction rénale, hémorragie des voies urinaires (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: syndrome néphrotique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: atteinte de la fonction rénale, hémorragie des voies urinaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: syndrome néphrotique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Les données sur la sécurité d'emploi du sunitinib proviennent de trois études de phase I/II décrites ci-dessous, dans lesquelles 63 enfants et adolescents ont été traités par Sutent, ainsi que de publications.
• +Tous les sujets ont présenté des effets indésirables, dont la plupart étaient graves (grade ≥3) et comprenaient des réactions toxiques cardiaques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la diminution du nombre de leucocytes, la neutropénie, la fatigue, les céphalées et l'augmentation de l'ALAT. Le risque d'effets indésirables cardiaques semblait plus élevé chez les patients pédiatriques ayant déjà reçu une radiothérapie cardiaque ou des anthracyclines que chez ceux qui n'en avaient jamais reçu.
• +Dans une étude portant sur des patients atteints de tumeurs du SNC, des hémorragies intracrâniennes sont survenues chez 3 patients [10.3%].
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: L01XE04
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Code ATC
• +L01XE04
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -·Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a été conduite chez 312 patients avec GIST qui n'avaient pas toléré l'imatinib ou dont la tumeur avait continué à progresser pendant ou après le traitement par imatinib. Ces patients ont reçu soit 50 mg de Sutent, soit un placebo (207 patients ont reçu Sutent, 105 patients un placebo). Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à la progression (time to progression = TTP). Le TTP médian pour Sutent a été de 28.9 semaines (IC à 95% 21.3-34.1 semaines) et de 27.3 semaines (IC à 95% 16.0-32.1) dans une revue indépendante et était donc statistiquement supérieur au TTP pour le placebo qui était de 5.1 semaines (IC à 95% CI 4.4-10.1 semaines) d'après l'évaluation des médecins investigateurs et de 6.4 semaines (IC à 95% 4.4-10.0 semaines) dans la revue indépendante. Le taux de survie global était statistiquement favorable à Sutent (Hazard Ratio: 0.49, IC 95%: 0.29-0.83).Après l'évaluation intermédiaire de l'efficacité et de la tolérance, il a été procédé à une levée de l'aveugle, sur la recommandation du Data Monitoring Boards, et un traitement en ouvert par le sunitinib a été proposé aux patients du bras placebo. Au total, 255 patients ont reçu Sutent durant la phase de traitement en ouvert, dont 99 avaient été traités auparavant par le placebo. L'analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires dans la phase ouverte a confirmé les résultats de l'évaluation intermédiaire.
• -·Carcinome rénal métastatique (RCC)Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'interféron alpha [IFN-α] par voie s. c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour Sutent et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFN-α.Un avantage statistiquement significatif quant au critère d'évaluation primaire, la survie sans progression, s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport à l'IFN-α (Hazard Ratio 0.42 [IC 95% 0.32-0.54; p<0.001]), à savoir une survie de 47.3 semaines versus 22 semaines. Le taux de réponse a été de 27.5% vs 5.3%. Un avantage en faveur du sunitinib a aussi été constaté quant à la survie globale, avec un Hazard Ratio de 0.65 (IC 95% 0.45-0.94; p<0.02). L'expérience est limitée chez les patients non néphrectomisés.
• -·Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)171 patients atteints d'un carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique et ayant présenté une progression dans les 12 derniers mois, ont été inclus dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. La moitié des patients avaient des tumeurs non fonctionnelles; les tumeurs fonctionnelles étaient principalement des gastrinomes, mais aussi des insulinomes, des glucagonomes, des vipomes et autres. Le statut de performance ECOG était compris entre 0 et 1. Des métastases ont été retrouvées chez 95% des patients. La durée depuis le diagnostic était en moyenne de 2.4 ans. Les patients ont été traités par 37.5 mg de sunitinib par jour ou par un placebo jusqu'à la progression. En cas de progression, il a été procédé à une levée de l'aveugle et le traitement a été poursuivi par le sunitinib. Sur la recommandation du Data Monitoring Board, l'étude a été clôturée lors de l'atteinte de l'objectif de l'étude.Concernant le critère d'évaluation principal (la survie sans progression [PFS]), un avantage significatif s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport au placebo, à savoir une PFS médiane de 11.4 mois vs. 5.5 mois (HR 0.418 (IC à 95% 0.263-0.662), p=0.0001, un ORR de 9.3% vs. 0% et un hazard ratio de 0.409 (IC à 95% 0.187-0.894), p=0.02, concernant à la survie globale.
• +·Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
• +Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a été conduite chez 312 patients avec GIST qui n'avaient pas toléré l'imatinib ou dont la tumeur avait continué à progresser pendant ou après le traitement par imatinib. Ces patients ont reçu soit 50 mg de Sutent, soit un placebo (207 patients ont reçu Sutent, 105 patients un placebo). Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à la progression (time to progression = TTP). Le TTP médian pour Sutent a été de 28.9 semaines (intervalle de confiance [IC] à 95% 21.3, 34.1) et de 27.3 semaines (IC à 95% 16.0, 32.1) dans une revue indépendante et était donc statistiquement supérieur au TTP pour le placebo qui était de 5.1 semaines (IC à 95% CI 4.4, 10.1) d'après l'évaluation des médecins investigateurs et de 6.4 semaines (IC à 95% 4.4, 10.0) dans la revue indépendante. Le taux de survie global était statistiquement favorable à Sutent (Hazard Ratio: 0.49, IC à 95% 0.29, 0.83). Après l'évaluation intermédiaire de l'efficacité et de la tolérance, il a été procédé à une levée de l'aveugle, sur la recommandation du Data Monitoring Boards, et un traitement en ouvert par le sunitinib a été proposé aux patients du bras placebo. Au total, 255 patients ont reçu Sutent durant la phase de traitement en ouvert, dont 99 avaient été traités auparavant par le placebo. L'analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires dans la phase ouverte a confirmé les résultats de l'évaluation intermédiaire.
• +·Carcinome rénal métastatique (RCC)
• +Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFN-α par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour Sutent et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFNα. Un avantage statistiquement significatif quant au critère d'évaluation primaire (Progression Free Survival, PFS), la survie sans progression, s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport à l'IFNα (Hazard Ratio 0.42 [IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001]), à savoir une survie de 47.3 semaines versus 22 semaines. Le taux de réponse a été de 27.5% vs 5.3%. Un avantage en faveur du sunitinib a aussi été constaté quant à la survie globale (Overall Survival, OS), avec un Hazard Ratio de 0.65 (IC à 95% 0.45, 0.94; p<0.02). L'expérience est limitée chez les patients non néphrectomisés.
• +·Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)
• +171 patients atteints d'un carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique et ayant présenté une progression dans les 12 derniers mois, ont été inclus dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. La moitié des patients avaient des tumeurs non fonctionnelles; les tumeurs fonctionnelles étaient principalement des gastrinomes, mais aussi des insulinomes, des glucagonomes, des vipomes et autres. Le statut de performance ECOG était compris entre 0 et 1. Des métastases ont été retrouvées chez 95% des patients. La durée depuis le diagnostic était en moyenne de 2.4 ans. Les patients ont été traités par 37.5 mg de sunitinib par jour ou par un placebo jusqu'à la progression. En cas de progression, il a été procédé à une levée de l'aveugle et le traitement a été poursuivi par le sunitinib. Sur la recommandation du Data Monitoring Board, l'étude a été clôturée lors de l'atteinte de l'objectif de l'étude.
• +Concernant le critère d'évaluation principal (PFS), un avantage significatif s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport au placebo, à savoir une PFS médiane de 11.4 mois vs. 5.5 mois (HR 0.418 (IC à 95% 0.263, 0.662), p=0.0001, un taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) de 9.3% vs. 0% et un hazard ratio de 0.409 (IC à 95% 0.187, 0.894), p=0.02, concernant la survie globale.
• +Enfants et adolescents
• +L'expérience de l'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une étude de phase I/II sur le sunitinib administré par voie orale à 6 enfants et adolescents atteints de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), âgés de 13 à 16 ans, qui ont reçu du sunitinib selon le schéma 4/2 à des doses comprises entre 15 mg/m2/j et 30 mg/m2/j a révélé une stabilisation ou une progression de la maladie chez 3 patients sur 6. Un patient atteint de GIST recruté dans une autre étude a été traité à une concentration de 15 mg/m2 sans aucune preuve d'effet bénéfique.
• -Elimination
• -Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib N-déséthylé s'élèvent à environ 40-60 heures et 80-110 heures.
• +Élimination
• +Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib N-déséthylé s'élèvent à environ 40-60 h et 80-110 h.
• -Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en pédiatrie et chez le patient âgé.
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant <6 ans et chez le patient âgé.
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Patients insuffisants rénaux
• +Troubles de la fonction rénale
• -Toxicité chronique
• +Toxicité à long terme
• -Le potentiel carcinogène du sunitinib a été étudié chez des souris transgéniques rasH2. Des carcinomes gastroduodénaux, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes de la rate et de l'utérus et/ou des hyperplasies de la muqueuse gastrique ont été observés à des doses orales ≥25 mg/kg/jour après une durée d'un ou de six mois (7.3 fois l'AUC (aire sous la courbe, area under the curve) chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée de 50 mg a été administrée). Aucune modification proliférative n'a été observée chez les souris transgéniques rasH2 à la posologie de 8 mg/kg/jour (0.7 fois l' AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée).
• -Au cours d'une étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat, l'incidence des phéochromocytomes bénins et malins a augmenté chez les rats mâles ayant reçu par voie orale une dose de 3 mg/kg/jour pendant un an (7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). Des carcinomes du duodénum proximal (limités à la jonction gastroduodénale et principalement aux glandes de Brunner mais touchant aussi l'épithélium adjacent de la muqueuse intestinale) sont survenus chez les rats femelles à la posologie de 1 mg/kg/jour et chez les rats mâles à la posologie de 3 mg/kg/jour (0.9 et 7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). La majorité de ces carcinomes ont été identifiés entre le 394e et le 729e jour du traitement. Chez les rats mâles traités à une posologie de 3 mg/kg/jour, des hyperplasies ont été observées dans les tissus suivants: cellules productrices de mucus de l'estomac glandulaire ou de la médullosurrénale ainsi que cellules principales de la parathyroïde sécrétant la parathormone. Les intervalles de sécurité correspondants ont été de 5.4 à 7.8 fois plus élevés que chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée. L'augmentation de l'incidence et/ou de la gravité des hyperplasies/carcinomes observés ainsi que des modifications non néoplasiques chez les mâles s'est accompagnée d'une exposition systémique au principal métabolite actif du sunitinib jusqu'à 2 fois plus élevée chez les mâles que chez les femelles. La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas clairement établie.
• -Toxicité reproductive et toxicité sur le développement
• -Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez le rat mâle ayant reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour pendant 58 jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées. La fertilité, l'accouplement, l'indice de conception et les paramètres concernant les spermatozoïdes (morphologie, concentration et mobilité) n'ont pas été influencés par les doses de sunitinib ≤10 mg/kg/jour. La dose quotidienne de 10 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 25.8 fois l'exposition systémique des patients obtenue avec la posologie de 50 mg/jour. Les rats femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/jour pendant 14 jours avant l'accouplement avec des mâles non traités. Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez les animaux ayant reçu une dose ≤5 mg/kg/jour. La dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique des patients.
• -Une létalité embryonnaire et des anomalies du développement ont été observées chez les rats ayant reçu une dose de 5 mg/kg/jour; la dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.5 fois l'exposition systémique des patients. Des retards dans la formation osseuse ont été observés à la posologie de 3 mg/kg/jour. L'exposition à cette posologie était encore 2.2 fois supérieure à l'exposition systémique des patients. Chez le lapin, l'exposition correspondant aux valeurs NOAEL était nettement inférieure à l'exposition des patients.
• +Le potentiel carcinogène du sunitinib a été étudié chez des souris transgéniques rasH2. Des carcinomes gastroduodénaux, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes de la rate et de l'utérus et/ou des hyperplasies de la muqueuse gastrique ont été observés à des doses orales ≥25 mg/kg/j après une durée d'un ou de six mois (7.3 fois l'AUC (aire sous la courbe, area under the curve) chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée de 50 mg a été administrée). Aucune modification proliférative n'a été observée chez les souris transgéniques rasH2 à la posologie de 8 mg/kg/j (0.7 fois l' AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée).
• +Au cours d'une étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat, l'incidence des phéochromocytomes bénins et malins a augmenté chez les rats mâles ayant reçu par voie orale une dose de 3 mg/kg/j pendant un an (7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). Des carcinomes du duodénum proximal (limités à la jonction gastroduodénale et principalement aux glandes de Brunner mais touchant aussi l'épithélium adjacent de la muqueuse intestinale) sont survenus chez les rats femelles à la posologie de 1 mg/kg/j et chez les rats mâles à la posologie de 3 mg/kg/j (0.9 et 7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). La majorité de ces carcinomes ont été identifiés entre le 394e et le 729e jour du traitement. Chez les rats mâles traités à une posologie de 3 mg/kg/j, des hyperplasies ont été observées dans les tissus suivants: cellules productrices de mucus de l'estomac glandulaire ou de la médullosurrénale ainsi que cellules principales de la parathyroïde sécrétant la parathormone. Les intervalles de sécurité correspondants ont été de 5.4 à 7.8 fois plus élevés que chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée. L'augmentation de l'incidence et/ou de la gravité des hyperplasies/carcinomes observés ainsi que des modifications non néoplasiques chez les mâles s'est accompagnée d'une exposition systémique au principal métabolite actif du sunitinib jusqu'à 2 fois plus élevée chez les mâles que chez les femelles. La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas clairement établie.
• +Toxicité sur la reproduction et toxicité sur le développement
• +Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez le rat mâle ayant reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 58 jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées. La fertilité, l'accouplement, l'indice de conception et les paramètres concernant les spermatozoïdes (morphologie, concentration et mobilité) n'ont pas été influencés par les doses de sunitinib ≤10 mg/kg/j. La dose quotidienne de 10 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 25.8 fois l'exposition systémique des patients obtenue avec la posologie de 50 mg/j. Les rats femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j pendant 14 jours avant l'accouplement avec des mâles non traités. Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez les animaux ayant reçu une dose ≤5 mg/kg/j. La dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique des patients.
• +Une létalité embryonnaire et des anomalies du développement ont été observées chez les rats ayant reçu une dose de 5 mg/kg/j; la dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.5 fois l'exposition systémique des patients. Des retards dans la formation osseuse ont été observés à la posologie de 3 mg/kg/j. L'exposition à cette posologie était encore 2.2 fois supérieure à l'exposition systémique des patients. Chez le lapin, l'exposition correspondant aux valeurs NOAEL était nettement inférieure à l'exposition des patients.
• -Une étude toxicologique de 3 mois menée chez le singe a étudié les effets sur le système reproductif femelle. A la dose de 12 mg/kg/jour ont été observées des modifications ovariennes (développement folliculaire réduit). La dose quotidienne de 12 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.1 fois l'exposition systémique des patients. Les modifications utérines (atrophie de l'endomètre) ont été constatées à des doses ≥2 mg/kg/jour. La dose quotidienne de 2 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.4 fois l'exposition systémique des patients. Les effets utérins et ovariens ont été reproduits dans une étude de 9 mois menée chez le singe avec la dose de 6 mg/kg/jour avec, en plus, l'apparition d'une atrophie vaginale. La dose de 6 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.8 fois l'exposition systémique des patients.
• +Une étude toxicologique de 3 mois menée chez le singe a étudié les effets sur le système reproductif femelle. A la dose de 12 mg/kg/j ont été observées des modifications ovariennes (développement folliculaire réduit). La dose quotidienne de 12 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.1 fois l'exposition systémique des patients. Les modifications utérines (atrophie de l'endomètre) ont été constatées à des doses ≥2 mg/kg/j. La dose quotidienne de 2 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.4 fois l'exposition systémique des patients. Les effets utérins et ovariens ont été reproduits dans une étude de 9 mois menée chez le singe avec la dose de 6 mg/kg/j avec, en plus, l'apparition d'une atrophie vaginale. La dose de 6 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.8 fois l'exposition systémique des patients.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Juillet 2018.
• -LLD V030
• +Septembre 2019.
• +LLD V034