• -Principe actif: romiplostim.
• -Excipients: mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique dilué (pour l'ajustement du pH) et polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié).
• +Principes actifs
• +Romiplostim (fabriqué à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées).
• +Excipients
• +Poudre: mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique dilué (pour l'ajustement du pH) et polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié).
• -Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur de la thrombopoïétine (TPO, connu aussi sous le nom de cMpl) pour augmenter la production des plaquettes. Le peptibody comprend un domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1, dont chacune des sous-unités (une chaîne) est liée de façon covalente par son résidu C-terminal à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur de la TPO. Le romiplostim est produit par la technique de l'ADN recombinant utilisant Escherichia coli (E. coli).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour solution injectable.
• -Poudre lyophilisée, blanche.
• -Le solvant est un liquide clair et incolore.
• -Nplate 250 microgrammes (mcg): chaque flacon contient une quantité prélevable de 250 mcg de romiplostim. Après reconstitution avec 0,72 ml d'eau pour préparations injectables, 0,5 ml de solution injectable contient 250 mcg de romiplostim (500 mcg/ml). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.
• -Nplate 500 microgrammes (mcg): chaque flacon contient une quantité prélevable de 500 mcg de romiplostim. Après reconstitution avec 1,2 ml d'eau pour préparations injectables, 1 ml de solution injectable contient 500 mcg de romiplostim (500 mcg/ml). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.
• -Pour les instructions concernant la reconstitution de Nplate avant administration, voir la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l'utilisation sont fournies dans la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sousdosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate. Ces erreurs peuvent entraîner des événements thromboemboliques ou des hémorragies. Suivre scrupuleusement les instructions d'emploi lors du calcul de la dose, de la reconstitution avec le volume correct d'eau stérile et du prélèvement du volume à administrer. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis nécessite une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée (voir les sections «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• +Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l'utilisation sont fournies sous «Remarques Particulières: Remarques concernant la manipulation».
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sousdosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate. Ces erreurs peuvent entraîner des événements thromboemboliques ou des hémorragies. Suivre scrupuleusement les instructions d'emploi lors du calcul de la dose, de la reconstitution avec le volume correct d'eau stérile et du prélèvement du volume à administrer. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis nécessite une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• -<50 Augmenter la dose par paliers de 1 mcg/kg. 1× par semaine
• ->200 à 400 Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg - selon l'appréciation du médecin traitant - de façon à maintenir un taux de plaquettes recommandé compris entre à 50 et 200 × 109/l. toutes les 2 semaines
• ->400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins une fois par semaine, afin de suivre son évolution. Reprendre le traitement hebdomadaire après avoir réduit la posologie antérieure de 1 mcg/kg tout en veillant à ce que le taux de plaquettes reste supérieur à 50 × 109/l. Dans les études cliniques, le traitement était repris au dosage antérieur lorsque le taux de plaquettes redevenait inférieur à 200 × 109/l. Il convient toutefois de tenir compte du fait que la plupart du temps, l'effet thérapeutique de Nplate ne se manifeste qu'au bout d'une à deux semaines et que le taux de plaquettes est susceptible de baisser rapidement. 1× par semaine
• +< 50 Augmenter la dose par paliers de 1 mcg/kg. 1× par semaine
• +> 200 à 400 Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg - selon l'appréciation du médecin traitant - de façon à maintenir un taux de plaquettes recommandé compris entre à 50 et 200 × 109/l. toutes les 2 semaines
• +> 400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins une fois par semaine, afin de suivre son évolution. Reprendre le traitement hebdomadaire après avoir réduit la posologie antérieure de 1 mcg/kg tout en veillant à ce que le taux de plaquettes reste supérieur à 50 × 109/l. Dans les études cliniques, le traitement était repris au dosage antérieur lorsque le taux de plaquettes redevenait inférieur à 200 × 109/l. Il convient toutefois de tenir compte du fait que la plupart du temps, l'effet thérapeutique de Nplate ne se manifeste qu'au bout d'une à deux semaines et que le taux de plaquettes est susceptible de baisser rapidement. 1× par semaine
• -Dans le cas où le patient ne répond plus au traitement par Nplate, voir la section «Mises en garde et précautions».
• +Dans le cas où le patient ne répond plus au traitement par Nplate, voir «Mises en garde et précautions».
• -<50 Augmenter la dose par paliers de 1 mcg/kg. 1× par semaine
• +< 50 Augmenter la dose par paliers de 1 mcg/kg. 1× par semaine
• ->200 à <400 pendant deux semaines successives Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg. 1× par semaine
• -≥400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Reprendre le traitement lorsqu'un taux de plaquettes <200 × 109/l est atteint. Une diminution de la dose de 1 mcg/kg au moment de la prochaine dose prévue doit être envisagée. Un maintien de la dose de romiplostim doit être envisagé lorsque l'augmentation du taux de plaquettes est à imputer au début du traitement ou à une augmentation posologique d'un médicament concomitant destiné au traitement du PTI. 1× par semaine
• +> 200 à < 400 pendant deux semaines successives Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg. 1× par semaine
• +≥400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Reprendre le traitement lorsqu'un taux de plaquettes < 200 × 109/l est atteint. Une diminution de la dose de 1 mcg/kg au moment de la prochaine dose prévue doit être envisagée. Un maintien de la dose de romiplostim doit être envisagé lorsque l'augmentation du taux de plaquettes est à imputer au début du traitement ou à une augmentation posologique d'un médicament concomitant destiné au traitement du PTI. 1× par semaine
• -Dans le cas où le patient ne répond plus au traitement par Nplate, voir la section «Mises en garde et précautions».
• +Dans le cas où le patient ne répond plus au traitement par Nplate, voir «Mises en garde et précautions».
• -Tableau 3. Directives pour le calcul de la dose individuelle du patient et du volume de romiplostim à utiliser
• +Tableau 3: Directives pour le calcul de la dose individuelle du patient et du volume de romiplostim à utiliser
• -Avec une dose individuelle du patient ≥23 mcg Reconstituer le médicament lyophilisé (comme décrit dans la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»). On obtient une concentration de 500 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 500 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• -Avec une dose individuelle du patient <23 mcg Pour garantir le dosage précis, une dilution est nécessaire. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit dans le segment «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 125 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• -Exemple Un patient de 10 kg commence par 1 mcg/kg de romiplostim. Dose individuelle du patient (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Comme la dose est <23 mcg, une dilution est nécessaire pour garantir un dosage précis. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit dans la section «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• +Avec une dose individuelle du patient ≥23 mcg Reconstituer le médicament lyophilisé (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»). On obtient une concentration de 500 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 500 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• +Avec une dose individuelle du patient < 23 mcg Pour garantir le dosage précis, une dilution est nécessaire. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 125 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• +Exemple Un patient de 10 kg commence par 1 mcg/kg de romiplostim. Dose individuelle du patient (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Comme la dose est < 23 mcg, une dilution est nécessaire pour garantir un dosage précis. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• -Il faut s'attendre à la réapparition d'une thrombopénie après une interruption du traitement (voir la section «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent bénéficier d'un suivi clinique régulier par leur médecin traitant; c'est à ce dernier qu'il revient de décider au cas par cas de la poursuite du traitement et une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés.
• +Il faut s'attendre à la réapparition d'une thrombopénie après une interruption du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent bénéficier d'un suivi clinique régulier par leur médecin traitant; c'est à ce dernier qu'il revient de décider au cas par cas de la poursuite du traitement et une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7), sauf si le bénéfice attendu d'un traitement de la thrombocytopénie par des agonistes de la TPO l'emporte sur le risque connu de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Effets indésirables»).
• +Si l'utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.
• +
• -Aucune différence significative en termes d'efficacité ou de sécurité d'emploi n'a été observée entre les patients <65 ans et les patients ≥65 ans (voir la section «Propriétés/Effets»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
• +Aucune différence significative en termes d'efficacité ou de sécurité d'emploi n'a été observée entre les patients < 65 ans et les patients ≥65 ans (voir «Propriétés/Effets»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
• -Insuffisance hépatique
• -Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7), sauf si le bénéfice attendu d'un traitement de la thrombocytopénie par des agonistes de la TPO l'emporte sur le risque connu de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir la section «Effets indésirables»).
• -Si l'utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.
• -L'hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d'identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d'obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d'ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l'arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir la section «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les sections ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate»).
• +L'hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d'identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d'obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d'ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l'arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir la section «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les rubriques ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate»).
• -Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec Nplate étaient les corticostéroïdes, le danazole et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les immunoglobulines anti-D. Lors de l'association de Nplate à d'autres médicaments utilisés pour le traitement du PTI, le taux de plaquettes doit être surveillé et maintenu au niveau recommandé (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les corticostéroïdes, le danazole et l'azathioprine peuvent éventuellement être arrêtés ou leur posologie diminuée – sous surveillance soigneuse du taux de plaquettes – lors de l'administration concomitante de Nplate (voir la section «Propriétés/Effets»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec Nplate étaient les corticostéroïdes, le danazole et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les immunoglobulines anti-D. Lors de l'association de Nplate à d'autres médicaments utilisés pour le traitement du PTI, le taux de plaquettes doit être surveillé et maintenu au niveau recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les corticostéroïdes, le danazole et l'azathioprine peuvent éventuellement être arrêtés ou leur posologie diminuée – sous surveillance soigneuse du taux de plaquettes – lors de l'administration concomitante de Nplate (voir «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse, allaitement
• -Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir la section «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
• +Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
• -Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10) et occasionnels (≥1/1000 et <1/100).
• +Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10) et occasionnels (≥1/1000 et < 1/100).
• -Fréquents: anomalies de la moelle osseuse, thrombopénie, anémie.
• +Fréquents: anémie, anomalies de la moelle osseuse, thrombopénie.
• -Occasionnels: vomissement, hémorragie rectale, mauvaise haleine, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, hématochézie (sang dans les selles), hémorragie buccale, inconfort gastrique, stomatite, coloration anormale des dents.
• +Occasionnels: vomissement, hémorragie rectale, mauvaise haleine, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, hématochézie, hémorragie buccale, inconfort gastrique, stomatite, coloration anormale des dents.
• -Les études cliniques chez des adultes (n = 537) ont montré qu'avant le traitement, 8% des sujets présentaient des anticorps anti-romiplostim et 5,4% des sujets des anticorps anti-TPO; pendant le traitement, 5,8% des sujets ont développé des anticorps anti-romiplostim et 3,9% des patients des anticorps anti-TPO. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 patients (0,4%): ces anticorps neutralisaient l'activité du romiplostim, mais ne présentaient pas de réaction croisée avec la TPO endogène. Quatre mois après la fin du traitement, la recherche d'anticorps neutralisants anti-romiplostim était négative chez ces deux sujets.
• -Dans des études pédiatriques, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim était à un moment quelconque de 7,8% (22/282). Parmi les 22 sujets, des anticorps se liant au romiplostim non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. En outre, 2,5% (7/282) des sujets développèrent des anticorps neutralisants anti-romiplostim. Chez 3,2% (9/282) des sujets au total, des anticorps se liant à la TPO étaient présents à un moment quelconque durant le traitement par le romiplostim. Parmi les 9 sujets, des anticorps se liant à la TPO non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. Chez aucun sujet, des anticorps ayant une activité neutralisante anti-TPO n'ont été détectés.
• +Des études cliniques chez des patients adultes présentant un PTI ont évalué les anticorps anti-romiplostim et anti-TPO. Tandis que 5,7% (60/1046) et 3,2% (33/1046) des patients ont développé des anticorps se liant au romiplostim et à la TPO respectivement, seuls 4 patients étaient positifs pour les anticorps neutralisants l'anti-romiplostim. Ces anticorps ne présentaient cependant pas de réaction croisée avec la TPO endogène. Sur les 4 patients, la recherche d'anticorps neutralisants anti-romiplostim lors du dernier test était négative chez 2 patients (positivité temporaire) et est restée positive (anticorps persistants) chez 2 patients. L'incidence des anticorps anti-romiplostim et anti-TPO préexistants a atteint 3,3% (35/1046) et 3,0% (31/1046) respectivement.
• +Dans des études pédiatriques, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim était à un moment quelconque de 9,6% (27/282). Parmi les 27 sujets, des anticorps se liant au romiplostim non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. En outre, 2,8% (8/282) des sujets développèrent des anticorps neutralisants anti-romiplostim. Chez 3,9% (11/282) des sujets au total, des anticorps se liant à la TPO étaient présents à un moment quelconque durant le traitement par le romiplostim. Parmi les 11 sujets, des anticorps se liant à la TPO non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. Un patient (0,35%) pour lequel le résultat était négatif au début de l'étude a par la suite présenté, au cours de l'étude, un résultat faiblement positif pour les anticorps neutralisants anti-TPO (négativité persistante pour les anticorps anti-romiplostim). Ce patient a présenté une réaction des anticorps temporaire pour les anticorps neutralisants anti-TPO, avec un résultat négatif au dernier test réalisé au cours de la période de l'étude.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, il faut arrêter le traitement par Nplate et surveiller ce taux. La reprise du traitement par Nplate doit s'effectuer conformément aux recommandations en matière de posologie et d'administration (voir sections «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions» pour l'ajustement posologique).
• +En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, il faut arrêter le traitement par Nplate et surveiller ce taux. La reprise du traitement par Nplate doit s'effectuer conformément aux recommandations en matière de posologie et d'administration (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour l'ajustement posologique).
• -Code ATC: B02BX04
• +Code ATC
• +B02BX04
• +Mécanisme d'action
• +Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur de la thrombopoïétine (TPO, connu aussi sous le nom de cMpl) pour augmenter la production des plaquettes. Le peptibody comprend un domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1, dont chacune des sous-unités (une chaîne) est liée de façon covalente par son résidu C-terminal à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur de la TPO. Le romiplostim est produit par la technique de l'ADN recombinant utilisant Escherichia coli (E. coli).
• +
• -L'étude S1 (212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans (moyenne) et les patients avaient reçu en moyenne 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes de 19 × 109/l en moyenne au moment de leur entrée dans l'étude.
• -L'étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans (moyenne) et outre la splénectomie, les patients avaient reçu en moyenne 6 traitements pour leur PTI (fourchette de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on complait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes moyen de 14 × 109/l au moment de leur entrée dans l'étude.
• +L'étude S1 (20030212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans (médiane) et les patients avaient reçu en médiane 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 × 109/l à l' entrée dans l'étude.
• +L'étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans en médiane et outre la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements pour leur PTI (fourchette de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on complait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 × 109/l à l' entrée dans l'étude.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients traités par Nplate ont rapidement répondu au traitement et ont atteint un taux de plaquettes moyen de 50 × 109/l au bout d'une à trois doses de Nplate. Le taux de plaquettes a pu ensuite être maintenu dans la fourchette thérapeutique de 50 à 200 × 109/l pendant le reste de l'étude.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, Nplate a permis le maintien des taux de plaquettes ≥50× 109/l chez 50 à 70% des patients pendant les 6 mois du traitement. Dans le groupe placebo, seuls 0 à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois du traitement. On trouvera ci-après un résumé des principaux critères d'efficacité.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients traités par Nplate ont rapidement répondu au traitement et ont atteint un taux de plaquettes médian de 50 × 109/l au bout d'une à trois doses de Nplate. Le taux de plaquettes a pu ensuite être maintenu dans la fourchette thérapeutique de 50 à 200 × 109/l pendant le reste de l'étude.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, Nplate a permis le maintien des taux de plaquettes ≥50 × 109/l chez 50% à 70% des patients pendant les 6 mois du traitement. Dans le groupe placebo, seuls 0% à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois du traitement. On trouvera ci-après un résumé des principaux critères d'efficacité.
• - Etude 1 Patients non splénectomisés Etude 2 Patients splénectomisés Etudes 1 & 2 combinées
• -Nplate (n = 41) Placebo (n = 21) Nplate (n = 42) Placebo (n = 21) Nplate (n = 83) Placebo (n = 42)
• + Etude 1 Patients non splénectomisés Etude 2 Patients splénectomisés Etudes 1 & 2 combinées
• + Nplate (n = 41) Placebo (n = 21) Nplate (n = 42) Placebo (n = 21) Nplate (n = 83) Placebo (n = 42)
• -Valeur p <0,0001 0,0013 <0,0001
• +Valeur p < 0,0001 0,0013 < 0,0001
• -Valeur p <0,0001 <0,0001 <0,0001
• +Valeur p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
• -Valeur p <0,0001 <0,0001 <0,0001
• +Valeur p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
• -Valeur p 0,0010 0,0175 <0,0001
• +Valeur p 0,0010 0,0175 < 0,0001
• -Valeur p 0,0001 0,0046 <0,0001
• +Valeur p 0,0001 0,0046 < 0,0001
• -L'étude S3 (131) était un essai randomisé en ouvert d'une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes <50 × 109/L. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 mcg/kg puis ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 mcg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
• -L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5% (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9% (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC 95%: 0,15; 0,61).
• -Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 µg/kg (25e-75e percentile respectivement; médiane 3 mcg/kg).
• +L'étude S3 (20060131) était un essai randomisé en ouvert d'une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 × 109/l. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 mcg/kg puis ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 mcg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
• +L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC 95%: 0,15; 0,61).
• +Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 mcg/kg (25e-75e percentile respectivement; médiane 3 mcg/kg).
• -La sécurité et l'efficacité de Nplate ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo. L'étude S4 (279) était une étude de phase III avec un traitement de 24 semaines par Nplate et l'étude S5 (195) était une étude de phase I/II avec un traitement de 12 semaines par Nplate (jusqu'à 16 semaines chez les répondeurs appropriés qui avaient été inclus dans une évaluation pharmacocinétique de 4 semaines).
• -Des sujets pédiatriques (≥1 an jusqu'à <18 ans) atteints de thrombopénie (définie dans les études par la valeur moyenne de 2 taux de plaquettes ≤30 × 109/l sans que l'un des taux de plaquettes ne soit >35× 109/l) et présentant un PTI ont été inclus dans les deux études, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non.
• +La sécurité et l'efficacité de Nplate ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo. L'étude S4 (20080279) était une étude de phase III avec un traitement de 24 semaines par Nplate et l'étude S5 (20060195) était une étude de phase I/II avec un traitement de 12 semaines par Nplate (jusqu'à 16 semaines chez les répondeurs appropriés qui avaient été inclus dans une évaluation pharmacocinétique de 4 semaines).
• +Des sujets pédiatriques (≥1 an jusqu'à < 18 ans) atteints de thrombopénie (définie dans les études par la valeur moyenne de 2 taux de plaquettes ≤30 × 109/l sans que l'un des taux de plaquettes ne soit > 35 × 109/l) et présentant un PTI ont été inclus dans les deux études, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non.
• -Le critère d'évaluation principal était l'incidence d'une réponse durable définie comme l'obtention d'au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥50 × 109/l pendant les semaines de traitement 18 à 25. Au total, une proportion significativement plus grande de sujets a atteint le critère d'évaluation principal dans le groupe sous Nplate que dans le groupe sous placebo (p = 0,0018). Dans le groupe sous Nplate, 22 sujets au total (52%) ont présenté une réponse plaquettaire durable contre 2 sujets (10%) dans le groupe sous placebo: ≥1 et <6 ans 38% vs 25%; ≥6 et <12 ans 56% vs 11%; ≥12 et <18 ans 56% vs 0%.
• +Le critère d'évaluation principal était l'incidence d'une réponse durable définie comme l'obtention d'au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥50 × 109/l pendant les semaines de traitement 18 à 25. Au total, une proportion significativement plus grande de sujets a atteint le critère d'évaluation principal dans le groupe sous Nplate que dans le groupe sous placebo (p = 0,0018). Dans le groupe sous Nplate, 22 sujets au total (52%) ont présenté une réponse plaquettaire durable contre 2 sujets (10%) dans le groupe sous placebo: ≥1 et < 6 ans 38% vs 25%; ≥6 et < 12 ans 56% vs 11%; ≥12 et < 18 ans 56% vs 0%.
• -Parmi les 17 sujets qui ont reçu du Nplate, 15 ont atteint un taux de plaquettes ≥50× 109/l (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Ces mêmes 15 sujets ont de plus obtenu une augmentation du taux de plaquettes ≥20 × 109/l par rapport aux valeurs initiales (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Aucun des sujets sous placebo n'a atteint l'un des critères d'évaluation.
• +Parmi les 17 sujets qui ont reçu du Nplate, 15 ont atteint un taux de plaquettes ≥50 × 109/l (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Ces mêmes 15 sujets ont de plus obtenu une augmentation du taux de plaquettes ≥20 × 109/l par rapport aux valeurs initiales (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Aucun des sujets sous placebo n'a atteint l'un des critères d'évaluation.
• -Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo réalisées chez des adultes, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticostéroïdes, danazole et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non splénectomisés et 18 splénectomisés ont reçu de tels traitements (principalement des corticostéroïdes). Jusqu'à la fin de l'étude, tous les patients splénectomisés (100%) ayant reçu Nplate ont pu arrêter leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, comparativement à 17% des patients sous placebo. De même, 73% des patients non splénectomisés ayant reçu Nplate ont pu cesser leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, contre 50% des patients sous placebo (voir la section «Interactions»).
• +Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo réalisées chez des adultes, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticostéroïdes, danazole et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non splénectomisés et 18 splénectomisés ont reçu de tels traitements (principalement des corticostéroïdes). Jusqu'à la fin de l'étude, tous les patients splénectomisés (100%) ayant reçu Nplate ont pu arrêter leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, comparativement à 17% des patients sous placebo. De même, 73% des patients non splénectomisés ayant reçu Nplate ont pu cesser leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, contre 50% des patients sous placebo (voir «Interactions»).
• -Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, le recours à des traitements d'urgence (par ex. corticostéroïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D) était autorisé lors d'hémorragies, de purpura des muqueuses ou de menace aiguë pour les patients. Le tableau ci-dessus montre clairement, que le recours à des traitements d'urgence était nettement plus fréquent chez les patients sous placebo que chez ceux sous Nplate.
• +Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, le recours à des traitements d'urgence (c.àd. corticostéroïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D) était autorisé lors d'hémorragies, de purpura des muqueuses ou de menace aiguë pour les patients. Le tableau ci-dessus montre clairement, que le recours à des traitements d'urgence était nettement plus fréquent chez les patients sous placebo que chez ceux sous Nplate.
• -Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d'extension à long terme menée en ouvert (étude S4, étude 213). Dans cette étude d'extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l'étude d'extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieur à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• +Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d'extension à long terme menée en ouvert (S6, étude 20030213). Dans cette étude d'extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l'étude d'extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieur à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• -Après la première phase d'ajustement posologique, la majorité (>75%) des patients adultes était en mesure de conserver la dose reçue à raison de 2 mcg/kg, ce qui suggère que l'effet clinique se maintient au fil du temps sans augmentation significative de la posologie de Nplate. L'incidence totale du recours à des traitements d'urgence chez les patients adultes était de 33,3%. Environ 13% (37/291) des patients adultes recevaient un traitement concomitant pour le PTI au moment de leur inclusion dans l'étude. Parmi ces patients, 20 (soit 54,1%) ont arrêté ce traitement avant la fin de l'étude. Aucun signe de collagène de type 1 n'a été détecté chez les patients ayant subi une biopsie médullaire (n = 38). Cependant, la coloration au trichrome visant à mettre en évidence le collagène de type 1 n'a pas été utilisée de manière uniforme.
• +Après la première phase d'ajustement posologique, la majorité (> 75%) des patients adultes était en mesure de conserver la dose reçue à raison de 2 mcg/kg, ce qui suggère que l'effet clinique se maintient au fil du temps sans augmentation significative de la posologie de Nplate. L'incidence totale du recours à des traitements d'urgence chez les patients adultes était de 33,3%. Environ 13% (37/291) des patients adultes recevaient un traitement concomitant pour le PTI au moment de leur inclusion dans l'étude. Parmi ces patients, 20 (soit 54,1%) ont arrêté ce traitement avant la fin de l'étude. Aucun signe de collagène de type 1 n'a été détecté chez les patients ayant subi une biopsie médullaire (n = 38). Cependant, la coloration au trichrome visant à mettre en évidence le collagène de type 1 n'a pas été utilisée de manière uniforme.
• -Les sujets pédiatriques qui avaient terminé une étude préalable avec le romiplostim (y compris l'étude S4), ont été inclus dans l'étude S7 (340), une étude d'extension en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme du romiplostim chez les enfants et les adolescents thrombopéniques atteints de PTI.
• +Les sujets pédiatriques qui avaient terminé une étude préalable avec le romiplostim (y compris l'étude S4), ont été inclus dans l'étude S7 (20090340), une étude d'extension en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme du romiplostim chez les enfants et les adolescents thrombopéniques atteints de PTI.
• -Dans toute l'étude, l'incidence de la réponse plaquettaire (au moins une mesure d'un taux de plaquettes ≥50 × 109/l sans médicament d'urgence) était de 93,8% (n = 61) et était comparable dans tous les groupes d'âge. Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du nombre de mois avec une réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois), et la médiane (Q1, Q3) de la durée de participation à l'étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du pourcentage de mois avec une réponse plaquettaire était de 93,33% (67,57%, 100,00%) et était comparable dans tous les groupes d'âge.
• -Au total, 31 sujets (47,7%) ont utilisé un traitement concomitant du PTI durant l'étude, y compris les 23 sujets (35,4%) ayant reçu un médicament d'urgence et les 5 sujets (7,7%) ayant reçu un médicament concomitant contre le PTI au début de l'étude. La prévalence de l'administration du médicament concomitant contre le PTI chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 30,8% (semaine 1 à 12) à <20,0% (semaine 13 à 240) et ensuite à 0% de la semaine 240 jusqu'à la fin de l'étude.
• -La prévalence de l'administration du médicament d'urgence chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 24,6% (semaine 1 à 12) à <13,0% (semaine 13 à 216) et ensuite à 0% de la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude.
• +Dans toute l'étude, l'incidence de la réponse plaquettaire (au moins une mesure d'un taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l sans médicament d'urgence) était de 93,8% (n = 61) et était comparable dans tous les groupes d'âge. Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du nombre de mois avec une réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois), et la médiane (Q1, Q3) de la durée de participation à l'étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du pourcentage de mois avec une réponse plaquettaire était de 93,33% (67,57%, 100,00%) et était comparable dans tous les groupes d'âge.
• +Au total, 31 sujets (47,7%) ont utilisé un traitement concomitant du PTI durant l'étude, y compris les 23 sujets (35,4%) ayant reçu un médicament d'urgence et les 5 sujets (7,7%) ayant reçu un médicament concomitant contre le PTI au début de l'étude. La prévalence de l'administration du médicament concomitant contre le PTI chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 30,8% (semaine 1 à 12) à < 20,0% (semaine 13 à 240) et ensuite à 0% de la semaine 240 jusqu'à la fin de l'étude.
• +La prévalence de l'administration du médicament d'urgence chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 24,6% (semaine 1 à 12) à < 13,0% (semaine 13 à 216) et ensuite à 0% de la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude.
• +L'étude S8 (20101221) était une étude de phase III, à long terme, multicentrique, ouverte et à bras unique, menée auprès de 203 patients pédiatriques qui présentaient un PTI diagnostiqué depuis au moins 6 mois et qui avaient déjà bénéficié d'au moins 1 traitement contre le PTI (sans romiplostim) ou étaient inéligibles à d'autres traitements contre le PTI. Le romiplostim était administré de manière hebdomadaire par injection sous-cutanée avec une dose initiale de 1 mcg/kg suivie d'une augmentation progressive hebdomadaire de la dose avec un maximum de 10 mcg/kg, pour atteindre un taux de plaquettes cible compris entre 50 × 109/l et 200 × 109/l. L'âge médian des patients était de 10 ans (fourchette de 1 à 17 ans) et la durée médiane du traitement a atteint 155,9 semaines (fourchette de 8,0 à 163,0).
• +La moyenne (ET) et la médiane pour le pourcentage de temps avec une réponse plaquettaire (taux de plaquettes ≥50 × 109/l) au cours des 6 premiers mois suivant l'instauration du traitement par romiplostim sans administration d'un traitement d'urgence au cours des 4 dernières semaines ont atteint respectivement 50,57% (37,01) et 50,0%. Au total, 60 (29,6%) patients ont reçu des traitements d'urgence. Des traitements d'urgence (par ex. corticostéroïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D, azathioprine et danazole) étaient autorisés.
• +Cette étude ouverte a étudié la moelle osseuse à la recherche de la formation de réticuline et de collagène ainsi qu'à la recherche d'altérations chez des patients pédiatriques atteints d'un PTI qui ont été traités par romiplostim. La gradation modifiée selon l'échelle de Bauermeister a été utilisée pour les évaluations de la réticuline et du collagène, tandis que la cytogénétique et l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ont été utilisées pour mettre en évidence les altérations dans la moelle osseuse. En fonction de la cohorte à laquelle les patients avaient été affectés au moment de leur entrée dans l'étude, la présence de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse a été évaluée après l'année 1 (cohorte 1) ou après l'année 2 (cohorte 2) et comparée à l'état initial de la moelle osseuse au début de l'étude. Sur les 79 patients au total dans les deux cohortes, 27 patients sur 30 (90%) dans la cohorte 1 et 36 patients sur 49 (73,5%) dans la cohorte 2 ont subi au cours de l'étude une biopsie médullaire évaluable. Une augmentation de la formation de fibres de réticuline a été observée chez 18,5% (5 sur 27) des patients de la cohorte 1 et chez 47,2% (17 sur 36) des patients de la cohorte 2. Aucun patient des deux cohortes n'a développé une fibrose avec formation accrue de collagène ou une altération de la moelle osseuse en contradiction avec un diagnostic de PTI sous-jacent.
• +Absorption
• +
• -Dans l'étude d'extension à long terme, au cours de laquelle les patients atteints de PTI ont reçu chaque semaine une injection sous-cutanée de Nplate, l'évaluation du profil pharmacocinétique a montré qu'à des doses comprises entre 3 et 15 mcg/kg, la concentration sérique maximale du romiplostim était atteinte 7 à 50 heures (médiane 14 heures) après administration et que la demi-vie d'élimination était de 1 à 34 jours (médiane 3,5 jours). Les concentrations sériques variaient d'un patient à l'autre et n'étaient pas en corrélation avec la dose administrée. L'élimination du romiplostim sérique dépend partiellement du récepteur plaquettaire à la TPO. Ainsi, pour une dose donnée, les patients ayant un taux élevé de plaquettes présentent de faibles concentrations sériques et inversement. Dans une autre étude clinique sur le PTI, aucune accumulation sérique n'a été constatée après 6 doses hebdomadaires de Nplate (3 mcg/kg) (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Dans l'étude d'extension à long terme, au cours de laquelle les patients atteints de PTI ont reçu chaque semaine une injection sous-cutanée de Nplate, l'évaluation du profil pharmacocinétique a montré qu'à des doses comprises entre 3 et 15 mcg/kg, la concentration sérique maximale du romiplostim était atteinte 7 à 50 heures (médiane 14 heures) après administration. Les concentrations sériques variaient d'un patient à l'autre et n'étaient pas en corrélation avec la dose administrée.
• +Distribution
• +Aucune donnée disponible.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée disponible.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination était de 1 à 34 jours (médiane 3,5 jours). L'élimination du romiplostim sérique dépend partiellement du récepteur plaquettaire à la TPO. Ainsi, pour une dose donnée, les patients ayant un taux élevé de plaquettes présentent de faibles concentrations sériques et inversement. Dans une autre étude clinique sur le PTI, aucune accumulation sérique n'a été constatée après 6 doses hebdomadaires de Nplate (3 mcg/kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +
• -Des données pharmacocinétiques pour Nplate ont été collectées dans deux études auprès de 21 sujets pédiatriques atteints de PTI. Dans l'étude S5 (195), la concentration de romiplostim de 17 sujets était disponible à des doses comprises entre 1 et 10 mcg/kg. Dans l'étude S7 (340), les concentrations intenses de romiplostim de 4 sujets (2 à 7 mcg/kg et 2 à 9 mcg/kg) étaient disponibles. Les concentrations sériques de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI étaient dans la plage observée chez les patients adultes atteints de PTI recevant les mêmes doses de Nplate. Comme pour les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI est très variable et non fiable, ni prédictive. Les données sont cependant insuffisantes pour tirer une conclusion fondée sur les répercussions du dosage et de l'âge sur la pharmacocinétique du Nplate.
• +Des données pharmacocinétiques pour Nplate ont été collectées dans deux études auprès de 21 sujets pédiatriques atteints de PTI. Dans l'étude S5 (20060195), la concentration de romiplostim de 17 sujets était disponible à des doses comprises entre 1 et 10 mcg/kg. Dans l'étude S7 (20090340), les concentrations intenses de romiplostim de 4 sujets (2 à 7 mcg/kg et 2 à 9 mcg/kg) étaient disponibles. Les concentrations sériques de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI étaient dans la plage observée chez les patients adultes atteints de PTI recevant les mêmes doses de Nplate. Comme pour les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI est très variable et non fiable, ni prédictive. Les données sont cependant insuffisantes pour tirer une conclusion fondée sur les répercussions du dosage et de l'âge sur la pharmacocinétique du Nplate.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et pendant 24 heures à 2 °C - 8 °C, pour autant que le médicament soit conservé à l'abri de la lumière et dans le flacon d'origine.
• -Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il ne l'est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.
• +la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 24 heures à 2°C - 8°C, pour autant que le médicament soit conservé à l'abri de la lumière et dans le flacon d'origine.
• +Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il ne l'est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25°C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière.
• -La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C lorsque le médicament dilué a été conservé dans une seringue jetable, ou pendant 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) lorsque le médicament dilué a été conservé dans le flacon d'origine.
• -D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation et les conditions de stockage avant l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 4 heures à 25 °C dans des seringues jetables ou 4 heures au réfrigérateur (2 à 8 °C) dans les flacons d'origine à l'abri de la lumière.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à 25°C lorsque le médicament dilué a été conservé dans une seringue jetable, ou pendant 4 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) lorsque le médicament dilué a été conservé dans le flacon d'origine.
• +D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation et les conditions de stockage avant l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 4 heures à 25°C dans des seringues jetables ou 4 heures au réfrigérateur (2 à 8°C) dans les flacons d'origine à l'abri de la lumière.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
• -Le lyophilisat de Nplate peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C) lorsque conservé dans l'emballage d'origine. Si ne pas utiliser dans un délai de 30 jours, Nplate doit être jeté.
• -Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et le médicament reconstitué dilué, voir le paragraphe «Remarques particulières» «Stabilité».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Le lyophilisat de Nplate peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C) lorsque conservé dans l'emballage d'origine. S'il n'est pas utilisé dans un délai de 30 jours, Nplate doit être jeté.
• +Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et le médicament reconstitué dilué, voir «Remarques particulières: Stabilité».
• -Nplate 250 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 0,5 ml (soit 250 mcg).
• -Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.
• -Nplate 500 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 1 ml (soit 500 mcg).
• -Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.
• -Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg/ml. Cette concentration sert au calcul du volume à administrer (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Flacon de Nplate à usage unique Quantité totale de Nplate par flacon Volume de reconstitution en eau stérile pour préparations injectables Quantité et volume prélevables Concentration finale
• +Nplate 250 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 0,5 ml (soit 250 mcg). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 250 mcg de romiplostim.
• +Nplate 500 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 1 ml (soit 500 mcg). Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 500 mcg de romiplostim.
• +Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg/ml. Cette concentration sert au calcul du volume à administrer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Flacon de Nplate à usage unique Quantité totale de Nplate par flacon Volume de reconstitution en eau stérile pour préparations injectables Quantité et volume prélevables Concentration finale
• -Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu'il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25 °C) ou au réfrigérateur (2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures avant d'être administré. Il doit être stocké à l'abri de la lumière.
• +Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu'il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25°C) ou au réfrigérateur (2°C et 8°C) jusqu'à 24 heures avant d'être administré. Il doit être stocké à l'abri de la lumière.
• -La reconstitution initiale de Nplate avec les volumes prévus d'eau stérile pour préparations injectables donne pour toutes les tailles de flacons une concentration de 500 mcg/ml. Si la dose individuelle du patient calculée est inférieure à 23 mcg (voir section «Posologie/Mode d'emploi»), une étape supplémentaire de dilution à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est nécessaire afin d'obtenir un volume précis (voir tableau ci-dessous).
• +La reconstitution initiale de Nplate avec les volumes prévus d'eau stérile pour préparations injectables donne pour toutes les tailles de flacons une concentration de 500 mcg/ml. Si la dose individuelle du patient calculée est inférieure à 23 mcg (voir «Posologie/Mode d'emploi»), une étape supplémentaire de dilution à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est nécessaire afin d'obtenir un volume précis (voir tableau ci-dessous).
• -Concernant les conditions de conservation après la dilution du médicament reconstitué, voir la section «Remarques particulières: Stabilité».
• +Concernant les conditions de conservation après la dilution du médicament reconstitué, voir «Remarques particulières: Stabilité».
• -1. Retirez le capuchon en plastique du flacon de poudre de Nplate et nettoyez le bouchon en caoutchouc à l'aide de l'une des compresses alcoolisées fournies.
• -2. Fixez l'adaptateur de flacon au flacon de Nplate en retirant la pellicule protectrice de l'adaptateur de flacon et en veillant à le maintenir dans son emballage. Posez le flacon sur une surface stable et enfoncez verticalement l'adaptateur au centre du flacon jusqu'à ce qu'il soit bien en place. Remarque: afin d'éviter toute contamination du médicament, ne pas toucher la pointe de l'adaptateur ou de l'embout Luer-Lock. (image)
• -3. Retirez et jetez l'emballage de l'adaptateur de flacon.
• -4. Fixez le piston à la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables en tournant le piston dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'embout en caoutchouc jusqu'à sentir une légère résistance.
• -5. En tenant la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables dans une main, repliez l'extrémité de la protection en plastique blanc avec l'autre main pour briser le scellé de la protection. Une fois ce scellé brisé, retirez la protection pour séparer le capuchon en plastique gris de l'extrémité en plastique transparent de la seringue. (image)
• -6. Posez le flacon sur une surface stable et fixez la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables à l'adaptateur de flacon: tenez le bord extérieur de l'adaptateur de flacon d'une main et tournez l'embout de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'adaptateur avec l'autre main, jusqu'à sentir une légère résistance. (image)
• -7. Videz lentement et délicatement la totalité de l'eau dans le flacon. L'eau doit couler lentement sur la poudre. Remuez DÉLICATEMENT le flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute et que la solution soit claire et incolore. Ne pas secouer ou agiter le flacon. Remarque: du point de vue microbiologique, le médicament devrait être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de flacon afin de maintenir l'intégrité microbiologique. (image) REMARQUE: La dissolution complète de la poudre peut prendre jusqu'à 2 minutes.
• +1.Retirez le capuchon en plastique du flacon de poudre de Nplate et nettoyez le bouchon en caoutchouc à l'aide de l'une des compresses alcoolisées fournies.
• +2.Fixez l'adaptateur de flacon au flacon de Nplate en retirant la pellicule protectrice de l'adaptateur de flacon et en veillant à le maintenir dans son emballage. Posez le flacon sur une surface stable et enfoncez verticalement l'adaptateur au centre du flacon jusqu'à ce qu'il soit bien en place. Remarque: afin d'éviter toute contamination du médicament, ne pas toucher la pointe de l'adaptateur ou de l'embout Luer-Lock. (image)
• +3.Retirez et jetez l'emballage de l'adaptateur de flacon.
• +4.Fixez le piston à la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables en tournant le piston dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'embout en caoutchouc jusqu'à sentir une légère résistance.
• +5.En tenant la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables dans une main, repliez l'extrémité de la protection en plastique blanc avec l'autre main pour briser le scellé de la protection. Une fois ce scellé brisé, retirez la protection pour séparer le capuchon en plastique gris de l'extrémité en plastique transparent de la seringue. (image)
• +6.Posez le flacon sur une surface stable et fixez la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables à l'adaptateur de flacon: tenez le bord extérieur de l'adaptateur de flacon d'une main et tournez l'embout de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'adaptateur avec l'autre main, jusqu'à sentir une légère résistance. (image)
• +7.Videz lentement et délicatement la totalité de l'eau dans le flacon. L'eau doit couler lentement sur la poudre. Remuez DÉLICATEMENT le flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute et que la solution soit claire et incolore. Ne pas secouer ou agiter le flacon. Remarque: du point de vue microbiologique, le médicament devrait être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de flacon afin de maintenir l'intégrité microbiologique. (image) REMARQUE: La dissolution complète de la poudre peut prendre jusqu'à 2 minutes.
• -8. Retirez la seringue préremplie vide de l'adaptateur de flacon.
• +8.Retirez la seringue préremplie vide de l'adaptateur de flacon.
• +Si la dose calculée du patient est de 23 mcg ou plus, continuez avec l'étape 9. Ne faites pas de dilution. Si la dose calculée du patient est inférieure à 23 mcg, procédez de la manière suivante: Une étape de dilution supplémentaire à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est requise afin de garantir le volume précis (voir «Remarques particulières: Directives de dilution»). Utilisez une seringue Luer-Lock pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) dans le flacon reconstitué. Le volume de solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter au flacon reconstitué figure dans le tableau ci-après:
• -Si la dose calculée du patient est de 23 mcg ou plus, continuez avec l'étape 9. Ne faites pas de dilution.
• -Si la dose calculée du patient est inférieure à 23 mcg, procédez de la manière suivante:
• -Une étape de dilution supplémentaire à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est requise afin de garantir le volume précis (voir section «Remarques particulières: Directives de dilution»). Utilisez une seringue Luer-Lock pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) dans le flacon reconstitué. Le volume de solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter au flacon reconstitué figure dans le tableau ci-après:
• -9. Retirez la seringue de 1 ml de son emballage. Fixez-la à l'adaptateur du flacon de la solution reconstituée (ou du médicament dilué si une dilution supplémentaire est requise) en tournant l'embout de la seringue dans l'adaptateur de flacon jusqu'à sentir une légère résistance.
• -10. Retournez l'ensemble seringue-flacon afin que le flacon se retrouve au-dessus de la seringue. Prélevez la solution reconstituée dans la seringue destinée à l'administration. (image)
• -Après reconstitution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg par ml. Volume à injecter = dose du patient en mcg × 1 ml/500 mcg Après reconstitution et dilution de Nplate 250 microgrammes (mcg) ou de Nplate 500 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 125 mcg par ml. Volume à injecter = dose du patient en mcg × 1 ml/125 mcg
• -11. Assurez-vous que le volume de solution dans la seringue d'administration correspond à la dose prescrite pour le patient, en expulsant l'excès de solution dans le flacon. Remarque: éliminez toutes les bulles d'air de la seringue afin d'avoir le volume exact de solution dans la seringue. (image)
• -12. Retirez la seringue destinée à l'administration de l'adaptateur de flacon. Fixez l'aiguille sécurisée à la seringue destinée à l'administration préalablement remplie en tournant l'aiguille dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'embout Luer-Lock. (image)
• -13. Préparez le site d'injection à l'aide d'une autre compresse alcoolisée. Relevez le système de sécurité rose vers la seringue en dégageant l'aiguille. Retirez le capuchon transparent de l'aiguille préparée en tenant la seringue d'une main et en tirant avec précaution sur le capuchon de l'autre main. (image)
• -14. Procédez à l'injection par voie sous-cutanée conformément aux bonnes pratiques en vigueur et dans de bonnes conditions d'asepsie.
• -15. Après l'injection, activez le système de sécurité rose en poussant vers l'avant le cran de sécurité avec la même main jusqu'à entendre un clic et/ou jusqu'à sentir la fermeture. (image)
• -16. Eliminez immédiatement la seringue et l'aiguille dans un conteneur pour matériel médical usagé prévu à cet effet.
• -
• -Nplate 500 microgrammes (mcg): chaque emballage contient un flacon de 500 mcg de romiplostim,
• +Nplate 500 microgrammes (mcg): chaque emballage contient
• +1 flacon de poudre,
• -Nplate 250 microgrammes (mcg): chaque emballage contient un flacon de 250 mcg de romiplostim,
• +Nplate 250 microgrammes (mcg): chaque emballage contient
• +1 flacon de poudre,
• -Matériel nécessaire à la dilution qui n'est pas fourni dans l'emballage:
• -Solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• -1 seringue Luer-Lock stérile (pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)).
• -Amgen Switzerland AG, Risch.
• +Amgen Switzerland AG, Risch
• -Mai 2018.
• -version#240518
• +Novembre 2020
• +version#150620