• -Noyau : lactose monohydraté (61.84 mg), amidon de maïs, povidone K30, glycolate d'amidon sodique de type A, correspondant à 0.1638 mg de sodium, acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
• +Noyau: lactose monohydraté (61.84 mg), amidon de maïs, povidone K30, glycolate d'amidon sodique de type A, correspondant à 0.1638 mg de sodium, acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
• -Encre d'impression : gomme laque, propylène glycol (E1520), indigotine (E132).
• +Encre d'impression: gomme laque, propylène glycol (E1520), indigotine (E132).
• -Traitement des épisodes dépressifs chez l'adulte selon ICD-10 (respectivement une dépression majeure selon DSM-IV) suivi d'une thérapie de maintien de 6 à 12 mois chez les patients dont la symptomatique dépressive a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aiguë du traitement.
• -
• +Vadoxan est indiqué dans le traitement:
• +·des épisodes dépressifs chez l'adulte selon ICD-10 (respectivement une dépression majeure selon DSM-IV) suivi d'une thérapie de maintien de 6 à 12 mois chez les patients dont la symptomatique dépressive a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aiguë du traitement;
• +·du trouble anxieux généralisé (TAG) chez l'adulte suivi d'une thérapie de maintien d'au moins 6 mois chez les patients dont la symptomatique anxieuse a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aigüe du traitement.
• +Posologie usuelle
• +
• -En l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés de 25 mg), en une prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.
• +Traitement des épisodes dépressifs majeurs: en l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés de 25 mg), en une prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.
• +Traitement du trouble anxieux généralisé: en l'absence d'amélioration des symptômes après quatre semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés de 25 mg), en prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.
• +
• -Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin de s'assurer de la disparition des symptômes.
• +Les patients doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois après avoir obtenu une réponse afin de s'assurer de la disparition des symptômes.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de Valdoxan n'est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à 2 ans dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de Valdoxan n'est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à 2 ans.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (< 75 ans). Il n'y a pas d'effet documenté chez les sujets âgés de 75 ans et plus (voir «Propriétés/Effets»).
• -Par conséquent, l'agomélatine ne doit pas être utilisé chez les patients de cette tranche d'âge (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge (chez les patients < 75 ans) n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (< 75 ans). Aucun ajustement de dose n'est requis en fonction de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Il n'y a pas d'effet documenté chez les sujets âgés déprimés de 75 ans et plus, ni chez les patients anxieux âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Par conséquent, l'agomélatine ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Valdoxan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contreindications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Valdoxan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -·Fréquence des contrôles de la fonction hépatique (contrôle des transaminases) ·Un prélèvement de référence doit être fait avant de commencer le traitement par Valdoxan ·Puis: ·Des contrôles à intervalle de 14 jours jusqu’à un mois dans les premiers 6 mois après le début de la thérapie ·Et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire. ·En cas d'augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement. En cas d'élévation des transaminases, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48h chez tous les patients.
• +Fréquence des contrôles de la fonction hépatique (contrôle des transaminases) ·Un prélèvement de référence doit être fait avant de commencer le traitement par Valdoxan ·Puis: ·Des contrôles à intervalle de 14 jours jusqu’à un mois dans les premiers 6 mois après le début de la thérapie ·Et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire. ·En cas d'augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement. En cas d'élévation des transaminases, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48h chez tous les patients.
• -Valdoxan ne doit pas être utilisé dans le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.
• +Valdoxan ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.
• -L'effet de l'agomélatine chez les patients âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +L'effet de l'agomélatine chez les patients déprimés âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, ni chez les patients anxieux âgés de 65 ans et plus, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez ces patients (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Valdoxan ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ayant pas été établies chez ces patients.
• +Valdoxan ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs ou du trouble anxieux généralisé des sujets âgés atteints de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ayant pas été établies chez ces patients.
• +Le trouble anxieux généralisé, pour lequel Valdoxan est prescrit, peut aussi être associé à un risque accru d'événements suicidaires. Les mêmes précautions que celles prises lors du traitement des patients dépressifs doivent être observées pour le traitement des patients souffrant du trouble anxieux généralisé.
• +
• -La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412).Par conséquent, l'utilisation concomitante de Valdoxan et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.
• +La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412). Par conséquent, l'utilisation concomitante de Valdoxan et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.
• -Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec Valdoxan dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I: benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.
• +Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec Valdoxan dans les populations cibles n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I: benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.
• -La liste ci-dessous représente les effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo et versus comparateurs actifs.
• +La liste ci-dessous représente les effets indésirables observés dans les essais cliniques et les déclarations spontanées post-commercialisation.
• +Episodes dépressifs majeurs
• -Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de Valdoxan à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.
• -Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥ 25) dans les études positives contrôlées versus placebo.
• +Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de Valdoxan à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études à court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.
• +Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥25) dans les études positives contrôlées versus placebo.
• -Chez les patients déprimés, le traitement par Valdoxan 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM: Rapid Eye Movement). Valdoxan 25 mg a également induit un raccourcissement du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale.
• -Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que Valdoxan n'était pas associé à des troubles de la fonction sexuelle.
• -Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, Valdoxan n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
• -Valdoxan n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.
• -Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines. Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.
• +Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines.
• +Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.
• +Trouble anxieux généralisé
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 et 25-50 mg/jour) ont été étudiées lors d'un programme clinique comprenant plus de 1.000 patients anxieux.
• +L'agomélatine (25 et 25-50 mg/jour) a montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur l'amélioration du score total de l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAMA) lors des trois études à court-terme (jusqu'à 12 semaines de traitement) randomisées en double-aveugle par placebo conduites chez les patients adultes. Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec l'agomélatine qu'avec le placebo.
• +Tableau 1: Résultats d'efficacité du critère principal (score total HAMA) et taux de réponse dans les bras agomélatine 25mg et 25-50mg et placebo des trois études à court terme randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo chez des patients adultes souffrant de trouble anxieux généralisé
• + Etude 1 Etude 2 Etude 3
• +Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25mg Placebo
• +Score total (HAMA) N 63 58 139 131 138 140
• +Situation initiale (W0) Moyenne ± SD 29.0 ± 4.4 28.6 ± 3.8 28.6 ± 4.0 28.2 ± 3.4 28.9 ± 3.7 28.8 ± 3.6
• +Situation finale (W12) Moyenne ± SD 12.3 ± 9.5 15.4 ± 8.5 13.0 ± 9.4 17.6 ± 9.4 10.9 ± 7.2 21.9 ± 10.2
• +Changement W0 à W12 Moyenne ± SD -16.6 ± 8.9 -13.2 ± 9.5 -15.6 ± 9.4 -10.6 ± 9.5 -18.0 ± 7.7 -6.9 ± 9.2
• +Taux de Réponse** Situation finale Moyenne ± SD 66.7 46.6 64.0 36.6 70.3 22.9
• +
• +* Résultats obtenus dans le bras Agomelatine 25 mg/jour comprenant un potentiel ajustement de dose à 50 mg/jour.
• +** Réponse HAMA: diminution d'au moins 50% du score total HAMA
• +La sensibilité des mesures a été confirmée lors de l'étude conduite contre le principe actif, l'escitalopram.
• +Une supériorité en termes de fonctionnement global a aussi été établie sur la base de l'échelle d'invalidité Sheehan (SDS) lors de 2 des 3 à études court-terme.
• +L'efficacité de l'agomélatine a aussi été comparée directement à celle de l'escitalopram dans une étude conduite chez des patients atteints d'un trouble anxieux généralisé sévère (score HAMA ≥25 à l'inclusion), en utilisant l'échelle HAMA comme critère principal. Dans cette étude, la non-infériorité de l'agomélatine n'a pas été statistiquement démontrée, mais son efficacité a été jugée cliniquement comparable à celle de l'escitalopram avec un rapport bénéfice/risque similaire dans le traitement du trouble anxieux généralisé.
• +Le maintien à long-terme de l'efficacité thérapeutique a été démontré lors d'une étude de prévention des rechutes. Dans cette étude, les patients répondeurs à un traitement en non-aveugle de 16 semaines par agomélatine 25mg une fois par jour, avec possibilité de titration à la dose de 50mg une fois par jour, étaient randomisés pour un traitement additionnel de 6 mois (26 semaines) par agomélatine 25-50mg par jour ou par placebo. L'agomélatine 25-50mg une fois par jour a montré une supériorité statistiquement significative (p=0.046) par rapport au placebo sur l'amélioration du critère principal, c'est-à-dire la prévention des rechutes des troubles anxieux, mesurée par le délai avant le début de la rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois en double aveugle a été de 20% sous agomélatine contre 31% sous placebo.
• +Dans cette étude, les symptômes de discontinuation étaient évalués par le questionnaire DESS (« Discontinuation Emergent Signs and Symptoms ») chez les patients ayant complété l'étude jusqu'à la 42ème semaine et randomisés soit sous agomélatine, soit sous placebo. L'absence de signe de discontinuation après l'arrêt brutal de l'agomélatine a été confirmée chez ces patients.
• +L'efficacité de l'agomélatine dans les troubles anxieux généralisés du sujet âgé n'a pas été évaluée lors d'une étude spécifique et les données obtenues dans cette population lors des études menées dans cette indication sont très limitées. L'agomélatine ne peut donc pas être préconisée chez les patients anxieux de plus de 65 ans.
• +Propriétés générales
• +Chez les patients déprimés, le traitement par Valdoxan 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM: Rapid Eye Movement). Valdoxan 25 mg a également induit une réduction du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale.
• +Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que Valdoxan n'était pas associé à des troubles de la fonction sexuelle.
• +Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (« Discontinuation Emergent Signs and Symptoms ») chez des patients déprimés en rémission, Valdoxan n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
• +Valdoxan n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.
• -L'agomélatine est rapidement et bien (≥ 80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (< 5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
• +L'agomélatine est rapidement et bien (≥80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (< 5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
• -Février 2021.
• +Août 2022.