• -Nplate est indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez le patient âgé d'au moins 1 an présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) primaire chronique.
• +Adultes:
• +Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines; voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Enfants et adolescents:
• +Nplate est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de un an et plus présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines; voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• -Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l'utilisation sont fournies sous «Remarques Particulières: Remarques concernant la manipulation».
• +Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l'utilisation sont fournies sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Tableau 1: Directives pour l'ajustement posologique chez des adultes en fonction du taux de plaquettes
• +Tableau 1: Directives pour l'ajustement posologique chez l'adulte en fonction du taux de plaquettes
• -> 200 à 400 Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg - selon l'appréciation du médecin traitant - de façon à maintenir un taux de plaquettes recommandé compris entre à 50 et 200 × 109/l. toutes les 2 semaines
• +> 200 à 400 Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg - selon l'appréciation du médecin traitant - de façon à maintenir un taux de plaquettes recommandé compris entre 50 et 200 × 109/l. toutes les 2 semaines
• -En cas de baisse du taux de plaquettes après l'interruption du traitement, ce dernier doit être repris à la dernière dose de Nplate utilisée. Dans les études contrôlées contre placebo, les doses hebdomadaires les plus fréquentes étaient comprises entre 2 et 7 mcg/kg chez les patients splénectomisés (25e au 75e percentile; médiane de 3 mcg/kg) et entre 1 et 3 mcg/kg (25e au 75e percentile, médiane de 2 mcg/kg) chez les patients non splénectomisés.
• +En cas de baisse du taux de plaquettes après l'interruption du traitement, ce dernier doit être repris à la dernière dose de Nplate utilisée. Dans les études contrôlées contre placebo, les doses hebdomadaires les plus fréquentes étaient comprises entre 2 et 7 mcg/kg chez les patients splénectomisés (25e au 75e percentile; médiane de 3 mcg/kg) et entre 1 et 3 mcg/kg (25e au 75e percentile; médiane de 2 mcg/kg) chez les patients non splénectomisés.
• -Dans une étude ouverte visant à étudier les modifications concernant la réticuline et le collagène dans la moelle osseuse, 1,5% des patients (2 sur 132) ont développé du collagène évaluable avec une coloration trichromique de la moelle osseuse. La dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces deux personnes était de 7,8 et de 9,7 mcg/kg. Aucun collagène n'a pu être mis en évidence chez le patient soumis à un nouveau test douze semaines après l'arrêt du traitement par romiplostim. Chez 6,9% (9 sur 131) des patients, on a observé une progression de la formation de réticuline de 2 stades ou davantage ou une augmentation du collagène au stade 4. La médiane de la dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces 9 patients était de 7,7 mcg/kg (fourchette de 3,0 à 9,7).
• +Dans une étude ouverte visant à étudier les modifications concernant la réticuline et le collagène dans la moelle osseuse, 1,5 % des patients (2 sur 132) ont développé du collagène évaluable avec une coloration trichromique de la moelle osseuse. La dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces deux personnes était de 7,8 et de 9,7 mcg/kg. Aucun collagène n'a pu être mis en évidence chez le patient soumis à un nouveau test douze semaines après l'arrêt du traitement par romiplostim. Chez 6,9 % (9 sur 131) des patients, on a observé une progression de la formation de réticuline de 2 stades ou davantage ou une augmentation du collagène au stade 4. La médiane de la dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces 9 patients était de 7,7 mcg/kg (intervalle de 3,0 à 9,7).
• -L'arrêt du traitement par Nplate peut aggraver une thrombopénie déjà existante avant le début du traitement (cela peut se produire chez les adultes et chez les enfants). Un risque hémorragique élevé peut persister, en particulier si le traitement par Nplate est interrompu alors qu'un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI chronique, l'arrêt de Nplate a aggravé la thrombopénie chez 4 patients sur 57 par rapport à la situation avant traitement. L'aggravation de la thrombopénie était réversible en l'espace de 14 jours. Après l'arrêt de Nplate, il faut réaliser chaque semaine un hémogramme complet (avec numération plaquettaire) pendant au moins 2 semaines. En outre, l'aggravation de la thrombopénie doit faire l'objet d'un autre traitement, conformément aux directives thérapeutiques actuelles.
• +L'arrêt du traitement par Nplate peut aggraver une thrombopénie déjà existante avant le début du traitement (cela peut se produire chez les adultes et chez les enfants). Un risque hémorragique élevé peut persister, en particulier si le traitement par Nplate est interrompu alors qu'un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI, l'arrêt de Nplate a aggravé la thrombopénie chez 4 patients sur 57 par rapport à la situation avant le traitement avec Nplate. L'aggravation de la thrombopénie était réversible en l'espace de 14 jours. Après l'arrêt de Nplate, il faut réaliser chaque semaine un hémogramme complet (avec numération plaquettaire) pendant au moins 2 semaines. En outre, l'aggravation de la thrombopénie doit faire l'objet d'un autre traitement, conformément aux directives thérapeutiques actuelles.
• -Une élévation excessive du taux de plaquettes expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Une posologie trop élevée de Nplate ou une erreur de traitement conduisant à des surdoses de Nplate peut accroître le taux de plaquettes à des valeurs telles qu'elles entraînent des complications thrombotiques/thromboemboliques. L'incidence des événements thrombotiques/thromboemboliques observée dans les groupes contrôle (placebo ou traitement de référence) était comparable dans les études cliniques menées avec Nplate. Aucune relation entre ces événements et un taux de plaquettes accru n'a été établie. Pour réduire au maximum le risque de telles complications, les directives relatives à l'ajustement posologique doivent être suivies de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes ≥50 × 109/l. Nplate ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux de plaquettes (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une attention toute particulière doit être accordée aux patients présentant un risque élevé de thromboembolie en raison de facteurs héréditaires (par exemple facteur V de Leiden) ou acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome antiphospholipidique) ainsi qu'aux patients d'âge avancé et en cas d'intervention chirurgicale, de périodes prolongées d'immobilisation, de pathologies malignes, de traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, concomitants d'obésité et de tabagisme.
• -Des cas d'événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte ont été rapportés chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir les sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• +Une élévation excessive du taux de plaquettes expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Une posologie trop élevée de Nplate ou une erreur de traitement conduisant à des surdoses de Nplate peut accroître le taux de plaquettes à des valeurs telles qu'elles entraînent des complications thrombotiques/thromboemboliques. L'incidence des événements thrombotiques/thromboemboliques observée dans les groupes contrôle (placebo ou traitement de référence) était comparable dans les études cliniques menées avec Nplate. Aucune relation entre ces événements et un taux de plaquettes accru n'a été établie. Pour réduire au maximum le risque de telles complications, les directives relatives à l'ajustement posologique doivent être suivies de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes ≥50 × 109/l. Nplate ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux de plaquettes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une attention toute particulière doit être accordée aux patients présentant un risque élevé de thromboembolie en raison de facteurs héréditaires (par exemple facteur V de Leiden) ou acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome antiphospholipidique) ainsi qu'aux patients d'âge avancé et en cas d'intervention chirurgicale, de périodes prolongées d'immobilisation, de tumeurs malignes, de traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, concomitants d'obésité et de tabagisme.
• +Des cas d'événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• -Des erreurs médicamenteuses, y compris des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant du Nplate. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis requiert une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Un sous-dosage ou un surdosage peut entraîner une augmentation ou une diminution excessive de la concentration plaquettaire responsable d'événements thromboemboliques ou d'hémorragies. En cas d'hyperthrombocytose importante, il convient d'arrêter le traitement par Nplate et de surveiller le taux de plaquettes. La reprise du traitement par Nplate doit se faire conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l'administration (voir les sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• +Des erreurs médicamenteuses, y compris des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant du Nplate. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis requiert une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un sous-dosage ou un surdosage peut entraîner une augmentation ou une diminution excessive de la concentration plaquettaire responsable d'événements thromboemboliques ou d'hémorragies. En cas d'hyperthrombocytose importante, il convient d'arrêter le traitement par Nplate et de surveiller le taux de plaquettes. La reprise du traitement par Nplate doit se faire conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l'administration (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• -Nplate n'est pas indiqué pour le traitement des thrombopénies dues au syndrome myélodysplasique (SMD) ou à des causes autres que le PTI chronique. Le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de thrombopénies dues à une pathologie autre que le PTI, car aucun rapport bénéfice/risque favorable n'a été établi dans cette situation.
• -L'activation par Nplate du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut accroître le risque d'hémopathies malignes. Au cours d'études cliniques chez des adultes menées sur le traitement par le romiplostim chez des patients souffrant d'un SMD, on a observé des cas de hausse transitoire des cellules blastiques et de progression du SMD vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'un SMD, le traitement par le romiplostim a été prématurément interrompu en raison d'une multiplication des cas de progression de la maladie vers une LMA et d'une hausse des blastes circulants de plus de 10% chez les patients ayant été traités par le romiplostim.
• +Nplate n'est pas indiqué pour le traitement des thrombopénies dues au syndrome myélodysplasique (SMD) ayant d'autres causes que le PTI. Le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de thrombopénies dues à une pathologie autre que le PTI, car aucun rapport bénéfice/risque favorable n'a été établi dans cette situation.
• +L'activation par Nplate du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut accroître le risque d'hémopathies malignes. Au cours d'études cliniques chez des adultes menées sur le traitement par le romiplostim chez des patients souffrant d'un SMD, on a observé des cas de hausse transitoire des cellules blastiques et de progression du SMD vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'un SMD, le traitement par le romiplostim a été prématurément interrompu en raison d'une multiplication des cas de progression de la maladie vers une LMA et d'une hausse des blastes circulants de plus de 10% chez les patients ayant été traités par le romiplostim.
• -L'hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d'identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d'obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d'ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l'arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir la section «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les rubriques ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate»).
• +L'hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d'identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d'obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d'ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l'arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les rubriques ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate»).
• -Résumé du profil de tolérance
• -Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les sujets traités par romiplostim était de 91,5% (248/271). La durée moyenne d'exposition à romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les sujets traités par romiplostim était de 91,5% (248/271).
• +La durée moyenne d'exposition à romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.
• -Occasionnels: anémie aplasique, insuffisance médullaire, hyperleucocytose, splénomégalie, thrombocytémie, hyperthrombocytose, taux de plaquettes anormal, myélofibrose.
• +Occasionnels: anémie aplasique, insuffisance médullaire, leucocytose, splénomégalie, thrombocytémie, hyperthrombocytose, taux de plaquettes anormal, myélofibrose.
• -Occasionnels: vomissement, hémorragie rectale, mauvaise haleine, dysphagie, reflux gastro-Å“sophagien, hématochézie, hémorragie buccale, inconfort gastrique, stomatite, coloration anormale des dents.
• +Occasionnels: vomissement, hémorragie rectale, mauvaise haleine, dysphagie, reflux gastro-Å“sophagien, hématochézie, hémorragie buccale, gêne de l'estomac, stomatite, coloration anormale des dents.
• -Occasionnels: hémorragie au site d'injection, douleur thoracique, irritabilité, malaise, Å“dème du visage, sensation de chaleur, nervosité.
• +Occasionnels: hémorragie au site d'injection, douleur thoracique, irritabilité, malaise, Å“dème du visage, sensation de chaud, nervosité.
• +Fréquents: sinusite*, bronchite*.
• +
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +* Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois.
• +Lésions, intoxications et complications d'intervention
• -Fréquents: anémie, anomalies de la moelle osseuse, thrombopénie.
• +Fréquents: anémie, anomalies de la moelle osseuse, thrombopénie
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de Nplate ont été établies dans deux études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle, chez des patients adultes atteints de PTI chronique, représentatifs de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'inclusion dans l'étude.
• -L'étude S1 (20030212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans (médiane) et les patients avaient reçu en médiane 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 × 109/l à l' entrée dans l'étude.
• -L'étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans en médiane et outre la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements pour leur PTI (fourchette de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on complait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 × 109/l à l' entrée dans l'étude.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Nplate ont été établies dans deux études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle, chez des patients adultes atteints de PTI, représentatifs de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'inclusion dans l'étude.
• +L'étude S1 (20030212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait de 2,1 ans (en médiane) (intervalle de 0,1 à 31,6) et les patients avaient reçu (en médiane) 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 × 109/l à l'entrée dans l'étude.
• +L'étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8) et, outre la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements pour leur PTI (intervalle de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on comptait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 × 109/l à l'entrée dans l'étude.
• - Etude 1 Patients non splénectomisés Etude 2 Patients splénectomisés Etudes 1 & 2 combinées
• + Étude 1 Patients non splénectomisés Étude 2 Patients splénectomisés Études 1 & 2 combinées
• -(écart type) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5
• +(Écart type) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5
• -Résultats des études comparées au traitement de référence chez les patients non-splénectomisés
• -L'étude S3 (20060131) était un essai randomisé en ouvert d'une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 × 109/l. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 mcg/kg puis ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 mcg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
• +Résultats des études chez des patients adultes ayant un PTI nouvellement diagnostiqué ou persistant
• +L'étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes ≤30 × 109/l) au traitement de première intention. L'étude a inclus 75 patients dont l'âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et 59% étaient des femmes.
• +La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l'inclusion dans l'étude était de 2,2 mois (intervalle de 0,1 à 6,6). 60% des patients (n = 45) présentaient une durée d'évolution du PTI < 3 mois et 40% (n = 30) une durée d'évolution du PTI ≥3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la sélection était de 20 × 109/l. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les études. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.
• +Les patients ont reçu une injection sous-cutanée unique hebdomadaire de romiplostim sur une période de traitement de 12 mois, avec des ajustements individuels de dose afin de maintenir les taux de plaquettes (entre 50 × 109/l et 200 × 109/l). Pendant l'étude, la dose hebdomadaire médiane de romiplostim était de 3 mcg/kg (25e-75e percentile: 2-4 mcg/kg).
• +Sur les 75 patients inclus dans l'étude 20080435, 70 (93%) ont présenté une réponse plaquettaire ≥50 × 109/l pendant une période de traitement de 12 mois. Le nombre moyen de mois avec réponse plaquettaire pendant une période de traitement de 12 mois était de 9,2 (IC à 95%: 8,3; 10,1) mois; la médiane était de 11 (IC à 95%: 10; 11) mois. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la durée médiane avant la première réponse plaquettaire était de 2,1 semaines (IC à 95%: 1,1; 3,0). 24 (32%) patients ont maintenu une rémission sans traitement, définie par tous les taux de plaquettes ≥50 × 109/l pendant au moins 6 mois en l'absence de romiplostim et de tout médicament pour le PTI (concomitant ou de secours); la durée médiane avant le début du maintien de tous les taux de plaquettes ≥50 × 109/l pendant au moins 6 mois était de 27 semaines (intervalle de 6 à 57).
• +Dans une analyse intégrée de l'efficacité, 277 patients adultes avec une durée d'évolution du PTI ≤12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI (y compris l'étude S3) ont été inclus. Sur les 277 patients traités par romiplostim, 140 patients avaient reçu un diagnostic récent de PTI (durée d'évolution du PTI < 3 mois) et 137 patients étaient atteints de PTI persistant (durée d'évolution du PTI ≥3 mois et ≤12 mois). Le pourcentage de patients atteignant une réponse plaquettaire durable, définie par au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥50 × 109/l dans les semaines 18 à 25 inclus du traitement, était de 50% (IC à 95%: 41,4% à 58,6%) pour les 140 patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 55% (IC à 95%: 46,7% à 64,0%) pour les 137 patients atteints de PTI persistant. Le temps médian (en pourcentage) (Q1, Q3) avec une réponse plaquettaire ≥50 × 109/l était de 100,0% (70,3%; 100,0%) pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 93,5% (72,2%; 100,0%) pour les patients atteints de PTI persistant. En outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement de secours était de 47,4% pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 44,9% pour les patients atteints de PTI persistant.
• +Résultats des études comparées au traitement de référence (SOC) chez les patients non-splénectomisés
• +L'étude S4 (20060131) était un essai randomisé en ouvert d'une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence (SOC). À l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2 ans en médiane (intervalle de 0,01 à 44,2). Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 × 109/l. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 mcg/kg puis ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 mcg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence (SOC) selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
• -Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 mcg/kg (25e-75e percentile respectivement; médiane 3 mcg/kg).
• +Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 mcg/kg (25e-75e percentile respectivement; médiane 3 mcg/kg).
• -La sécurité et l'efficacité de Nplate ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo. L'étude S4 (20080279) était une étude de phase III avec un traitement de 24 semaines par Nplate et l'étude S5 (20060195) était une étude de phase I/II avec un traitement de 12 semaines par Nplate (jusqu'à 16 semaines chez les répondeurs appropriés qui avaient été inclus dans une évaluation pharmacocinétique de 4 semaines).
• +La sécurité et l'efficacité de Nplate ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo. L'étude S5 (20080279) était une étude de phase III avec un traitement de 24 semaines par Nplate et l'étude S6 (20060195) était une étude de phase I/II avec un traitement de 12 semaines par Nplate (jusqu'à 16 semaines chez les répondeurs appropriés qui avaient été inclus dans une évaluation pharmacocinétique de 4 semaines).
• -Dans l'étude S4, 62 sujets répartis en 3 groupes d'âge ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu soit le romiplostim (n = 42), soit un placebo (n = 20). La dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate et les doses suivantes ont été ajustées afin de maintenir un taux de plaquettes de 50 à 200 × 109/l. Le dosage hebdomadaire le plus fréquent se situait entre 3 et 10 mcg/kg et la dose maximale admise dans l'étude était de 10 mcg/kg. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée une fois par semaine durant 24 semaines.
• +Dans l'étude S5, 62 sujets répartis en 3 groupes d'âge ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu soit le romiplostim (n = 42), soit un placebo (n = 20). La dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate et les doses suivantes ont été ajustées afin de maintenir un taux de plaquettes de 50 à 200 × 109/l. Le dosage hebdomadaire le plus fréquent se situait entre 3 et 10 mcg/kg et la dose maximale admise dans l'étude était de 10 mcg/kg. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée une fois par semaine durant 24 semaines.
• -L'épisode hémorragique combiné a été défini comme un événement hémorragique cliniquement significatif ou l'administration d'un traitement d'urgence pour la prévention d'un événement hémorragique cliniquement significatif pendant les semaines de traitement 2 à 25. Un événement hémorragique cliniquement significatif a été défini comme un événement hémorragique avec un degré de sévérité ≥2 conformément aux «Critères communs de terminologie pour les événements indésirables» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 3.0. Le nombre moyen (ET) des épisodes hémorragiques combinés était de 1,9 (4,2) dans le groupe sous Nplate et de 4,0 (6,9) dans le groupe sous placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'événements hémorragiques de 0,0 (0,2) dans le groupe sous Nplate et de 0,5 (0, 4,5) dans le groupe sous placebo.
• -Dans l'étude S5, 22 sujets ont été randomisés selon un rapport de 3:1 et ont reçu soit Nplate (n = 17) soit un placebo (n = 5). Les doses ont été augmentées toutes les 2 semaines par paliers de 2 mcg/kg et le taux de plaquettes cibles était ≥50 × 109/l. Le traitement par Nplate a conduit à une incidence statistiquement plus élevée de la réponse plaquettaire que sous placebo (p = 0,0008).
• +L'épisode hémorragique combiné a été défini comme un événement hémorragique cliniquement significatif ou l'administration d'un traitement d'urgence pour la prévention d'un événement hémorragique cliniquement significatif pendant les semaines de traitement 2 à 25. Un événement hémorragique cliniquement significatif a été défini comme un événement hémorragique avec un degré de sévérité ≥2 conformément aux «Critères communs de terminologie pour les événements indésirables» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 3.0. Le nombre moyen (ET) des épisodes hémorragiques combinés était de 1,9 (4,2) dans le groupe sous Nplate et de 4,0 (6,9) dans le groupe sous placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'événements hémorragiques de 0,0 (0; 2) dans le groupe sous Nplate et de 0,5 (0; 4,5) dans le groupe sous placebo.
• +Dans l'étude S6, 22 sujets ont été randomisés selon un rapport de 3:1 et ont reçu soit Nplate (n = 17) soit un placebo (n = 5). Les doses ont été augmentées toutes les 2 semaines par paliers de 2 mcg/kg et le taux de plaquettes cible était ≥50 × 109/l. Le traitement par Nplate a conduit à une incidence statistiquement plus élevée de la réponse plaquettaire que sous placebo (p = 0,0008).
• -Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d'extension à long terme menée en ouvert (S6, étude 20030213). Dans cette étude d'extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l'étude d'extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieur à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• +Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d'extension à long terme menée en ouvert (S7, étude 20030213). Dans cette étude d'extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l'étude d'extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieure à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• -Chez 20 patients pédiatriques, l'étude S5 a bénéficié d'une prolongation durant laquelle ces patients ont reçu le romiplostim une fois par semaine (étude S6). Le traitement a été commencé soit à la même dose que celle administrée dans l'étude précédente à la fin du traitement, soit à la dose de 1 mcg/kg (chez les sujets qui avaient reçu le placebo dans l'étude précédente).
• +Chez 20 patients pédiatriques, l'étude S6 a bénéficié d'une prolongation durant laquelle ces patients ont reçu le romiplostim une fois par semaine (étude S7). Le traitement a été commencé soit à la même dose que celle administrée dans l'étude précédente à la fin du traitement, soit à la dose de 1 mcg/kg (chez les sujets qui avaient reçu le placebo dans l'étude précédente).
• -Les sujets pédiatriques qui avaient terminé une étude préalable avec le romiplostim (y compris l'étude S4), ont été inclus dans l'étude S7 (20090340), une étude d'extension en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme du romiplostim chez les enfants et les adolescents thrombopéniques atteints de PTI.
• -Au total, 66 sujets ont été inclus dans cette étude parmi lesquels 54 (82%) avaient auparavant terminé l'étude S4. 65 de ces sujets (98,5%) ont reçu au moins une dose de romiplostim. La médiane (Q1, Q3) de la durée du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) de la dose hebdomadaire moyenne était de 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). La médiane (Q1, Q3) de la dose la plus souvent utilisée durant la période de traitement était de 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).
• +Les sujets pédiatriques qui avaient terminé une étude préalable avec le romiplostim (y compris l'étude S5), ont été inclus dans l'étude S8 (20090340), une étude d'extension en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme du romiplostim chez les enfants et les adolescents thrombopéniques atteints de PTI.
• +Au total, 66 sujets ont été inclus dans cette étude parmi lesquels 54 (82%) avaient auparavant terminé l'étude S5. 65 de ces sujets (98,5%) ont reçu au moins une dose de romiplostim. La médiane (Q1, Q3) de la durée du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) de la dose hebdomadaire moyenne était de 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). La médiane (Q1, Q3) de la dose la plus souvent utilisée durant la période de traitement était de 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).
• -L'étude S8 (20101221) était une étude de phase III, à long terme, multicentrique, ouverte et à bras unique, menée auprès de 203 patients pédiatriques qui présentaient un PTI diagnostiqué depuis au moins 6 mois et qui avaient déjà bénéficié d'au moins 1 traitement contre le PTI (sans romiplostim) ou étaient inéligibles à d'autres traitements contre le PTI. Le romiplostim était administré de manière hebdomadaire par injection sous-cutanée avec une dose initiale de 1 mcg/kg suivie d'une augmentation progressive hebdomadaire de la dose avec un maximum de 10 mcg/kg, pour atteindre un taux de plaquettes cible compris entre 50 × 109/l et 200 × 109/l. L'âge médian des patients était de 10 ans (fourchette de 1 à 17 ans) et la durée médiane du traitement a atteint 155,9 semaines (fourchette de 8,0 à 163,0).
• +L'étude S9 (20101221) était une étude de phase III, à long terme, multicentrique, ouverte et à bras unique, menée auprès de 203 patients pédiatriques qui présentaient un PTI diagnostiqué depuis au moins 6 mois et qui avaient déjà bénéficié d'au moins 1 traitement contre le PTI (sans romiplostim) ou étaient inéligibles à d'autres traitements contre le PTI. Le romiplostim était administré de manière hebdomadaire par injection sous-cutanée avec une dose initiale de 1 mcg/kg suivie d'une augmentation progressive hebdomadaire de la dose avec un maximum de 10 mcg/kg, pour atteindre un taux de plaquettes cible compris entre 50 × 109/l et 200 × 109/l. L'âge médian des patients était de 10 ans (fourchette de 1 à 17 ans) et la durée médiane du traitement a atteint 155,9 semaines (fourchette de 8,0 à 163,0).
• -Des données pharmacocinétiques pour Nplate ont été collectées dans deux études auprès de 21 sujets pédiatriques atteints de PTI. Dans l'étude S5 (20060195), la concentration de romiplostim de 17 sujets était disponible à des doses comprises entre 1 et 10 mcg/kg. Dans l'étude S7 (20090340), les concentrations intenses de romiplostim de 4 sujets (2 à 7 mcg/kg et 2 à 9 mcg/kg) étaient disponibles. Les concentrations sériques de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI étaient dans la plage observée chez les patients adultes atteints de PTI recevant les mêmes doses de Nplate. Comme pour les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI est très variable et non fiable, ni prédictive. Les données sont cependant insuffisantes pour tirer une conclusion fondée sur les répercussions du dosage et de l'âge sur la pharmacocinétique du Nplate.
• +Des données pharmacocinétiques pour Nplate ont été collectées dans deux études auprès de 21 sujets pédiatriques atteints de PTI. Dans l'étude S6 (20060195), la concentration de romiplostim de 17 sujets était disponible à des doses comprises entre 1 et 10 mcg/kg. Dans l'étude S8 (20090340), les concentrations intenses de romiplostim de 4 sujets (2 à 7 mcg/kg et 2 à 9 mcg/kg) étaient disponibles. Les concentrations sériques de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI étaient dans la plage observée chez les patients adultes atteints de PTI recevant les mêmes doses de Nplate. Comme pour les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI est très variable et non fiable, ni prédictive. Les données sont cependant insuffisantes pour tirer une conclusion fondée sur les répercussions du dosage et de l'âge sur la pharmacocinétique du Nplate.
• -la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 24 heures à 2°C - 8°C, pour autant que le médicament soit conservé à l'abri de la lumière et dans le flacon d'origine.
• -Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il ne l'est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25°C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière.
• +la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 24 heures entre 2°C et 8°C, pour autant que le médicament soit conservé à l'abri de la lumière et dans le flacon d'origine.
• +Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il ne l'est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25°C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8°C), à l'abri de la lumière.
• -La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à 25°C lorsque le médicament dilué a été conservé dans une seringue jetable, ou pendant 4 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) lorsque le médicament dilué a été conservé dans le flacon d'origine.
• +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à 25°C lorsque le médicament dilué a été conservé dans une seringue jetable, ou pendant 4 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) lorsque le médicament dilué a été conservé dans le flacon d'origine.
• -Conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 - 8°C).
• -Le lyophilisat de Nplate peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C) lorsque conservé dans l'emballage d'origine. S'il n'est pas utilisé dans un délai de 30 jours, Nplate doit être jeté.
• +Le lyophilisat de Nplate peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C) lorsqu'il est conservé dans l'emballage d'origine. S'il n'est pas utilisé dans un délai de 30 jours, Nplate doit être jeté.
• -Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu'il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25°C) ou au réfrigérateur (2°C et 8°C) jusqu'à 24 heures avant d'être administré. Il doit être stocké à l'abri de la lumière.
• +Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu'il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25°C) ou au réfrigérateur (2 à 8°C) jusqu'à 24 heures avant d'être administré. Il doit être stocké à l'abri de la lumière.
• -Remarques concernant la manipulation
• +Manipulation
• -Si la dose calculée du patient est de 23 mcg ou plus, continuez avec l'étape 9. Ne faites pas de dilution. Si la dose calculée du patient est inférieure à 23 mcg, procédez de la manière suivante: Une étape de dilution supplémentaire à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est requise afin de garantir le volume précis (voir «Remarques particulières: Directives de dilution»). Utilisez une seringue Luer-Lock pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) dans le flacon reconstitué. Le volume de solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter au flacon reconstitué figure dans le tableau ci-après:
• +Si la dose calculée du patient est de 23 mcg ou plus, continuez avec l'étape 9. Ne faites pas de dilution. Si la dose calculée du patient est inférieure à 23 mcg, procédez de la manière suivante: une étape de dilution supplémentaire à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est requise afin de garantir le volume précis (voir «Remarques particulières: Directives de dilution»). Utilisez une seringue Luer-Lock pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) dans le flacon reconstitué. Le volume de solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter au flacon reconstitué figure dans le tableau ci-après:
• -Remarque: Si le médicament dilué n'est pas immédiatement utilisé, la seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de flacon, pour conserver la pureté microbiologique.
• +Remarque: si le médicament dilué n'est pas immédiatement utilisé, la seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de flacon, pour conserver la pureté microbiologique.
• -61541 (Swissmedic).
• +61'541 (Swissmedic)
• -1 seringue Luer-lock stérile de 1 ml,
• +1 seringue Luer-Lock stérile de 1 ml,
• -1 seringue Luer-lock stérile de 1 ml,
• +1 seringue Luer-Lock stérile de 1 ml,
• -Novembre 2020
• -version#150620
• +Mars 2021
• +version#200520