• -Excipients: mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique dilué (pour l’ajustement du pH) et polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié).
• +Excipients: mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique dilué (pour l'ajustement du pH) et polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié).
• -Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur de la thrombopoïétine (TPO, connu aussi sous le nom de cMpl) pour augmenter la production des plaquettes. Le peptibody comprend un domaine Fc de l’immunoglobuline humaine IgG1, dont chacune des sous-unités (une chaîne) est liée de façon covalente par son résidu C-terminal à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur de la TPO. Le romiplostim est produit par la technique de l’ADN recombinant utilisant Escherichia coli (E. coli).
• +Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur de la thrombopoïétine (TPO, connu aussi sous le nom de cMpl) pour augmenter la production des plaquettes. Le peptibody comprend un domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1, dont chacune des sous-unités (une chaîne) est liée de façon covalente par son résidu C-terminal à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur de la TPO. Le romiplostim est produit par la technique de l'ADN recombinant utilisant Escherichia coli (E. coli).
• -Nplate 250 microgrammes (mcg): chaque flacon contient une quantité prélevable de 250 mcg de romiplostim. Après reconstitution avec 0,72 ml d’eau pour préparations injectables, 0,5 ml de solution injectable contient 250 mcg de romiplostim (500 mcg/ml). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d’assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.
• -Nplate 500 microgrammes (mcg): chaque flacon contient une quantité prélevable de 500 mcg de romiplostim. Après reconstitution avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables, 1 ml de solution injectable contient 500 mcg de romiplostim (500 mcg/ml). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d’assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.
• +Nplate 250 microgrammes (mcg): chaque flacon contient une quantité prélevable de 250 mcg de romiplostim. Après reconstitution avec 0,72 ml d'eau pour préparations injectables, 0,5 ml de solution injectable contient 250 mcg de romiplostim (500 mcg/ml). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.
• +Nplate 500 microgrammes (mcg): chaque flacon contient une quantité prélevable de 500 mcg de romiplostim. Après reconstitution avec 1,2 ml d'eau pour préparations injectables, 1 ml de solution injectable contient 500 mcg de romiplostim (500 mcg/ml). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.
• -Nplate est indiqué chez l’adulte présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
• +Nplate est indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez le patient âgé d'au moins 1 an présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) primaire chronique.
• -Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l’utilisation sont fournies dans la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate. Ces erreurs peuvent entraîner des événements thromboemboliques ou des hémorragies. Suivre scrupuleusement les instructions d’emploi lors du calcul de la dose, de la reconstitution avec le volume correct d’eau stérile et du prélèvement du volume à administrer. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée (voir les sections «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• -La posologie initiale recommandée pour Nplate est de 1 microgramme (mcg)/kg de poids corporel, à raison d’une injection sous-cutanée par semaine. ​La dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous, de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes supérieur à 50× 109/l. ​La dose maximale ne doit pas dépasser 10 microgrammes (mcg)/kg.
• -Les ajustements posologiques doivent se faire sur la base de contrôles hebdomadaires du taux de plaquettes, jusqu’à ce que le taux recommandé soit atteint et stabilisé. Ensuite, le taux de plaquettes doit être évalué au moins une fois par mois et la posologie ajustée conformément au tableau ci-dessous, de façon à maintenir les valeurs au niveau recommandé.
• +Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l'utilisation sont fournies dans la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• +Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sousdosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate. Ces erreurs peuvent entraîner des événements thromboemboliques ou des hémorragies. Suivre scrupuleusement les instructions d'emploi lors du calcul de la dose, de la reconstitution avec le volume correct d'eau stérile et du prélèvement du volume à administrer. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis nécessite une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée (voir les sections «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• +La posologie initiale recommandée pour Nplate est de 1 microgramme (mcg)/kg de poids corporel, à raison d'une injection souscutanée par semaine. La dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous, de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes supérieur à 50 × 109/l. La dose maximale ne doit pas dépasser 10 microgrammes (mcg)/kg.
• +Les ajustements posologiques doivent se faire sur la base de contrôles hebdomadaires du taux de plaquettes, jusqu'à ce que le taux recommandé soit atteint et stabilisé. Ensuite, le taux de plaquettes doit être évalué au moins une fois par mois et la posologie ajustée conformément au tableau pour l'ajustement posologique chez l'adulte (tableau 1) ou au tableau pour l'ajustement posologique chez le patient pédiatrique (tableau 2), de façon à maintenir le taux de plaquettes au niveau recommandé. Voir tableaux 1 et 2 ci-dessous pour l'ajustement posologique et la surveillance.
• -Dose initiale ou dose d’entretien: Poids* en kg × dose en mcg/kg = dose individuelle en mcg
• -Volume à injecter: (image) (Voir la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»). Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 microgrammes (mcg) par ml.
• -Exemple: Un patient de 75 kg commence le traitement à la dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• -La dose individuelle est = 75 kg × 1 mcg/kg = 75 mcg
• -Le volume correspondant de solution de Nplate à injecter est = (image)
• +Le volume à utiliser est calculé sur la base du poids corporel, de la dose requise et de la concentration du médicament.
• +Tableau 1: Directives pour l'ajustement posologique chez des adultes en fonction du taux de plaquettes
• +Taux de plaquettes (× 109/l) Mesure Fréquence des ajustements
• +La dose initiale est de 1 microgramme (mcg)/kg de poids corporel effectif
• +<50 Augmenter la dose par paliers de 1 mcg/kg. 1× par semaine
• +>200 à 400 Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg - selon l'appréciation du médecin traitant - de façon à maintenir un taux de plaquettes recommandé compris entre à 50 et 200 × 109/l. toutes les 2 semaines
• +>400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins une fois par semaine, afin de suivre son évolution. Reprendre le traitement hebdomadaire après avoir réduit la posologie antérieure de 1 mcg/kg tout en veillant à ce que le taux de plaquettes reste supérieur à 50 × 109/l. Dans les études cliniques, le traitement était repris au dosage antérieur lorsque le taux de plaquettes redevenait inférieur à 200 × 109/l. Il convient toutefois de tenir compte du fait que la plupart du temps, l'effet thérapeutique de Nplate ne se manifeste qu'au bout d'une à deux semaines et que le taux de plaquettes est susceptible de baisser rapidement. 1× par semaine
• +En cas de baisse du taux de plaquettes après l'interruption du traitement, ce dernier doit être repris à la dernière dose de Nplate utilisée. Dans les études contrôlées contre placebo, les doses hebdomadaires les plus fréquentes étaient comprises entre 2 et 7 mcg/kg chez les patients splénectomisés (25e au 75e percentile; médiane de 3 mcg/kg) et entre 1 et 3 mcg/kg (25e au 75e percentile, médiane de 2 mcg/kg) chez les patients non splénectomisés.
• +Dans le cas où le patient ne répond plus au traitement par Nplate, voir la section «Mises en garde et précautions».
• -* Pour le calcul de la posologie de Nplate, il faut toujours prendre en compte le poids corporel au moment du début du traitement. Les ajustements posologiques ultérieurs sont basés uniquement sur l’évolution du taux de plaquettes et sont effectués par paliers de 1 mcg (voir tableau ci-après).
• -Directives pour l’ajustement posologique en fonction du taux de plaquettes
• +Tableau 2: Directives pour l'ajustement posologique chez le patient pédiatrique en fonction du taux de plaquettes
• ->200 à 400 Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg - selon l’appréciation du médecin traitant - de façon à maintenir un taux de plaquettes recommandé compris entre à 50 et 200 × 109/l. toutes les 2 semaines
• ->400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins une fois par semaine, afin de suivre son évolution. Reprendre le traitement hebdomadaire après avoir réduit la posologie antérieure de 1 mcg/kg tout en veillant à ce que le taux de plaquettes reste supérieur à 50 × 109/l. Dans les études cliniques, le traitement était repris au dosage antérieur lorsque le taux de plaquettes redevenait inférieur à 200 × 109/l. Il convient toutefois de tenir compte du fait que la plupart du temps, l’effet thérapeutique de Nplate ne se manifeste qu’au bout d’une à deux semaines et que le taux de plaquettes est susceptible de baisser rapidement. 1× par semaine
• -En cas de baisse du taux de plaquettes après l’interruption du traitement, ce dernier doit être repris à la dernière dose de Nplate utilisée. Dans les études contrôlées contre placebo, les doses hebdomadaires les plus fréquentes étaient comprises entre 2 et 7 mcg/kg chez les patients splénectomisés (25e au 75e percentile; médiane de 3 mcg/kg) et entre 1 et 3 mcg/kg (25e au 75e percentile, médiane de 2 mcg/kg) chez les patients non splénectomisés.
• -
• +50 à 200 La dose reste constante. 1× par semaine
• +>200 à <400 pendant deux semaines successives Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg. 1× par semaine
• +≥400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Reprendre le traitement lorsqu'un taux de plaquettes <200 × 109/l est atteint. Une diminution de la dose de 1 mcg/kg au moment de la prochaine dose prévue doit être envisagée. Un maintien de la dose de romiplostim doit être envisagé lorsque l'augmentation du taux de plaquettes est à imputer au début du traitement ou à une augmentation posologique d'un médicament concomitant destiné au traitement du PTI. 1× par semaine
• +En cas de baisse du taux de plaquettes après une interruption du traitement, ce dernier doit être repris à la dernière dose de Nplate utilisée.
• +Tableau 3. Directives pour le calcul de la dose individuelle du patient et du volume de romiplostim à utiliser
• +Dose individuelle du patient (mcg) Dose individuelle du patient (mcg) = poids (kg) × dose en mcg/kg. La dose initiale doit toujours être calculée sur la base du poids corporel effectif au début du traitement. ·Chez l'adulte, les ajustements posologiques futurs se basent uniquement sur des changements des taux de plaquettes. ·Chez le patient pédiatrique, les ajustements posologiques futurs se basent sur des changements des taux de plaquettes et sur des changements du poids corporel. Il est recommandé de revérifier le poids corporel toutes les 12 semaines.
• +Avec une dose individuelle du patient ≥23 mcg Reconstituer le médicament lyophilisé (comme décrit dans la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»). On obtient une concentration de 500 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 500 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• +Avec une dose individuelle du patient <23 mcg Pour garantir le dosage précis, une dilution est nécessaire. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit dans le segment «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 125 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• +Exemple Un patient de 10 kg commence par 1 mcg/kg de romiplostim. Dose individuelle du patient (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Comme la dose est <23 mcg, une dilution est nécessaire pour garantir un dosage précis. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit dans la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• +
• +
• -Il faut s’attendre à la réapparition d’une thrombopénie après une interruption du traitement (voir la section «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent bénéficier d’un suivi clinique régulier par leur médecin traitant; c’est à ce dernier qu’il revient de décider au cas par cas de la poursuite du traitement et une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés.
• +Il faut s'attendre à la réapparition d'une thrombopénie après une interruption du traitement (voir la section «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent bénéficier d'un suivi clinique régulier par leur médecin traitant; c'est à ce dernier qu'il revient de décider au cas par cas de la poursuite du traitement et une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés.
• -Le traitement par Nplate doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n’a pas atteint au moins 20 × 109/l.
• +Le traitement par Nplate doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n'a pas atteint au moins 20 × 109/l.
• -Aucune différence significative en termes d’efficacité ou de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients <65 ans et les patients ≥65 ans (voir la section «Propriétés/Effets»). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le patient âgé.
• -Enfants et adolescents
• -En l’absence de données suffisantes, notamment sur la sécurité d’emploi et la posologie précise, l’utilisation de Nplate n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Aucune différence significative en termes d'efficacité ou de sécurité d'emploi n'a été observée entre les patients <65 ans et les patients ≥65 ans (voir la section «Propriétés/Effets»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
• +Population pédiatrique
• +Il n'y a pas d'utilisation pertinente de romiplostim chez les patients pédiatriques atteints de PTI chronique âgés de moins d'un an.
• -Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7), sauf si le bénéfice attendu d’un traitement de la thrombocytopénie par des agonistes de la TPO l’emporte sur le risque connu de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir la section «Effets indésirables»).
• -Si l’utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.
• +Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7), sauf si le bénéfice attendu d'un traitement de la thrombocytopénie par des agonistes de la TPO l'emporte sur le risque connu de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir la section «Effets indésirables»).
• +Si l'utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.
• -Aucune étude n’a été effectuée à ce sujet.
• +Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.
• -Hypersensibilité connue à la substance active, à l’un des excipients entrant dans la composition ou aux protéines dérivées d’E. coli.
• +Hypersensibilité connue à la substance active, à l'un des excipients entrant dans la composition ou aux protéines dérivées d'E. coli.
• -Les mises en garde et précautions d’emploi suivantes concernent des risques identifiés ou représentent, en théorie, de potentiels effets de classe des agonistes du récepteur de la TPO.
• +Les mises en garde et précautions d'emploi suivantes concernent des risques identifiés ou représentent, en théorie, de potentiels effets de classe des agonistes du récepteur de la TPO.
• -L’utilisation de Nplate accroît le risque de développement ou de progression d’un dépôt de fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Dans les études cliniques, sur un total de 271 patients, 4 ont dû interrompre le traitement par Nplate en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. Les biopsies de moelle osseuse de 6 autres patients ont également révélé des dépôts de réticuline. Les 10 patients ayant développé des dépôts de réticuline dans la moelle osseuse avaient reçu une dose de Nplate ≥5 mcg/kg, 6 avaient été traités par des doses ≥10 mcg/kg. Aucune évolution vers une fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie n’a été observée dans les études cliniques contrôlées. Dans l’étude d’extension, 1 patient atteint de PTI et d’anémie hémolytique a développé sous Nplate une fibrose de la moelle osseuse avec synthèse accrue de collagène. Les études cliniques n’ont pas permis d’exclure le risque de fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie.
• -Dans une étude ouverte visant à étudier les modifications concernant la réticuline et le collagène dans la moelle osseuse, 1,5% des patients (2 sur 132) ont développé du collagène évaluable avec une coloration trichromique de la moelle osseuse. La dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces deux personnes était de 7,8 et de 9,7 mcg/kg. Aucun collagène n’a pu être mis en évidence chez le patient soumis à un nouveau test douze semaines après l’arrêt du traitement par romiplostim. Chez 6,9% (9 sur 131) des patients, on a observé une progression de la formation de réticuline de 2 stades ou davantage ou une augmentation du collagène au stade 4. La médiane de la dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces 9 patients était de 7,7 mcg/kg (fourchette de 3,0 à 9,7).
• -Une analyse précise du sang périphérique par frottis doit être effectuée avant le début du traitement par Nplate, afin de disposer d’une référence initiale permettant de suivre les modifications de la morphologie cellulaire. Une fois qu’une dose stable de Nplate a pu être déterminée, il convient de pratiquer une fois par mois un frottis de sang périphérique et un hémogramme complet («complete blood count», CBC), à la recherche de nouvelles anomalies morphologiques ou de leur progression (par ex. dacryocytes, érythrocytes nucléés, leucocytes immatures) et d’une cytopénie. Si le patient développe de nouvelles anomalies ou une cytopénie ou si les anomalies morphologiques existantes progressent, l’administration de Nplate doit être interrompue et une biopsie de la moelle osseuse, (y compris coloration à la recherche d’une fibrose) doit être envisagée.
• -Aggravation de la thrombopénie après l’arrêt du traitement par Nplate
• -L’arrêt du traitement par Nplate peut aggraver une thrombopénie déjà existante avant le début du traitement. Un risque hémorragique élevé peut persister, en particulier si le traitement par Nplate est interrompu alors qu’un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI chronique, l’arrêt de Nplate a aggravé la thrombopénie chez 4 patients sur 57 par rapport à la situation avant traitement. L’aggravation de la thrombopénie était réversible en l’espace de 14 jours. Après l’arrêt de Nplate, il faut réaliser chaque semaine un hémogramme complet (avec numération plaquettaire) pendant au moins 2 semaines. En outre, l’aggravation de la thrombopénie doit faire l'objet d'un autre traitement, conformément aux directives thérapeutiques actuelles.
• +L'utilisation de Nplate accroît le risque de développement ou de progression d'un dépôt de fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Dans les études cliniques, sur un total de 271 patients, 4 ont dû interrompre le traitement par Nplate en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. Les biopsies de moelle osseuse de 6 autres patients ont également révélé des dépôts de réticuline. Les 10 patients ayant développé des dépôts de réticuline dans la moelle osseuse avaient reçu une dose de Nplate ≥5 mcg/kg, 6 avaient été traités par des doses ≥10 mcg/kg. Aucune évolution vers une fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie n'a été observée dans les études cliniques contrôlées. Dans l'étude d'extension, 1 patient atteint de PTI et d'anémie hémolytique a développé sous Nplate une fibrose de la moelle osseuse avec synthèse accrue de collagène. Les études cliniques n'ont pas permis d'exclure le risque de fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie.
• +Dans une étude ouverte visant à étudier les modifications concernant la réticuline et le collagène dans la moelle osseuse, 1,5% des patients (2 sur 132) ont développé du collagène évaluable avec une coloration trichromique de la moelle osseuse. La dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces deux personnes était de 7,8 et de 9,7 mcg/kg. Aucun collagène n'a pu être mis en évidence chez le patient soumis à un nouveau test douze semaines après l'arrêt du traitement par romiplostim. Chez 6,9% (9 sur 131) des patients, on a observé une progression de la formation de réticuline de 2 stades ou davantage ou une augmentation du collagène au stade 4. La médiane de la dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces 9 patients était de 7,7 mcg/kg (fourchette de 3,0 à 9,7).
• +Une analyse précise du sang périphérique par frottis doit être effectuée avant le début du traitement par Nplate, afin de disposer d'une référence initiale permettant de suivre les modifications de la morphologie cellulaire. Une fois qu'une dose stable de Nplate a pu être déterminée, il convient de pratiquer une fois par mois un frottis de sang périphérique et un hémogramme complet («complete blood count», CBC), à la recherche de nouvelles anomalies morphologiques ou de leur progression (par ex. dacryocytes, érythrocytes nucléés, leucocytes immatures) et d'une cytopénie. Si le patient développe de nouvelles anomalies ou une cytopénie ou si les anomalies morphologiques existantes progressent, l'administration de Nplate doit être interrompue et une biopsie de la moelle osseuse, (y compris coloration à la recherche d'une fibrose) doit être envisagée.
• +Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate
• +L'arrêt du traitement par Nplate peut aggraver une thrombopénie déjà existante avant le début du traitement (cela peut se produire chez les adultes et chez les enfants). Un risque hémorragique élevé peut persister, en particulier si le traitement par Nplate est interrompu alors qu'un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI chronique, l'arrêt de Nplate a aggravé la thrombopénie chez 4 patients sur 57 par rapport à la situation avant traitement. L'aggravation de la thrombopénie était réversible en l'espace de 14 jours. Après l'arrêt de Nplate, il faut réaliser chaque semaine un hémogramme complet (avec numération plaquettaire) pendant au moins 2 semaines. En outre, l'aggravation de la thrombopénie doit faire l'objet d'un autre traitement, conformément aux directives thérapeutiques actuelles.
• -Une élévation excessive du taux de plaquettes expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Une posologie trop élevée de Nplate ou une erreur de traitement conduisant à des surdoses de Nplate peut accroître le taux de plaquettes à des valeurs telles qu’elles entraînent des complications thrombotiques/thromboemboliques. L’incidence des événements thrombotiques/thromboemboliques observée dans les groupes contrôle (placebo ou traitement de référence) était comparable dans les études cliniques menées avec Nplate. Aucune relation entre ces événements et un taux de plaquettes accru n’a été établie. Pour réduire au maximum le risque de telles complications, les directives relatives à l’ajustement posologique doivent être suivies de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes ≥50 × 109/l. Nplate ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux de plaquettes (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Une attention toute particulière doit être accordée aux patients présentant un risque élevé de thromboembolie en raison de facteurs héréditaires (par exemple facteur V de Leiden) ou acquis (par exemple déficience d’ATIII, syndrome antiphospholipidique) ainsi qu’aux patients d’âge avancé et en cas d’intervention chirurgicale, de périodes prolongées d’immobilisation, de pathologies malignes, de traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, concomitants d’obésité et de tabagisme.
• -Des cas d’événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte ont été rapportés chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir les sections «Posologie/Mode d’emploi» et «Surdosage»).
• +Une élévation excessive du taux de plaquettes expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Une posologie trop élevée de Nplate ou une erreur de traitement conduisant à des surdoses de Nplate peut accroître le taux de plaquettes à des valeurs telles qu'elles entraînent des complications thrombotiques/thromboemboliques. L'incidence des événements thrombotiques/thromboemboliques observée dans les groupes contrôle (placebo ou traitement de référence) était comparable dans les études cliniques menées avec Nplate. Aucune relation entre ces événements et un taux de plaquettes accru n'a été établie. Pour réduire au maximum le risque de telles complications, les directives relatives à l'ajustement posologique doivent être suivies de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes ≥50 × 109/l. Nplate ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux de plaquettes (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une attention toute particulière doit être accordée aux patients présentant un risque élevé de thromboembolie en raison de facteurs héréditaires (par exemple facteur V de Leiden) ou acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome antiphospholipidique) ainsi qu'aux patients d'âge avancé et en cas d'intervention chirurgicale, de périodes prolongées d'immobilisation, de pathologies malignes, de traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, concomitants d'obésité et de tabagisme.
• +Des cas d'événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte ont été rapportés chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir les sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• -En cas d’une réponse plaquettaire insuffisante ou seulement transitoire à Nplate, il convient d'en comprendre la cause en recherchant notamment la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre Nplate ou d’une fibrose de la moelle osseuse (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le traitement par Nplate devrait être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la dose hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n’a pas augmenté jusqu’à un niveau suffisant permettant d’éviter des hémorragies cliniquement significatives.
• +En cas d'une réponse plaquettaire insuffisante ou seulement transitoire à Nplate, il convient d'en comprendre la cause en recherchant notamment la présence d'anticorps neutralisants dirigés contre Nplate ou d'une fibrose de la moelle osseuse (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le traitement par Nplate devrait être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la dose hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n'a pas augmenté jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement significatives.
• -Des erreurs médicamenteuses, y compris des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant du Nplate. Celles-ci peuvent entraîner une augmentation ou une diminution excessive de la concentration plaquettaire responsable d’événements thromboemboliques ou d’hémorragies. En cas d’hyperthrombocytose importante, il convient d’arrêter le traitement par Nplate et de surveiller le taux de plaquettes. La reprise du traitement par Nplate doit se faire conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l'administration (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Des erreurs médicamenteuses, y compris des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant du Nplate. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis requiert une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Un sous-dosage ou un surdosage peut entraîner une augmentation ou une diminution excessive de la concentration plaquettaire responsable d'événements thromboemboliques ou d'hémorragies. En cas d'hyperthrombocytose importante, il convient d'arrêter le traitement par Nplate et de surveiller le taux de plaquettes. La reprise du traitement par Nplate doit se faire conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l'administration (voir les sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• -Nplate n’est pas indiqué pour le traitement des thrombopénies dues au syndrome myélodysplasique (SMD) ou à des causes autres que le PTI chronique. Le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de thrombopénies dues à une pathologie autre que le PTI, car aucun rapport bénéfice/risque favorable n’a été établi dans cette situation.
• -L’activation par Nplate du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut accroître le risque d’hémopathies malignes.
• -Au cours d’études cliniques menées sur le traitement par le romiplostim chez des patients souffrant d’un SMD, on a observé des cas de hausse transitoire des cellules blastiques et de progression du SMD vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d’un SMD, le traitement par le romiplostim a été prématurément interrompu en raison d’une multiplication des cas de progression de la maladie vers une LMA et d’une hausse des blastes circulants de plus de 10% chez les patients ayant été traités par le romiplostim.
• +Nplate n'est pas indiqué pour le traitement des thrombopénies dues au syndrome myélodysplasique (SMD) ou à des causes autres que le PTI chronique. Le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de thrombopénies dues à une pathologie autre que le PTI, car aucun rapport bénéfice/risque favorable n'a été établi dans cette situation.
• +L'activation par Nplate du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut accroître le risque d'hémopathies malignes. Au cours d'études cliniques chez des adultes menées sur le traitement par le romiplostim chez des patients souffrant d'un SMD, on a observé des cas de hausse transitoire des cellules blastiques et de progression du SMD vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'un SMD, le traitement par le romiplostim a été prématurément interrompu en raison d'une multiplication des cas de progression de la maladie vers une LMA et d'une hausse des blastes circulants de plus de 10% chez les patients ayant été traités par le romiplostim.
• -L’hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d’identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d’obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d’ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l’arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir la section «Posologie/Mode d’emploi» ainsi que les sections ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l’arrêt du traitement par Nplate»).
• +L'hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d'identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d'obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d'ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l'arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir la section «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les sections ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate»).
• -Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées chez les patients atteints de PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu’ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces paramètres devrait être envisagée chez les patients traités par romiplostim.
• +Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées chez les patients atteints de PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces paramètres devrait être envisagée chez les patients traités par romiplostim.
• -Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• -Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec Nplate étaient les corticostéroïdes, le danazole et/ou l’azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les immunoglobulines anti-D. Lors de l’association de Nplate à d’autres médicaments utilisés pour le traitement du PTI, le taux de plaquettes doit être surveillé et maintenu au niveau recommandé (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les corticostéroïdes, le danazole et l’azathioprine peuvent éventuellement être arrêtés ou leur posologie diminuée – sous surveillance soigneuse du taux de plaquettes – lors de l’administration concomitante de Nplate (voir la section «Propriétés/Effets»).
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
• +Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec Nplate étaient les corticostéroïdes, le danazole et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les immunoglobulines anti-D. Lors de l'association de Nplate à d'autres médicaments utilisés pour le traitement du PTI, le taux de plaquettes doit être surveillé et maintenu au niveau recommandé (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les corticostéroïdes, le danazole et l'azathioprine peuvent éventuellement être arrêtés ou leur posologie diminuée – sous surveillance soigneuse du taux de plaquettes – lors de l'administration concomitante de Nplate (voir la section «Propriétés/Effets»).
• -Il n’y a pas d’études cliniques chez les femmes enceintes.
• -Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir la section «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
• +Il n'y a pas d'études cliniques chez les femmes enceintes.
• +Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir la section «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
• -On ignore si le romiplostim passe dans le lait maternel humain. L’utilisation de Nplate pendant la période d’allaitement n’est pas recommandée.
• -Alors que l’utilisation de Nplate n’est pas recommandée chez les patientes qui allaitent, les femmes qui allaitent pendant le traitement par Nplate sont invitées à participer au programme de surveillance de l’allaitement mis en place par Amgen. Les coordonnées des personnes à contacter sont fournies au médecin traitant par Amgen Switzerland AG.
• +On ignore si le romiplostim passe dans le lait maternel humain. L'utilisation de Nplate pendant la période d'allaitement n'est pas recommandée.
• +Alors que l'utilisation de Nplate n'est pas recommandée chez les patientes qui allaitent, les femmes qui allaitent pendant le traitement par Nplate sont invitées à participer au programme de surveillance de l'allaitement mis en place par Amgen. Les coordonnées des personnes à contacter sont fournies au médecin traitant par Amgen Switzerland AG.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l’incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par romiplostim était de 91,5% (248/271). La durée moyenne d’exposition à romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.
• -Dans chaque classe de systèmes d’organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d’incidence décroissant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10) et occasionnels (≥1/1000 et <1/100).
• +Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les sujets traités par romiplostim était de 91,5% (248/271). La durée moyenne d'exposition à romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.
• +Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10) et occasionnels (≥1/1000 et <1/100).
• -Très fréquents: hypersensibilité (19,4%) (cas de rash cutané, d’urticaire, d’angio-œdème).
• +Très fréquents: hypersensibilité (19,4%) (cas de rash cutané, d'urticaire, d'angio-œdème).
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Occasionnels: hémorragie conjonctivale, trouble de l’accommodation, cécité, troubles fonctionnels, prurit oculaire, larmoiement, œdème papillaire, troubles visuels.
• +Occasionnels: hémorragie conjonctivale, trouble de l'accommodation, cécité, troubles fonctionnels, prurit oculaire, larmoiement, œdème papillaire, troubles visuels.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Fréquents: fatigue, œdèmes périphériques, syndrome pseudo-grippal, douleur, asthénie, fièvre, frissons, réaction au site d’injection.
• -Occasionnels: hémorragie au site d’injection, douleur thoracique, irritabilité, malaise, œdème du visage, sensation de chaleur, nervosité.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue, œdèmes périphériques, syndrome pseudo-grippal, douleur, asthénie, fièvre, frissons, réaction au site d'injection.
• +Occasionnels: hémorragie au site d'injection, douleur thoracique, irritabilité, malaise, œdème du visage, sensation de chaleur, nervosité.
• -Occasionnels: intolérance à l’alcool, anorexie, diminution de l’appétit, déshydratation, goutte.
• +Occasionnels: intolérance à l'alcool, anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte.
• -Occasionnels: raideur musculaire, faiblesse musculaire, douleurs à l’épaule, tremblement musculaire.
• +Occasionnels: raideur musculaire, faiblesse musculaire, douleurs à l'épaule, tremblement musculaire.
• -Fréquents: embolie pulmonaire.
• +Fréquents: embolie pulmonaire .
• -Occasionnels: alopécie, réaction de photosensibilité, acné, dermatite de contact, sécheresse cutanée, eczéma, érythème, rash exfoliatif, croissance capillaire anormale, prurigo, purpura, rash papulaire, rash prurigineux, nodule cutané, odeur cutanée anormale, urticaire
• +Occasionnels: alopécie, réaction de photosensibilité, acné, dermatite de contact, sécheresse cutanée, eczéma, érythème, rash exfoliatif, croissance capillaire anormale, prurigo, purpura, rash papulaire, rash prurigineux, nodule cutané, odeur cutanée anormale, urticaire.
• +Population pédiatrique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie, anomalies de la moelle osseuse, thrombopénie.
• +Occasionnels: anémie aplasique, insuffisance médullaire, hyperleucocytose, splénomégalie, thrombocytémie, hyperthrombocytose, taux de plaquettes anormal, myélofibrose.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: douleurs épigastriques (20,6%), diarrhée (21,3%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre (31,6%).
• +Fréquents: gonflement périphérique.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (26,6%), rhinite (11,3%).
• +Fréquents: pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, gastroentérite, sinusite.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Très fréquents: contusion (28,4%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (27,7%), douleurs oropharyngées (23,0%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash (14,2%).
• +Fréquents: purpura, urticaire.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d’immunogénicité. En cas de suspicion de formation d’anticorps neutralisants, merci de contacter Amgen Switzerland AG afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (recherche d’anticorps).
• -Les études cliniques (n= 537) ont montré qu’avant le traitement, 8% des patients présentaient des anticorps anti-romiplostim et 5,4% des patients des anticorps anti-TPO; pendant le traitement, 5,8% des patients ont développé des anticorps anti-romiplostim et 3,9% des patients des anticorps anti-TPO. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 patients (0,4%): ces anticorps neutralisaient l’activité du romiplostim, mais ne présentaient pas de réaction croisée avec la TPO endogène.
• -Quatre mois après la fin du traitement, la recherche d’anticorps neutralisants anti-romiplostim était négative chez ces deux patients.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. En cas de suspicion de formation d'anticorps neutralisants, merci de contacter Amgen Switzerland AG afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (recherche d'anticorps).
• +Les études cliniques chez des adultes (n = 537) ont montré qu'avant le traitement, 8% des sujets présentaient des anticorps anti-romiplostim et 5,4% des sujets des anticorps anti-TPO; pendant le traitement, 5,8% des sujets ont développé des anticorps anti-romiplostim et 3,9% des patients des anticorps anti-TPO. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 patients (0,4%): ces anticorps neutralisaient l'activité du romiplostim, mais ne présentaient pas de réaction croisée avec la TPO endogène. Quatre mois après la fin du traitement, la recherche d'anticorps neutralisants anti-romiplostim était négative chez ces deux sujets.
• +Dans des études pédiatriques, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim était à un moment quelconque de 7,8% (22/282). Parmi les 22 sujets, des anticorps se liant au romiplostim non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. En outre, 2,5% (7/282) des sujets développèrent des anticorps neutralisants anti-romiplostim. Chez 3,2% (9/282) des sujets au total, des anticorps se liant à la TPO étaient présents à un moment quelconque durant le traitement par le romiplostim. Parmi les 9 sujets, des anticorps se liant à la TPO non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. Chez aucun sujet, des anticorps ayant une activité neutralisante anti-TPO n'ont été détectés.
• +19 patients pédiatriques confirmés ont été inclus dans une étude de registry post-commercialisation. Après le traitement, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim était de 16% (3/19) et des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été retrouvés chez 5,3% (1/19) des patients. Aucun anticorps anti-TPO n'a été décelé. 184 patients adultes confirmés ont été inclus dans cette étude. Chez eux, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim après le traitement était de 3,8% (7/184) et des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été retrouvés chez 0,5% (1/184) d'entre eux. Au total 2,2% (4/184) des patients adultes ont développé des anticorps se liant à la TPO non neutralisants.
• +Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai utilisé pour la détection et peuvent être influencés par différents facteurs, y compris la manipulation des échantillons, des médicaments concomitants et une maladie sous-jacente. La comparaison de l'incidence des anticorps anti-romiplostim avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut donc être trompeuse.
• -Dans les premières études cliniques, la dose maximale de Nplate était de 30 mcg/kg. Cette dose a été réduite par la suite à 10 mcg/kg en raison de l’absence de bénéfice supplémentaire à des doses supérieures.
• -En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, il faut arrêter le traitement par Nplate et surveiller ce taux. La reprise du traitement par Nplate doit s’effectuer conformément aux recommandations en matière de posologie et d’administration (voir sections «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions» pour l’ajustement posologique).
• +Dans les premières études cliniques, la dose maximale de Nplate était de 30 mcg/kg. Cette dose a été réduite par la suite à 10 mcg/kg en raison de l'absence de bénéfice supplémentaire à des doses supérieures.
• +En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, il faut arrêter le traitement par Nplate et surveiller ce taux. La reprise du traitement par Nplate doit s'effectuer conformément aux recommandations en matière de posologie et d'administration (voir sections «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions» pour l'ajustement posologique).
• -Le romiplostim stimule la formation de plaquettes en se liant au récepteur de la thrombopoïétine et en l’activant, selon un mécanisme analogue à celui de la thrombopoïétine endogène (TPOe).
• +Le romiplostim stimule la formation de plaquettes en se liant au récepteur de la thrombopoïétine et en l'activant, selon un mécanisme analogue à celui de la thrombopoïétine endogène (TPOe).
• -Dans les études cliniques, le traitement par Nplate a conduit à une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Après administration d’une dose unique par voie sous-cutanée de 1 à 10 mcg/kg de Nplate chez des patients atteints de PTI, le pic du taux de plaquettes était, sous 2 à 3 semaines, 1,3 à 14,9 fois plus élevé que le taux mesuré avant l’instauration du traitement; la réponse des patients était variable. Le taux de plaquettes chez les patients atteints de PTI ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou 3 mcg/kg de Nplate était compris entre 50 et 450 × 109/l dans la plupart des cas; la réponse était variable.
• -Parmi les 271 patients traités par Nplate pour un PTI au cours des études cliniques, 55 (20%) avaient 65 ans ou plus et 27 (10%) 75 ans ou plus. Aucune différence en termes de sécurité d’emploi ou d’efficacité n’a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes dans les études contrôlées contre placebo.
• +Adultes
• +Dans les études cliniques, le traitement par Nplate a conduit à une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Après administration d'une dose unique par voie sous-cutanée de 1 à 10 mcg/kg de Nplate chez des patients atteints de PTI, le pic du taux de plaquettes était, sous 2 à 3 semaines, 1,3 à 14,9 fois plus élevé que le taux mesuré avant l'instauration du traitement; la réponse des patients était variable. Le taux de plaquettes chez les patients atteints de PTI ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou 3 mcg/kg de Nplate était compris entre 50 et 450 × 109/l dans la plupart des cas; la réponse était variable.
• +Parmi les 271 patients traités par Nplate pour un PTI au cours des études cliniques, 55 (20%) avaient 65 ans ou plus et 27 (10%) 75 ans ou plus. Aucune différence en termes de sécurité d'emploi ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes dans les études contrôlées contre placebo.
• -L’efficacité et la sécurité d’emploi de Nplate ont été établies dans deux études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle, chez des patients adultes atteints de PTI chronique, représentatifs de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l’inclusion dans l’étude.
• -L’étude S1 (212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l’inclusion dans l’étude, le diagnostic de PTI datait d’environ 2 ans (moyenne) et les patients avaient reçu en moyenne 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l’azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes de 19 × 109/l en moyenne au moment de leur entrée dans l’étude.
• -L’étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l’inclusion dans l’étude, le diagnostic de PTI datait d’environ 8 ans. (moyenne) et outre la splénectomie, les patients avaient reçu en moyenne 6 traitements pour leur PTI (fourchette de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on complait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l’azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes moyen de 14 × 109/l au moment de leur entrée dans l’étude.
• -La méthodologie des deux études était semblable. Les patients (≥18 ans) avaient été randomisés selon un rapport 2:1, ils avaient reçu une dose initiale de Nplate de 1 mcg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. La posologie était ajustée continuellement de façon à maintenir le taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. Dans les deux études, l’efficacité a était évaluée en fonction de l’augmentation de la proportion de patients présentant une réponse plaquettaire durable chez ceux traités par du romiplostim par rapport à ceux sous placebo (voir le tableau ci-dessous). La posologie hebdomadaire médiane était de 3 mcg/kg chez les patients splénectomisés et de 2 mcg/kg chez les patients non splénectomisés. Dans les deux études cliniques, Nplate a permis des améliorations significatives de l’ensemble des critères d’efficacité étudiés en comparaison avec le placebo.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Nplate ont été établies dans deux études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle, chez des patients adultes atteints de PTI chronique, représentatifs de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'inclusion dans l'étude.
• +L'étude S1 (212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans (moyenne) et les patients avaient reçu en moyenne 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes de 19 × 109/l en moyenne au moment de leur entrée dans l'étude.
• +L'étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans (moyenne) et outre la splénectomie, les patients avaient reçu en moyenne 6 traitements pour leur PTI (fourchette de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on complait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes moyen de 14 × 109/l au moment de leur entrée dans l'étude.
• +La méthodologie des deux études était semblable. Les patients (≥18 ans) avaient été randomisés selon un rapport 2:1, ils avaient reçu une dose initiale de Nplate de 1 mcg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. La posologie était ajustée continuellement de façon à maintenir le taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. Dans les deux études, l'efficacité a était évaluée en fonction de l'augmentation de la proportion de patients présentant une réponse plaquettaire durable chez ceux traités par du romiplostim par rapport à ceux sous placebo (voir le tableau ci-dessous). La posologie hebdomadaire médiane était de 3 mcg/kg chez les patients splénectomisés et de 2 mcg/kg chez les patients non splénectomisés. Dans les deux études cliniques, Nplate a permis des améliorations significatives de l'ensemble des critères d'efficacité étudiés en comparaison avec le placebo.
• -L’analyse en intention de traiter montre que, par rapport au placebo, le traitement par Nplate apporte des améliorations significatives dans les deux études cliniques, pour tous les critères d’efficacité et chez tous les patients randomisés.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients traités par Nplate ont rapidement répondu au traitement et ont atteint un taux de plaquettes moyen de 50 × 109/l au bout d’une à trois doses de Nplate. Le taux de plaquettes a pu ensuite être maintenu dans la fourchette thérapeutique de 50 à 200 × 109/l pendant le reste de l’étude.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, Nplate a permis le maintien des taux de plaquettes ≥50 × 109/l chez 50 à 70% des patients pendant les 6 mois du traitement. Dans le groupe placebo, seuls 0 à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois du traitement. On trouvera ci-après un résumé des principaux critères d’efficacité.
• -Résumé des principaux résultats des études d’efficacité contrôlées contre placebo
• +L'analyse en intention de traiter montre que, par rapport au placebo, le traitement par Nplate apporte des améliorations significatives dans les deux études cliniques, pour tous les critères d'efficacité et chez tous les patients randomisés.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients traités par Nplate ont rapidement répondu au traitement et ont atteint un taux de plaquettes moyen de 50 × 109/l au bout d'une à trois doses de Nplate. Le taux de plaquettes a pu ensuite être maintenu dans la fourchette thérapeutique de 50 à 200 × 109/l pendant le reste de l'étude.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, Nplate a permis le maintien des taux de plaquettes ≥50 x 109/l chez 50 à 70% des patients pendant les 6 mois du traitement. Dans le groupe placebo, seuls 0 à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois du traitement. On trouvera ci-après un résumé des principaux critères d'efficacité.
• +Résumé des principaux résultats des études d'efficacité contrôlées contre placebo
• - Nplate (n= 41) Placebo (n= 21) Nplate (n= 42) Placebo (n= 21) Nplate (n= 83) Placebo (n= 42)
• +Nplate (n = 41) Placebo (n = 21) Nplate (n = 42) Placebo (n = 21) Nplate (n = 83) Placebo (n = 42)
• -Nombre (%) de patients nécessitant un traitement d’urgenced 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%)
• +Nombre (%) de patients nécessitant un traitement d'urgenced 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%)
• +aUne réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥50 × 109/l à au moins 6 reprises lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement. b Une réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. Une réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥50 × 109/l à au moins 4 reprises au cours des semaines 2 à 25 de l'étude, mais sans réponse plaquettaire durable. Une réponse dans les 8 semaines suivant l'administration d'un traitement d'urgence n'était pas comptabilisée comme réponse plaquettaire hebdomadaire. c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥50 × 109/l pendant les semaines 2 à 25 de l'étude. Une réponse dans les 8 semaines suivant l'administration d'un traitement d'urgence n'était pas comptabilisée comme réponse plaquettaire hebdomadaire. d Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin d'un traitement d'urgence n'ont pas été pris en compte pour ce qui est de la réponse plaquettaire durable. Les traitements d'urgence autorisés dans les études étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D et les corticostéroïdes. e Une dose stable était définie par la dose maintenue à ± 1 mcg/kg au cours des 8 dernières semaines de traitement.
• +
• -a Une réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥50× 109/l à au moins 6 reprises lors des semaines 18 à 25, en l’absence de traitement d’urgence à un quelconque moment de la période de traitement.
• -b Une réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. Une réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥50× 109/l à au moins 4 reprises au cours des semaines 2 à 25 de l’étude, mais sans réponse plaquettaire durable. Une réponse dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement d’urgence n’était pas comptabilisée comme réponse plaquettaire hebdomadaire.
• -c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥50× 109/l pendant les semaines 2 à 25 de l’étude. Une réponse dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement d’urgence n’était pas comptabilisée comme réponse plaquettaire hebdomadaire.
• -d Les traitements d’urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d’augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin d’un traitement d’urgence n’ont pas été pris en compte pour ce qui est de la réponse plaquettaire durable. Les traitements d’urgence autorisés dans les études étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D, et les corticostéroïdes.
• -e Une dose stable était définie par la dose maintenue à ±1 mcg/kg au cours des 8 dernières semaines de traitement.
• -L’étude S3 (131) était un essai randomisé en ouvert d’une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes <50× 109/l. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 µg/kg puis ajustée tout au long de l’étude dans une limite de 1-10 µg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200× 109/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
• -L’incidence globale d’échec de traitement chez les patients a été de 11,5% (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9% (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC 95%: 0,15; 0,61).
• -Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l’exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 µg/kg (25e-75e percentile respectivement; médiane 3 µg/kg).
• -Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l’exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines.
• +L'étude S3 (131) était un essai randomisé en ouvert d'une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes <50 × 109/L. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 mcg/kg puis ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 mcg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
• +L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5% (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9% (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC 95%: 0,15; 0,61).
• +Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 µg/kg (25e-75e percentile respectivement; médiane 3 mcg/kg).
• +Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l'exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines.
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité de Nplate ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo. L'étude S4 (279) était une étude de phase III avec un traitement de 24 semaines par Nplate et l'étude S5 (195) était une étude de phase I/II avec un traitement de 12 semaines par Nplate (jusqu'à 16 semaines chez les répondeurs appropriés qui avaient été inclus dans une évaluation pharmacocinétique de 4 semaines).
• +Des sujets pédiatriques (≥1 an jusqu'à <18 ans) atteints de thrombopénie (définie dans les études par la valeur moyenne de 2 taux de plaquettes ≤30 × 109/l sans que l'un des taux de plaquettes ne soit >35 x 109/l) et présentant un PTI ont été inclus dans les deux études, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non.
• +Dans l'étude S4, 62 sujets répartis en 3 groupes d'âge ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu soit le romiplostim (n = 42), soit un placebo (n = 20). La dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate et les doses suivantes ont été ajustées afin de maintenir un taux de plaquettes de 50 à 200 × 109/l. Le dosage hebdomadaire le plus fréquent se situait entre 3 et 10 mcg/kg et la dose maximale admise dans l'étude était de 10 mcg/kg. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée une fois par semaine durant 24 semaines.
• +Le critère d'évaluation principal était l'incidence d'une réponse durable définie comme l'obtention d'au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥50 × 109/l pendant les semaines de traitement 18 à 25. Au total, une proportion significativement plus grande de sujets a atteint le critère d'évaluation principal dans le groupe sous Nplate que dans le groupe sous placebo (p = 0,0018). Dans le groupe sous Nplate, 22 sujets au total (52%) ont présenté une réponse plaquettaire durable contre 2 sujets (10%) dans le groupe sous placebo: ≥1 et <6 ans 38% vs 25%; ≥6 et <12 ans 56% vs 11%; ≥12 et <18 ans 56% vs 0%.
• +L'épisode hémorragique combiné a été défini comme un événement hémorragique cliniquement significatif ou l'administration d'un traitement d'urgence pour la prévention d'un événement hémorragique cliniquement significatif pendant les semaines de traitement 2 à 25. Un événement hémorragique cliniquement significatif a été défini comme un événement hémorragique avec un degré de sévérité ≥2 conformément aux «Critères communs de terminologie pour les événements indésirables» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 3.0. Le nombre moyen (ET) des épisodes hémorragiques combinés était de 1,9 (4,2) dans le groupe sous Nplate et de 4,0 (6,9) dans le groupe sous placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'événements hémorragiques de 0,0 (0,2) dans le groupe sous Nplate et de 0,5 (0, 4,5) dans le groupe sous placebo.
• +Dans l'étude S5, 22 sujets ont été randomisés selon un rapport de 3:1 et ont reçu soit Nplate (n = 17) soit un placebo (n = 5). Les doses ont été augmentées toutes les 2 semaines par paliers de 2 mcg/kg et le taux de plaquettes cibles était ≥50 × 109/l. Le traitement par Nplate a conduit à une incidence statistiquement plus élevée de la réponse plaquettaire que sous placebo (p = 0,0008).
• +Parmi les 17 sujets qui ont reçu du Nplate, 15 ont atteint un taux de plaquettes ≥50 x 109/l (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Ces mêmes 15 sujets ont de plus obtenu une augmentation du taux de plaquettes ≥20 × 109/l par rapport aux valeurs initiales (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Aucun des sujets sous placebo n'a atteint l'un des critères d'évaluation.
• -Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l’étude (corticostéroïdes, danazole et/ou azathioprine). Au début de l’étude, 21 patients non splénectomisés et 18 splénectomisés ont reçu de tels traitements (principalement des corticostéroïdes). Jusqu’à la fin de l’étude, tous les patients splénectomisés (100%) ayant reçu Nplate ont pu arrêter leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, comparativement à 17% des patients sous placebo. De même, 73% des patients non splénectomisés ayant reçu Nplate ont pu cesser leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, contre 50% des patients sous placebo (voir la section «Interactions»).
• -Recours aux traitements d’urgence
• -Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, le recours à des traitements d’urgence (par ex. corticostéroïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D) était autorisé lors d’hémorragies, de purpura des muqueuses ou de menace aiguë pour les patients. Le tableau ci-dessus montre clairement, que le recours à des traitements d’urgence était nettement plus fréquent chez les patients sous placebo que chez ceux sous Nplate.
• +Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo réalisées chez des adultes, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticostéroïdes, danazole et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non splénectomisés et 18 splénectomisés ont reçu de tels traitements (principalement des corticostéroïdes). Jusqu'à la fin de l'étude, tous les patients splénectomisés (100%) ayant reçu Nplate ont pu arrêter leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, comparativement à 17% des patients sous placebo. De même, 73% des patients non splénectomisés ayant reçu Nplate ont pu cesser leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, contre 50% des patients sous placebo (voir la section «Interactions»).
• +Dans des études pédiatriques, la prévalence de l'administration concomitante d'un traitement du PTI à un moment quelconque du traitement était de 42,6% (120 sujets sur 282) et l'administration des médicaments concomitants a eu tendance à diminuer au fil du temps.
• +Recours aux traitements d'urgence
• +Adultes
• +Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, le recours à des traitements d'urgence (par ex. corticostéroïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D) était autorisé lors d'hémorragies, de purpura des muqueuses ou de menace aiguë pour les patients. Le tableau ci-dessus montre clairement, que le recours à des traitements d'urgence était nettement plus fréquent chez les patients sous placebo que chez ceux sous Nplate.
• +Patients pédiatriques
• +L'incidence de l'administration d'un médicament d'urgence chez les sujets était de 33,7% (95 sujets sur 282) à un moment quelconque du traitement et l'administration des médicaments d'urgence concomitants a eu tendance à diminuer au fil du temps.
• +
• -Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d’extension à long terme menée en ouvert (étude S4, étude 213). Dans cette étude d’extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l’étude d’extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieur à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• -Les résultats d’une analyse intégrée des patients ayant achevé une étude précédente menée sur le romiplostim (y compris S1 et S2) et ayant participé à l’étude d’extension confirment que Nplate convient au traitement de longue durée (la durée médiane du traitement était de 78 semaines pour 291 patients adultes avec traitement jusqu’à 277 semaines).
• -Après la première phase d’ajustement posologique, la majorité (>75%) des patients adultes était en mesure de conserver la dose reçue à raison de 2 mcg/kg, ce qui suggère que l’effet clinique se maintient au fil du temps sans augmentation significative de la posologie de Nplate. L’incidence totale du recours à des traitements d’urgence chez les patients adultes était de 33,3%. Environ 13% (37/291) des patients adultes recevaient un traitement concomitant pour le PTI au moment de leur inclusion dans l’étude. Parmi ces patients, 20 (soit 54,1%) ont arrêté ce traitement avant la fin de l’étude. Aucun signe de collagène de type 1 n’a été détecté chez les patients ayant subi une biopsie médullaire (n= 38).
• -Cependant, la coloration au trichrome visant à mettre en évidence le collagène de type 1 n’a pas été utilisée de manière uniforme.
• -Les données de patients précédemment traités par Nplate dans l’une des études contrôlées contre placebo, confirment que Nplate permet de maintenir une réponse plaquettaire à long terme chez la majorité des patients. En outre, ces données montrent que Nplate peut augmenter le taux de plaquettes chez les patients ayant reçu un placebo dans les études précédentes. Les patients traités antérieurement par placebo et ayant reçu Nplate dans l’étude d’extension ont présenté une évolution similaire, en termes d’augmentation du taux de plaquettes, à celle des patients traités par Nplate dans les études pivot.
• +Adultes
• +Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d'extension à long terme menée en ouvert (étude S4, étude 213). Dans cette étude d'extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l'étude d'extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieur à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• +Les résultats d'une analyse intégrée des patients ayant achevé une étude précédente menée sur le romiplostim (y compris S1 et S2) et ayant participé à l'étude d'extension confirment que Nplate convient au traitement de longue durée (la durée médiane du traitement était de 78 semaines pour 291 patients adultes avec traitement jusqu'à 277 semaines).
• +Après la première phase d'ajustement posologique, la majorité (>75%) des patients adultes était en mesure de conserver la dose reçue à raison de 2 mcg/kg, ce qui suggère que l'effet clinique se maintient au fil du temps sans augmentation significative de la posologie de Nplate. L'incidence totale du recours à des traitements d'urgence chez les patients adultes était de 33,3%. Environ 13% (37/291) des patients adultes recevaient un traitement concomitant pour le PTI au moment de leur inclusion dans l'étude. Parmi ces patients, 20 (soit 54,1%) ont arrêté ce traitement avant la fin de l'étude. Aucun signe de collagène de type 1 n'a été détecté chez les patients ayant subi une biopsie médullaire (n = 38). Cependant, la coloration au trichrome visant à mettre en évidence le collagène de type 1 n'a pas été utilisée de manière uniforme.
• +Les données de patients précédemment traités par Nplate dans l'une des études contrôlées contre placebo confirment que Nplate permet de maintenir une réponse plaquettaire à long terme chez la majorité des patients. En outre, ces données montrent que Nplate peut augmenter le taux de plaquettes chez les patients ayant reçu un placebo dans les études précédentes. Les patients traités antérieurement par placebo et ayant reçu Nplate dans l'étude d'extension ont présenté une évolution similaire, en termes d'augmentation du taux de plaquettes, à celle des patients traités par Nplate dans les études pivot.
• +Pédiatrie
• +Chez 20 patients pédiatriques, l'étude S5 a bénéficié d'une prolongation durant laquelle ces patients ont reçu le romiplostim une fois par semaine (étude S6). Le traitement a été commencé soit à la même dose que celle administrée dans l'étude précédente à la fin du traitement, soit à la dose de 1 mcg/kg (chez les sujets qui avaient reçu le placebo dans l'étude précédente).
• +La réponse plaquettaire (≥50 × 109/l à un moment quelconque de l'étude) a été atteinte chez 100,0% des sujets pédiatriques (IC 95%: 83,2%, 100,0%). Un taux de plaquettes ≥100 × 109/l a été atteint chez 90,0% des sujets pédiatriques, le pic du taux de plaquettes ≥150 × 109/l a été atteint chez 85,0% des sujets pédiatriques. L'incidence globale de l'administration d'un médicament d'urgence dans la population pédiatrique était de 20,0% (4 sujets).
• +Les sujets pédiatriques qui avaient terminé une étude préalable avec le romiplostim (y compris l'étude S4), ont été inclus dans l'étude S7 (340), une étude d'extension en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme du romiplostim chez les enfants et les adolescents thrombopéniques atteints de PTI.
• +Au total, 66 sujets ont été inclus dans cette étude parmi lesquels 54 (82%) avaient auparavant terminé l'étude S4. 65 de ces sujets (98,5%) ont reçu au moins une dose de romiplostim. La médiane (Q1, Q3) de la durée du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) de la dose hebdomadaire moyenne était de 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). La médiane (Q1, Q3) de la dose la plus souvent utilisée durant la période de traitement était de 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).
• +Dans toute l'étude, l'incidence de la réponse plaquettaire (au moins une mesure d'un taux de plaquettes ≥50 × 109/l sans médicament d'urgence) était de 93,8% (n = 61) et était comparable dans tous les groupes d'âge. Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du nombre de mois avec une réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois), et la médiane (Q1, Q3) de la durée de participation à l'étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du pourcentage de mois avec une réponse plaquettaire était de 93,33% (67,57%, 100,00%) et était comparable dans tous les groupes d'âge.
• +Au total, 31 sujets (47,7%) ont utilisé un traitement concomitant du PTI durant l'étude, y compris les 23 sujets (35,4%) ayant reçu un médicament d'urgence et les 5 sujets (7,7%) ayant reçu un médicament concomitant contre le PTI au début de l'étude. La prévalence de l'administration du médicament concomitant contre le PTI chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 30,8% (semaine 1 à 12) à <20,0% (semaine 13 à 240) et ensuite à 0% de la semaine 240 jusqu'à la fin de l'étude.
• +La prévalence de l'administration du médicament d'urgence chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 24,6% (semaine 1 à 12) à <13,0% (semaine 13 à 216) et ensuite à 0% de la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude.
• +
• -Dans l’étude d’extension à long terme, au cours de laquelle les patients atteints de PTI ont reçu chaque semaine une injection sous-cutanée de Nplate, l’évaluation du profil pharmacocinétique a montré qu’à des doses comprises entre 3 et 15 mcg/kg, la concentration sérique maximale du romiplostim était atteinte 7 à 50 heures (médiane 14 heures) après administration et que la demi-vie d’élimination était de 1 à 34 jours (médiane: 3,5 jours). Les concentrations sériques variaient d’un patient à l’autre et n’étaient pas en corrélation avec la dose administrée. L’élimination du romiplostim sérique dépend partiellement du récepteur plaquettaire à la TPO. ​Ainsi, pour une dose donnée, les patients ayant un taux élevé de plaquettes présentent de faibles concentrations sériques et inversement. Dans une autre étude clinique sur le PTI, aucune accumulation sérique n’a été constatée après 6 doses hebdomadaires de Nplate (3 mcg/kg) (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Adultes
• +Dans l'étude d'extension à long terme, au cours de laquelle les patients atteints de PTI ont reçu chaque semaine une injection sous-cutanée de Nplate, l'évaluation du profil pharmacocinétique a montré qu'à des doses comprises entre 3 et 15 mcg/kg, la concentration sérique maximale du romiplostim était atteinte 7 à 50 heures (médiane 14 heures) après administration et que la demi-vie d'élimination était de 1 à 34 jours (médiane 3,5 jours). Les concentrations sériques variaient d'un patient à l'autre et n'étaient pas en corrélation avec la dose administrée. L'élimination du romiplostim sérique dépend partiellement du récepteur plaquettaire à la TPO. Ainsi, pour une dose donnée, les patients ayant un taux élevé de plaquettes présentent de faibles concentrations sériques et inversement. Dans une autre étude clinique sur le PTI, aucune accumulation sérique n'a été constatée après 6 doses hebdomadaires de Nplate (3 mcg/kg) (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Pédiatrie
• +Des données pharmacocinétiques pour Nplate ont été collectées dans deux études auprès de 21 sujets pédiatriques atteints de PTI. Dans l'étude S5 (195), la concentration de romiplostim de 17 sujets était disponible à des doses comprises entre 1 et 10 mcg/kg. Dans l'étude S7 (340), les concentrations intenses de romiplostim de 4 sujets (2 à 7 mcg/kg et 2 à 9 mcg/kg) étaient disponibles. Les concentrations sériques de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI étaient dans la plage observée chez les patients adultes atteints de PTI recevant les mêmes doses de Nplate. Comme pour les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI est très variable et non fiable, ni prédictive. Les données sont cependant insuffisantes pour tirer une conclusion fondée sur les répercussions du dosage et de l'âge sur la pharmacocinétique du Nplate.
• +
• -Le potentiel mutagène et cancérogène du romiplostim n’a pas été étudié.
• +Le potentiel mutagène et cancérogène du romiplostim n'a pas été étudié.
• -Au cours de toutes les études sur le développement, la formation d’anticorps neutralisants, inhibant éventuellement l’effet du romiplostim, a été observée. Les études sur le développement embryo-fœtal chez la souris et le rat ont montré une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez celle-ci toujours, une augmentation des pertes post-implantatoires a été suggérée. Un allongement de la durée de la gestation et une légère augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture ont été observées au cours d’une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, peut être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n’a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.
• +Au cours de toutes les études sur le développement, la formation d'anticorps neutralisants, inhibant éventuellement l'effet du romiplostim, a été observée. Les études sur le développement embryo-fœtal chez la souris et le rat ont montré une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez celle-ci toujours, une augmentation des pertes postimplantatoires a été suggérée. Un allongement de la durée de la gestation et une légère augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture ont été observées au cours d'une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, peut être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit être ni mélangé avec d’autres médicaments ni ajouté à une perfusion, à l’exception des médicaments mentionnés sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit être ni mélangé avec d'autres médicaments ni ajouté à une perfusion, à l'exception des médicaments mentionnés sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Après reconstitution avec de l’eau stérile pour préparations injectables:
• -la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et pendant 24 heures à 2 °C-8 °C, pour autant que le médicament soit conservé à l’abri de la lumière et dans le flacon d’origine.
• -Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il ne l’est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l’abri de la lumière.
• +Après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables:
• +la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et pendant 24 heures à 2 °C-8 °C, pour autant que le médicament soit conservé à l'abri de la lumière et dans le flacon d'origine.
• +Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il ne l'est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.
• +Après dilution de la solution reconstituée avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%):
• +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C lorsque le médicament dilué a été conservé dans une seringue jetable, ou pendant 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) lorsque le médicament dilué a été conservé dans le flacon d'origine.
• +D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation et les conditions de stockage avant l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 4 heures à 25 °C dans des seringues jetables ou 4 heures au réfrigérateur (2 à 8 °C) dans les flacons d'origine à l'abri de la lumière.
• -Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• -Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
• -Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir le paragraphe «Stabilité».
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et le médicament reconstitué dilué, voir le paragraphe «Remarques particulières» «Stabilité».
• +Reconstitution:
• +
• -Nplate 250 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 ml d’eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 0,5 ml (soit 250 mcg).
• -Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d‘assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.
• -Nplate 500 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 ml d’eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 1 ml (soit 500 mcg).
• -Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d‘assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.
• -Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg/ml. Cette concentration sert au calcul du volume à administrer (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Nplate 250 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 0,5 ml (soit 250 mcg).
• +Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.
• +Nplate 500 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 1 ml (soit 500 mcg).
• +Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.
• +Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg/ml. Cette concentration sert au calcul du volume à administrer (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les solutions de chlorure de sodium ou d’eau contenant un bactériostatique ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution.
• -L’eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon de Nplate. Ensuite, remuer et retourner délicatement le flacon pour dissoudre le contenu. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité vigoureusement. En général, Nplate se dissout en moins de 2 minutes. Inspectez visuellement la solution avant de l’administrer, afin de vérifier l’absence de particules et/ou de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l’on constate la présence de particules et/ou une coloration.
• -Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu’il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25 °C) ou au réfrigérateur (2 à 8 °C) jusqu’à 24 heures avant d’être administré. Il doit être stocké à l’abri de la lumière.
• +Seule de l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisée pour reconstituer le médicament. Les solutions de chlorure de sodium ou d'eau contenant un bactériostatique ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution. L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon de Nplate. Ensuite, remuer et retourner délicatement le flacon pour dissoudre le contenu. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité vigoureusement. En général, Nplate se dissout en moins de 2 minutes. Inspectez visuellement la solution avant de l'administrer afin de vérifier l'absence de particules et/ou de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l'on constate la présence de particules et/ou une coloration.
• +Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu'il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25 °C) ou au réfrigérateur ( 2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures avant d'être administré. Il doit être stocké à l'abri de la lumière.
• +Dilution (nécessaire si la dose individuelle du patient calculée est inférieure à 23 mcg):
• +La reconstitution initiale de Nplate avec les volumes prévus d'eau stérile pour préparations injectables donne pour toutes les tailles de flacons une concentration de 500 mcg/ml. Si la dose individuelle du patient calculée est inférieure à 23 mcg (voir section «Posologie/Mode d'emploi»), une étape supplémentaire de dilution à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est nécessaire afin d'obtenir un volume précis (voir tableau ci-dessous).
• +Directives de dilution:
• +Flacon de Nplate à usage unique Ajoutez ce volume de solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) dans le flacon reconstitué Concentration après dilution
• +250 mcg 2,25 ml 125 mcg/ml
• +500 mcg 3,75 ml 125 mcg/ml
• +
• +Pour la dilution, seule une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) peut être utilisée. Il ne faut pas utiliser de dextrose (5%) dans de l'eau ou de l'eau stérile pour préparations injectables pour réaliser la dilution. Aucun autre diluant n'a été testé.
• +Une seringue Luer-Lock doit être utilisée pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%); après la reconstitution, le contenu est injecté dans le flacon par l'adaptateur.
• +Il faut noter que la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) requise pour l'étape de dilution supplémentaire et la seringue Luer-Lock ne sont pas fournies dans les emballages, mais doivent être achetées séparément.
• +Concernant les conditions de conservation après la dilution du médicament reconstitué, voir la section «Remarques particulières: Stabilité».
• +
• -1. Retirez le capuchon en plastique du flacon de poudre de Nplate et nettoyez le bouchon en caoutchouc à l’aide de l’une des compresses alcoolisées fournies.
• -2. Fixez l’adaptateur de flacon au flacon de Nplate en retirant la pellicule protectrice de l’adaptateur de flacon et en veillant à le maintenir dans son emballage. Posez le flacon sur une surface stable et enfoncez verticalement l’adaptateur au centre du flacon jusqu’à ce qu’il soit bien en place. Remarque: afin d’éviter toute contamination du médicament, ne pas toucher la pointe de l’adaptateur ou de l’embout Luer-Lock. (image)
• -3. Retirez et jetez l’emballage de l’adaptateur de flacon.
• -4. Fixez le piston à la seringue préremplie d’eau pour préparations injectables en tournant le piston dans le sens des aiguilles d’une montre dans l’embout en caoutchouc jusqu’à sentir une légère résistance.
• -5. En tenant la seringue préremplie d’eau pour préparations injectables dans une main, repliez l’extrémité de la protection en plastique blanc avec l’autre main pour briser le scellé de la protection. Une fois ce scellé brisé, retirez la protection pour séparer le capuchon en plastique gris de l’extrémité en plastique transparent de la seringue. (image)
• -6. Posez le flacon sur une surface stable et fixez la seringue préremplie d’eau pour préparations injectables à l’adaptateur de flacon: tenez le bord extérieur de l’adaptateur de flacon d’une main et tournez l’embout de la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre dans l’adaptateur avec l’autre main, jusqu’à sentir une légère résistance. (image)
• -7.Videz lentement et délicatement la totalité de l’eau dans le flacon. L’eau doit couler lentement sur la poudre. Remuez DÉLICATEMENT le flacon jusqu’à ce que la poudre soit complètement dissoute et que la solution soit claire et incolore. Ne pas secouer ou agiter le flacon. Remarque: du point de vue microbiologique, le médicament devrait être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la seringue ne doit pas être retirée de l’adaptateur de flacon afin de maintenir l’intégrité microbiologique. (image) REMARQUE: La dissolution complète de la poudre peut prendre jusqu’à 2 minutes.
• -Avant de poursuivre: Inspectez visuellement la solution reconstituée pour rechercher des particules et/ou une coloration. La solution reconstituée doit être claire et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l’on observe des particules et/ou une coloration. Assurez-vous que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.
• -8. Retirez la seringue préremplie vide de l’adaptateur de flacon.
• -9. Retirez la seringue de 1 ml de son emballage. Fixez-la à l’adaptateur du flacon de la solution reconstituée en tournant l’embout de la seringue dans l’adaptateur de flacon jusqu’à sentir une légère résistance.
• -10. Retournez l’ensemble seringue-flacon afin que le flacon de la solution reconstituée se retrouve au-dessus de la seringue. Prélevez la solution reconstituée dans la seringue destinée à l’administration. (image)
• -11. Assurez-vous que le volume de solution dans la seringue d’administration correspond à la dose prescrite pour le patient, en expulsant l’excès de solution dans le flacon. Remarque: éliminez toutes les bulles d’air de la seringue afin d’avoir le volume exact de solution dans la seringue. Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg par ml. Volume à injecter = dose du patient en mcg × 1 ml : 500 mcg (image)
• -12. Retirez la seringue destinée à l’administration de l’adaptateur de flacon. Fixez l’aiguille sécurisée à la seringue destinée à l’administration préalablement remplie en tournant l’aiguille dans le sens des aiguilles d’une montre dans l’embout Luer-Lock. (image)
• -13. Préparez le site d’injection à l’aide d’une autre compresse alcoolisée. Relevez le système de sécurité rose vers la seringue en dégageant l’aiguille. Retirez le capuchon transparent de l’aiguille préparée en tenant la seringue d’une main et en tirant avec précaution sur le capuchon de l’autre main. (image)
• -14. Procédez à l’injection par voie sous-cutanée conformément aux bonnes pratiques en vigueur et dans de bonnes conditions d’asepsie.
• -15. Après l’injection, activez le système de sécurité rose en poussant vers l’avant le cran de sécurité avec la même main jusqu’à entendre un clic et/ou jusqu’à sentir la fermeture. (image)
• -16. Eliminez immédiatement la seringue et l’aiguille dans un conteneur pour matériel médical usagé prévu à cet effet.
• +1. Retirez le capuchon en plastique du flacon de poudre de Nplate et nettoyez le bouchon en caoutchouc à l'aide de l'une des compresses alcoolisées fournies.
• +2. Fixez l'adaptateur de flacon au flacon de Nplate en retirant la pellicule protectrice de l'adaptateur de flacon et en veillant à le maintenir dans son emballage. Posez le flacon sur une surface stable et enfoncez verticalement l'adaptateur au centre du flacon jusqu'à ce qu'il soit bien en place. Remarque: afin d'éviter toute contamination du médicament, ne pas toucher la pointe de l'adaptateur ou de l'embout Luer-Lock. (image)
• +3. Retirez et jetez l'emballage de l'adaptateur de flacon.
• +4. Fixez le piston à la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables en tournant le piston dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'embout en caoutchouc jusqu'à sentir une légère résistance.
• +5. En tenant la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables dans une main, repliez l'extrémité de la protection en plastique blanc avec l'autre main pour briser le scellé de la protection. Une fois ce scellé brisé, retirez la protection pour séparer le capuchon en plastique gris de l'extrémité en plastique transparent de la seringue. (image)
• +6. Posez le flacon sur une surface stable et fixez la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables à l'adaptateur de flacon: tenez le bord extérieur de l'adaptateur de flacon d'une main et tournez l'embout de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'adaptateur avec l'autre main, jusqu'à sentir une légère résistance. (image)
• +7. Videz lentement et délicatement la totalité de l'eau dans le flacon. L'eau doit couler lentement sur la poudre. Remuez DÉLICATEMENT le flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute et que la solution soit claire et incolore. Ne pas secouer ou agiter le flacon. Remarque: du point de vue microbiologique, le médicament devrait être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de flacon afin de maintenir l'intégrité microbiologique. (image) REMARQUE: La dissolution complète de la poudre peut prendre jusqu'à 2 minutes.
• +Avant de poursuivre: Inspectez visuellement la solution reconstituée pour rechercher des particules et/ou une coloration. La solution reconstituée doit être claire et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l'on observe des particules et/ou une coloration. Assurez-vous que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.
• +8. Retirez la seringue préremplie vide de l'adaptateur de flacon.
• +
• +Si la dose calculée du patient est de 23 mcg ou plus, continuez avec l'étape 9. Ne faites pas de dilution.
• +Si la dose calculée du patient est inférieure à 23 mcg, procédez de la manière suivante:
• +Une étape de dilution supplémentaire à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est requise afin de garantir le volume précis (voir section «Remarques particulières: Directives de dilution»). Utilisez une seringue Luer-Lock pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) dans le flacon reconstitué. Le volume de solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter au flacon reconstitué figure dans le tableau ci-après:
• +Flacon de Nplate à usage unique Ajoutez ce volume de solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) injectable dans le flacon reconstitué Concentration après dilution
• +250 mcg 2,25 ml 125 mcg/ml
• +500 mcg 3,75 ml 125 mcg/ml
• +
• +Posez le flacon reconstitué sur une surface stable et fixez la seringue Luer-Lock remplie de solution de chlorure de sodium au moyen de l'adaptateur de flacon: maintenez fermement d'une main le bord extérieur de l'adaptateur de flacon et avec l'autre main, tournez la seringue dans le sens horaire sur l'adaptateur de flacon jusqu'à sentir une légère résistance. Injectez à présent lentement la totalité du contenu dans le flacon de la solution reconstituée et veillez à ne pas secouer le flacon.
• +Remarque: Si le médicament dilué n'est pas immédiatement utilisé, la seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de flacon, pour conserver la pureté microbiologique.
• +Retirez ensuite la seringue vide de l'adaptateur de flacon. Poursuivez avec l'étape 9.
• +9. Retirez la seringue de 1 ml de son emballage. Fixez-la à l'adaptateur du flacon de la solution reconstituée (ou du médicament dilué si une dilution supplémentaire est requise) en tournant l'embout de la seringue dans l'adaptateur de flacon jusqu'à sentir une légère résistance.
• +10. Retournez l'ensemble seringue-flacon afin que le flacon se retrouve au-dessus de la seringue. Prélevez la solution reconstituée dans la seringue destinée à l'administration. (image)
• +Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg par ml. Volume à injecter = dose du patient en mcg × 1 ml/500 mcg Après reconstitution et dilution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 125 mcg par ml. Volume à injecter = dose du patient en mcg × 1 ml/125 mcg
• +11. Assurez-vous que le volume de solution dans la seringue d'administration correspond à la dose prescrite pour le patient, en expulsant l'excès de solution dans le flacon. Remarque: éliminez toutes les bulles d'air de la seringue afin d'avoir le volume exact de solution dans la seringue. (image)
• +12. Retirez la seringue destinée à l'administration de l'adaptateur de flacon. Fixez l'aiguille sécurisée à la seringue destinée à l'administration préalablement remplie en tournant l'aiguille dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'embout Luer-Lock. (image)
• +13. Préparez le site d'injection à l'aide d'une autre compresse alcoolisée. Relevez le système de sécurité rose vers la seringue en dégageant l'aiguille. Retirez le capuchon transparent de l'aiguille préparée en tenant la seringue d'une main et en tirant avec précaution sur le capuchon de l'autre main. (image)
• +14. Procédez à l'injection par voie sous-cutanée conformément aux bonnes pratiques en vigueur et dans de bonnes conditions d'asepsie.
• +15. Après l'injection, activez le système de sécurité rose en poussant vers l'avant le cran de sécurité avec la même main jusqu'à entendre un clic et/ou jusqu'à sentir la fermeture. (image)
• +16. Eliminez immédiatement la seringue et l'aiguille dans un conteneur pour matériel médical usagé prévu à cet effet.
• -Nplate 500 microgrammes (mcg): chaque emballage contient un flacon de 500 mcg de romiplostim, 1 seringue préremplie contenant 1,2 ml d’eau pour préparations injectables pour la reconstitution, 1 piston pour la seringue préremplie, 1 adaptateur stérile de flacon, 1 seringue Luer-lock stérile de 1 ml, 1 aiguille sécurisée stérile, 4 compresses alcoolisées (A).
• -Nplate 250 microgrammes (mcg): chaque emballage contient un flacon de 250 mcg de romiplostim, 1 seringue préremplie contenant 0,72 ml d’eau pour préparations injectables pour la reconstitution, 1 piston pour la seringue préremplie, 1 adaptateur stérile de flacon, 1 seringue Luer-lock stérile de 1 ml, 1 aiguille sécurisée stérile, 4 compresses alcoolisées (A).
• +Nplate 500 microgrammes (mcg): chaque emballage contient un flacon de 500 mcg de romiplostim,
• +1 seringue préremplie contenant 1,2 ml d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution,
• +1 piston pour la seringue préremplie,
• +1 adaptateur stérile de flacon,
• +1 seringue Luer-lock stérile de 1 ml,
• +1 aiguille sécurisée stérile,
• +4 compresses alcoolisées (A).
• +Nplate 250 microgrammes (mcg): chaque emballage contient un flacon de 250 mcg de romiplostim,
• +1 seringue préremplie contenant 0,72 ml d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution,
• +1 piston pour la seringue préremplie,
• +1 adaptateur stérile de flacon,
• +1 seringue Luer-lock stérile de 1 ml,
• +1 aiguille sécurisée stérile,
• +4 compresses alcoolisées (A).
• +Matériel nécessaire à la dilution qui n'est pas fourni dans l'emballage:
• +Solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +1 seringue Luer-Lock stérile (pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)).
• +
• -Juillet 2017.
• -version#120717
• +Février 2018.
• +version#050218