• -Principe actif: Carvedilolum.
• -Excipients: Excipiens pro compresso.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés de Carvédilol Sandoz (sécables): comprimé jaune à 6,25 mg de carvédilol.
• -Comprimés de Carvédilol Sandoz (sécables): comprimé rouge-brun à 12,5 mg de carvédilol.
• -Comprimés de Carvédilol Sandoz (sécables): comprimé blanc à 25 mg de carvédilol.
• -Comprimés de Carvédilol Sandoz (sécables): comprimé blanc à 50 mg de carvédilol.
• +Principes actifs
• +Carvedilolum.
• +Excipients
• +Excipiens pro compresso.
• -Dose initiale: dose journalière unique de 12,5 mg. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
• +La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.
• -La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour pendant les deux premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg deux fois par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, prise en deux fois.
• +Adultes
• +La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour durant les deux premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg deux fois par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, prise en deux fois.
• -Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)
• +Insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)
• -Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et une insuffisance rénale
• +Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisants hépatiques
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -·Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
• -·Maladies respiratoires chroniques obstructives.
• -·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique).
• -·Rhinite allergique.
• -·Œdème de la glotte.
• -·Cœur pulmonaire.
• -·Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-atrial).
• -·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg).
• -·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés.
• -·Bradycardie sévère (moins de 45-50 battements/min au repos).
• -·Choc cardiogénique.
• -·Infarctus du myocarde avec complications.
• -·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste.
• -·Acidose métabolique.
• -·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO-B).
• -·Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne.
• -·Allaitement.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition
• +·Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse
• +·Maladies respiratoires chroniques obstructives
• +·Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique)
• +·Rhinite allergique
• +·Œdème de la glotte
• +·Cœur pulmonaire
• +·Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-atrial)
• +·Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg)
• +·Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés
• +·Bradycardie sévère (moins de 45-50 battements/min au repos)
• +·Choc cardiogénique
• +·Infarctus du myocarde avec complications
• +·Insuffisance hépatique cliniquement manifeste
• +·Acidose métabolique
• +·Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO B)
• +·Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne
• +·Allaitement
• -·chez les enfants,
• -·lors d'hypertension artérielle instable ou secondaire,
• -·lors d'angor instable,
• -·en cas de bloc de branche complet,
• -·lors de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud) étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients,
• -·en présence d'un infarctus du myocarde récent,
• -·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme),
• -·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1).
• +·chez les enfants
• +·lors d'hypertension artérielle instable ou secondaire
• +·lors d'angor instable
• +·en cas de bloc de branche complet
• +·lors de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud) étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients
• +·en présence d'un infarctus du myocarde récent
• +·en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme)
• +·en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1)
• -·ils doivent prendre Carvédilol Sandoz au cours des repas;
• +·les insuffisants cardiaques doivent prendre Carvédilol Sandoz au cours des repas;
• -Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP 2D6, du CYP 1A2 et du CYP 2C9 peuvent modifier de façon stéréo-sélective le métabolisme systémique et/ou pré-systémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n'est cependant pas exhaustive.
• +Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2C9, peuvent modifier de façon stéréosélective le métabolisme systémique et/ou présystémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n'est cependant pas exhaustive.
• -Amiodarone: Chez les patients insuffisants cardiaques ayant reçu simultanément du carvédilol et de l'amiodarone, les concentrations minimales de R- et de S-carvédilol étaient multipliées de manière significative par 2,2 par rapport à celles observées chez les patients recevant du carvédilol en monothérapie. L'effet sur le S-carvédilol a été imputé à la déséthylamiodarone, un métabolite de l'amiodarone qui est un inhibiteur puissant du CYP 2C9. Une étude in vitro sur les microsomes hépatiques humains a démontré que l'amiodarone et la déséthylamiodarone inhibaient l'oxydation du R- et du S-carvédilol. Chez les patients qui reçoivent simultanément un traitement par carvédilol et amiodarone, une surveillance de l'activité bêtabloquante est conseillée.
• -Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP 2D6, a entraîné une inhibition stéréo-sélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0–12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP 2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• +Amiodarone: Chez les patients insuffisants cardiaques ayant reçu simultanément du carvédilol et de l'amiodarone, les concentrations minimales de R- et de S-carvédilol étaient multipliées de manière significative par 2,2 par rapport à celles observées chez les patients recevant du carvédilol en monothérapie. L'effet sur le S-carvédilol a été imputé à la déséthylamiodarone, un métabolite de l'amiodarone qui est un inhibiteur puissant du CYP2C9. Une étude in vitro sur les microsomes hépatiques humains a démontré que l'amiodarone et la déséthylamiodarone inhibaient l'oxydation du R- et du S-carvédilol. Chez les patients qui reçoivent simultanément un traitement par carvédilol et amiodarone, une surveillance de l'activité bêtabloquante est conseillée.
• +Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0–12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.
• -Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine, p.ex.) élèvent les concentrations plasmatiques de Carvédilol Sandoz (AUC du carvédilol accrue de 30%).
• +Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine p.ex.) élèvent les concentrations plasmatiques de Carvédilol Sandoz (AUC du carvédilol accrue de 30%).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +
• -Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des avortements et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets tératogènes du carvédilol.
• +Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des avortements et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets.
• +Allaitement
• -Les effets indésirables médicamenteux sont classés par classes de systèmes d'organes MedDRA et selon les catégories de fréquence CIOMS: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1'000), rare (<1/1'000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• +Les effets indésirables médicamenteux sont classés par classes de systèmes d'organes MedDRA et selon les catégories de fréquence CIOMS: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• +
• -Fréquent: anémie.
• -Rare: thrombopénie.
• -Très rare: leucopénie.
• -Affections cardiaques
• -Très fréquent: insuffisance cardiaque.
• -Fréquent: bradycardie, œdème, hypervolémie, rétention liquidienne.
• -Occasionnel: bloc atrio-ventriculaire, angor.
• -Affections oculaires
• -Fréquent: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquent: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: constipation.
• -Rare: sécheresse buccale.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquent: asthénie (épuisement).
• -Fréquent: œdème, douleurs.
• -Affections hépatobiliaires
• -Très rare: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
• +Fréquents: anémie.
• +Rares: thrombopénie.
• +Très rares: leucopénie.
• -Très rare: hypersensibilité (réactions allergiques).
• -Infections et infestations
• -Très fréquent: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.
• -
• +Très rares: hypersensibilité (réactions allergiques).
• -Fréquent: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquent: douleurs au niveau des extrémités.
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquent: vertiges, céphalées.
• -Fréquent: syncope, pré-syncope.
• -Occasionnel: paresthésie.
• -
• +Fréquents: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.
• -Fréquent: dépression, humeur dépressive.
• -Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• -Très rare: psychoses.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquent: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.
• -Rare: troubles mictionnels.
• -Très rare: incontinence urinaire chez les femmes.
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Occasionnel: dysfonction érectile.
• +Fréquents: dépression, humeur dépressive.
• +Occasionnels: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.
• +Très rares: psychoses.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: vertiges, céphalées.
• +Fréquents: syncope, pré-syncope.
• +Occasionnels: paresthésie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: insuffisance cardiaque.
• +Fréquents: bradycardie, œdème, hypervolémie, rétention liquidienne.
• +Occasionnels: bloc atrio-ventriculaire, angor.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypotension
• +Fréquents: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• -Fréquent: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• -Rare: congestion nasale.
• +Fréquents: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.
• +Rares: congestion nasale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: constipation.
• +Rares: sécheresse buccale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
• +
• -Occasionnel: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• -Très rare: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• -Affections vasculaires
• -Très fréquent: hypotension.
• -Fréquent: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.
• +Occasionnels: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).
• +Très rares: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs au niveau des extrémités.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.
• +Rares: troubles mictionnels.
• +Très rares: incontinence urinaire chez les femmes.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: dysfonction érectile.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: asthénie (épuisement).
• +Fréquents: œdème, douleurs.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: C07AG02
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +C07AG02
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• -La cause des effets positifs du carvédilol lors d'insuffisance cardiaque n'a pas pu être établie. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol par rapport au statut initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l'index du volume systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué les effets hémodynamiques après 12-14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index du volume systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA, traités pendant 26-52 semaines dans le cadre des 4 études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
• +La cause des effets positifs du carvédilol lors d'insuffisance cardiaque n'a pas pu être établie. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus du carvédilol par rapport au statut initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l'index du volume systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué les effets hémodynamiques après 12-14 semaines. Le carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index du volume systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA, traités pendant 26-52 semaines dans le cadre des quatre études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.
• -Dans chaque étude, un premier critère d'évaluation principal était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'a constitué un critère d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d'entre elles. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès ainsi que sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. Dans les situations où l'objectif final primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
• -Les résultats des études américaines et australo/néo-zélandaises ont été les suivants:
• +Dans chaque étude, un premier critère d'évaluation principal était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient, ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'a constitué un critère d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d'entre elles. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès ainsi que sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. Dans les situations où l'objectif final primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.
• +Les résultats des études américaines et australo/néo zélandaises ont été les suivants:
• -Dans l'étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18-24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo/néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• +Dans l'étude australo/néo zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18-24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo/néo zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.
• -Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• +Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique et recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).
• -Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 mg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S(-) semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R(+), ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S(-) par rapport à 31% pour l'énantiomère R(+). La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• +Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 mg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel max S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomèreS par rapport à 31% pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
• -Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport au carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
• +Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport au carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
• -Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différents isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2E1, CYP 2C9 et CYP 1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
• -Des études conduites sur des volontaires sains et des patients ont montré que l'énantiomère R était principalement métabolisé par le CYP 2D6. L'énantiomère S est surtout métabolisé par le CYP 2D6 et le CYP 2C9.
• +Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différents isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.
• +Des études conduites sur des volontaires sains et des patients ont montré que l'énantiomère R était principalement métabolisé par le CYP2D6. L'énantiomère S est surtout métabolisé par le CYP2D6 et le CYP2C9.
• -Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques conduites sur l'être humain ont montré que le CYP 2D6 joue un rôle essentiel dans le métabolisme du R- et S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs CYP 2D6 lents. La signification du génotype du CYP 2D6 dans la pharmacocinétique du R- et S-carvédilol a été confirmée au cours d'études pharmacocinétiques de population, tandis que d'autres études ne confirmaient pas cette observation. Il en a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP 2D6 n'avait probablement qu'une signification clinique limitée.
• -Elimination
• +Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques conduites sur l'être humain ont montré que le CYP2D6 joue un rôle essentiel dans le métabolisme du R- et S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs CYP2D6 lents. La signification du génotype du CYP2D6 dans la pharmacocinétique du R- et S-carvédilol a été confirmée au cours d'études pharmacocinétiques de population, tandis que d'autres études ne confirmaient pas cette observation. Il en a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP2D6 n'avait probablement qu'une signification clinique limitée.
• +Élimination
• -Insuffisants rénaux
• +Troubles de la fonction rénale
• -Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40-50%. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
• +Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40-50%. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux, mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
• -Insuffisants hépatiques
• +Troubles de la fonction hépatiques
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarque concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +
• -Carvédilol Sandoz 6,25 comprimés (sécables): 14. [B]
• -Carvédilol Sandoz 12,5 comprimés (sécables): 30 et 100. [B]
• -Carvédilol Sandoz 25 comprimés (sécables): 30 et 100. [B]
• -Carvédilol Sandoz 50 comprimés (sécables): 30 et 100. [B]
• +Carvédilol Sandoz 6,25 mg comprimés (avec sillon de sécabilité, sécables): 14. [B]
• +Carvédilol Sandoz 12,5 mg comprimés (avec sillon de sécabilité, sécables): 30 et 100. [B]
• +Carvédilol Sandoz 25 mg comprimés (avec sillon de sécabilité, sécables): 30 et 100. [B]
• +Carvédilol Sandoz 50 mg comprimés (avec sillon de sécabilité, sécables): 30 et 100. [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Mars 2015.
• +Juillet 2021