• -Noyau: lactose monohydraté (61.84 mg), amidon de maïs, povidone K30, glycolate d'amidon sodique de type A, correspondant à 0.1638 mg de sodium, acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
• +Noyau : lactose monohydraté (61.84 mg), amidon de maïs, povidone K30, glycolate d'amidon sodique de type A, correspondant à 0.1638 mg de sodium, acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
• -Encre d'impression: gomme laque, propylène glycol (E1520), indigotine (E132).
• +Encre d'impression : gomme laque, propylène glycol (E1520), indigotine (E132).
• -Relais d'un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par agomélatine:
• +Arrêt du traitement
• +L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie.
• +Relais d'un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par agomélatine
• -Valdoxan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Arrêt du traitement
• -L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie.
• -
• +Valdoxan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contreindications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -·Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose hépatique ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +·Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose hépatique ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Posologie/ Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique (obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool ou en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique), Valdoxan ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial des transaminases doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique «Contre-indications»). Valdoxan doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤3 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce cas des analyses doivent être faites dans les trois premières semaines de traitement, en addition aux autres intervalles de contrôle recommandés (voir ci-dessous).
• -·Fréquence des contrôles de la fonction hépatique (contrôle des transaminases) ·Un prélèvement de référence doit être fait avant de commencer le traitement par Valdoxan ·Puis: ·Des contrôles à intervalle de 14 jours jusqu’à un mois dans les premiers 6 mois après le début de la thérapie ·Et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire. ·En cas d'augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement. En cas d'élévation des transaminases, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48 h chez tous les patients.
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique (obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool ou en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique), Valdoxan ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial des transaminases doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALT et/ou les AST sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique «Contre-indications»). Valdoxan doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤3 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce cas des analyses doivent être faites dans les trois premières semaines de traitement, en addition aux autres intervalles de contrôle recommandés (voir ci-dessous).
• +·Fréquence des contrôles de la fonction hépatique (contrôle des transaminases) ·Un prélèvement de référence doit être fait avant de commencer le traitement par Valdoxan ·Puis: ·Des contrôles à intervalle de 14 jours jusqu’à un mois dans les premiers 6 mois après le début de la thérapie ·Et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire. ·En cas d'augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement. En cas d'élévation des transaminases, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48h chez tous les patients.
• -Fertilité
• -Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Effet potentiel d'autres médicaments sur l'agomélatine
• +Effet d'autres médicaments sur l'agomélatine
• -Effet potentiel de l'agomélatine sur d'autres médicaments
• +Effet de l'agomélatine sur d'autres médicaments
• -Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
• -L'agomélatine ne modifie pas les concentrations de la fraction libre des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques ou vice versa.
• +Fertilité
• +Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -Cependant, les sensations vertigineuses et la somnolence étant des effets indésirables fréquents, les patients doivent être mis en garde en cas de conduite de véhicules et d'utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Cependant, les sensations vertigineuses et la somnolence étant des effets indésirables fréquents, les patients doivent être mis en garde que leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.
• -Dans les études cliniques, plus de 8000 patients déprimés ont été traités par Valdoxan. Les effets indésirables sont généralement d'intensité légère ou modérée et sont apparus au cours des deux premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des nausées et des sensations vertigineuses. Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du traitement.
• +Les effets indésirables sont généralement d'intensité légère ou modérée et sont apparus au cours des deux premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des nausées et des sensations vertigineuses. Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du traitement.
• -Affections de l'oreille et de l'oreille interne:
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe:
• -Fréquent: ALAT et/ou ASAT augmentées (dans les études cliniques, des augmentations > 3 fois la limite supérieure des valeurs normales pour les ALAT et/ou les ASAT ont été observées chez 1.4% des patients avec agomélatine 25 mg/jour et 2.5% avec agomélatine 50mg/jour versus 0.6% avec placebo).
• +Fréquent: ALT et/ou AST augmentées (dans les études cliniques, des augmentations > 3 fois la limite supérieure des valeurs normales pour les ALT et/ou les AST ont été observées chez 1.4% des patients avec agomélatine 25 mg/jour et 2.5% avec agomélatine 50mg/jour versus 0.6% avec placebo).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques:
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
• +Occasionnel: myalgie*.
• -Rare: rétention urinaire*
• -Troubles généraux:
• +Rare: rétention urinaire*.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• -* Effets indésirables rapportés après la commercialisation et pour lesquels la fréquence est estimée à partir des données des essais cliniques.
• +*Effets indésirables rapportés après la commercialisation et pour lesquels la fréquence est estimée à partir des données des essais cliniques.
• -Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥25) dans les études positives contrôlées versus placebo.
• +Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥ 25) dans les études positives contrôlées versus placebo.
• -Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines.
• -Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.
• +Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines. Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.
• -L'agomélatine est rapidement et bien (≥80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (< 5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
• +L'agomélatine est rapidement et bien (≥ 80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (< 5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
• -Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique»Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +
• -Chez les rongeurs, une induction marquée du CYP2B et modérée des CYP1A et CYP3A a été observée à partir de 125 mg/kg/jour alors que, chez le singe, l'induction des cytochromes CYP2B et CYP3A a été faible à 375 mg/kg/jour. Aucune hépatotoxicité n'a été observée chez les rongeurs ou le singe dans les études de toxicité à doses répétées.
• -Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité, le développement embryo-foetal et le développement pré et post-natal.
• -L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les fœtus de rates gravides.
• +Génotoxicité
• +Carcinogénicité
• -Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité, le développement embryo-foetal et le développement pré et post-natal.
• +L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les fœtus de rates gravides.
• -57'596 (Swissmedic)
• +57596 (Swissmedic)
• -Servier (Suisse) S.A.
• -1202 Genève
• +Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève
• -Octobre 2020
• +Février 2021.